專利名稱：黑皮質素受體調節劑、制備它們的方法及其在人用藥物和化妝品中的用途的制作方法
黑皮質素受體調節劑、制備它們的方法及其在人用藥物和化妝品中的用途本發明涉及新化合物作為調節一種或多種黑皮質素受體的產物。本發明還涉及制備它們的方法和它們的治療用途。黑皮質素形成調節肽家族，該家族肽通過激素阿黑皮素原(P0MC-長131氨基酸) 的翻譯后過程合成。POMC導致3類激素產生黑皮質素、激素促腎上腺皮質激素和各種內啡肽，例如 lignotropin (Cone 等，Recent Prog. Horm. Res. ,51 :287_317，(1996) ；Cone 等 Ann. N. Y. Acad. Sc. ,31 :342_363，(1993)。黑皮質素受體(MCR)形成具有7個跨膜域的GPCR超家族的一部分。迄今為止， 在哺乳動物中鑒定出5種受體亞型MC1-5R。一組內源性肽與MCR結合，產生激動劑或拮抗劑作用，例如促黑激素(MSH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)和Agouti蛋白質及其衍生物。但 MC2R受體是例外，該受體僅與ACTH結合(ACTH受體與其它黑皮質素受體的主要藥理學區別 (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors)，Schioth 等，Life Sciences (1996)，59 (10)，797-801)。各種MCR具有不同生理作用。MClR在皮膚中調節黑素形成，且具有調節免疫系統的作用。MC2R在腎上腺中調節皮質類固醇的產生。受體MC3R和MC4R在控制食物攝取和性行為中起作用。MC5R參于調節外分泌腺體(Wikberg，Jarl Ε. S.，黑皮質素受體用于新藥白勺前景(Melanocortin receptors !perspectives for novel drugs). European Journal of Pharmacology (1999)，375 (1-3)，295-310. ffikberg, Jarl Ε. S.，黑皮質素受體藥物發現的新機會(Melanocortin receptors :new opportunities in drug discovery). Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001),11(1),61-76)。MCR作為治療主要疾病(major pathologies)例如肥胖癥、糖尿病、炎性病癥和性功能障礙的藥物的靶標的潛在用途引起對顯示對特定亞型有高特異性的化合物的需要。但是，設計對于略微不同受體亞型具有選擇性藥物的任務難度很大，可根據有關配體_受體相互作用的決定子的詳細知識將該任務簡化。申請人:現驚訝和預料之外地發現，下文中定義的新的通式(I)化合物顯示對黑皮質素受體具有極佳活性，尤其是某些化合物對MCl-R有活性，且具有適合局部給藥的物理化學性質。尤其已證實，MCl-R是在黑素細胞中調節黑素合成的關鍵蛋白之一。MCl-R在黑素細胞中表達，涉及動物的皮膚色素沉著、軟毛著色和黑素細胞的功能。因此，黑皮質素可用于治療色素減退和著色過度病癥。MCl-R基因的多晶數據與生姜毛發(ginger hair)表型和惡性及非惡性皮膚癌有關(Xu X.等Nat. Genet. 1996 ；14 384 ；Van Der Velden P. Α.等 Am. J. Hum. Genet. 2001 ;69 ;774_779 ;Valverde P.等 Hum. Mol. Genet. 1996 ；5 ； 1663—1666 ；Schioth H. B. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 ；260 488-491 ；Scott M. C.等 J. Cell Sci. 2002 ；115 ；2349-2355) 因此，MCl-R 與黑素瘤之間存在關聯，因此MCl-R在預防和治療某些形式的皮膚癌中可能很重要(Stockfleth E.等 Recent Results in Cancer Res. 2002 ； 160 ；259-268 ；Stander 等Exp. Dermatol. 2002 ；11 42-51)。MCl-R還在以下細胞中表達巨噬細胞和單核細胞(Star等Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ；8016-8020 ；Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ；1930-1937)、嗜中性粒細胞(Catania 等 Peptides 17 ；675-679)、內皮細胞(Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ； 1930-1937)、神經膠質細胞(gliomal cells)和星形膠質細胞(Wong 等 Neuroimmunomodulation 4，37-41)、成纖維細胞(Boston and Cone, Endocrinology 137，2043-2050)和角質細胞(Luger 等 J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2，87-93)。MCl-R在這些細胞中的定位與MSH-基肽抑制炎性過程的能力有關。尤其是，α-MSH在腸炎、關節炎、局部缺血、接觸性過敏反應和皮炎的慢性模型中顯示強抑制，它還可誘發對haptenes的耐受性(Ceriana等Neuroimmunomodu 1 ation, 1,28-32 ；Chiao 等 Clin. Invest. 99,1165-1172 ；Huh and Lipton, Neurosurgery,40, 132-139 ；Luger 等 J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93 ；Rajora 等 Peptides 18, 381-385 J. Neurosci. 17，2181—2196 ；Lipton 等 Neuroimmunomodulation，5，178—183)。因此，黑皮質素可用于治療炎癥和免疫疾病。由此提示，MCl-R信號途徑在疼痛感覺中起作用，MCl-R的功能變化與對疼痛的高耐受力有關(Mogil等J. Med. Genet. 2005 Jul ；42 (7) 583-7)。人毛發的色澤與MCl-R的變體存在高度相關性(Valverde等Nat. Genet. 1995Nov ； 11 (3) :328-30)。MCl-R的功能變化與生姜毛發顏色有關。還已知，皮脂腺表達MCl-R (Ganceviciene 等 Exp. Dermatol. 2OO7Jul ；16 (7) 547-52)和MC5-R(Zhang等P印tides，2006 Feb ；27 (2) :413_20)。也有報道稱，在痤瘡情況下，MCl-R在皮脂腺中過度表達。因此，在人用藥物，尤其是在皮膚科和在化妝品領域中，本發明化合物發現了應用。專利WO 96/35713,WO 96/38471和WO 99/58501公開了某些二肽和它們刺激生長激素合成的用途。在Journal of Medicinal Chemistry(2003),46,1123-1126 中發表的論文描述了“具有抗炎性質的MCl-R受體的小、高效和選擇性的基于酪氨酸激動劑的分子發 β " ( “ discovery of small, powerful and selective tyrosine-based agonist molecules of the MCl-R receptor that have anti~inflammatory properties")。專利WO 02/070 511、W0 02/079 146和WO 02/069 905要求保護作為黑皮質素受體，更尤其是MCl-R和MC4-R的調節劑的化合物的用途。在專利WO 05/047 253中描述了化合物和它們作為黑皮質素受體激動劑的用途。申請人:現驚訝并預料之外地發現，作為本發明主題的某些結構(I)化合物為一種或多種黑皮質素受體的調節劑，尤其是某些化合物對MCl-R有活性，并具有適合局部給藥的物理化學性質。尤其是，本發明化合物有利地具有它們的物理化學性質賦予的幾個優點，允許局部給藥，尤其是使以下情況成為可能其快速并按定向的方式接近靶標、減少在靶標上產生活性所需要的活性劑的量、減少全身暴露并且也具有較少的副作用。因此，本發明涉及以下通式(I)化合物及其相應的鹽和對映體
權利要求
1.通式(I)化合物及其相應的鹽和對映體
其中Rl代表氫原子、芳基、取代的芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基或環烷基烷基烷基， R2代表氫原子、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、高級烷基、取代的高級烷基、環烷基、 環烷基烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、高級烷氧基、取代的高級烷氧基、環烷基烷氧基、酰氧基、酰基、烷氧基羰基、甲酰胺基、羧基、氰基或被酰基和芳基或烷基二取代的氨基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表雜芳烷基或取代的雜芳烷基， R5代表氫原子或烷基， X代表氧原子或硫原子， n、m等于1或2。
2.權利要求1的通式(I)化合物及其相應的鹽和對映體，其中 Rl代表氫原子、芳基、取代的芳基、烷基、環烷基或環烷基烷基，R2代表氫原子、低級烷基、取代的低級烷基、高級烷基、取代的高級烷基、環烷基、環烷基烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、高級烷氧基、取代的高級烷氧基、環烷基烷氧基、 酰氧基、酰基、烷氧基羰基、甲酰胺基或氰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表雜芳烷基或取代的雜芳烷基， R5代表氫原子， X代表氧原子或硫原子， n、m等于1或2。
3.權利要求2的通式(I)化合物及其相應的鹽和對映體，其中 Rl代表環烷基或環烷基烷基，R2代表低級烷氧基、環烷基烷氧基、酰基、烷氧基羰基或氰基，R3代表芳烷基或取代的芳烷基，R4代表雜芳烷基或取代的雜芳烷基，R5代表氫原子，X代表氧原子或硫原子，n、m等于2。
4.權利要求3的通式(I)化合物及其相應的鹽和對映體，其中 Rl代表環烷基，R2代表低級烷氧基、酰基或烷氧基羰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表雜芳烷基， R5代表氫原子，X代表氧原子或硫原子， n、m等于2。
5.權利要求4的通式(I)化合物及其相應的鹽和對映體，其中 Rl代表環烷基，R2代表酰基或烷氧基羰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表取代的或未取代的咪唑， R5代表氫原子， X代表氧原子或硫原子， n、m等于2。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其特征在于通式(I)化合物選自以下化合物1)1-[⑶-2- (4- 丁酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲2)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基]脲3)1-[2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲4)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-[1-(4_甲氧基芐基)_2_氧代_2_(4_苯基哌啶-ι-基)乙基]脲5)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]脲6)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯7)Ν-{1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]哌啶-4-基}-N-苯基丙酰胺8)丁酸1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)丙酰基]-3-苯基-氮雜環丁烷-3-基酯9)1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)丙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯10)1-[2- (1H-咪唑-4"基)乙基]-3- {1- (4-甲氧基芐基)-2-[4- (2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}脲11)1-[2-(3- 丁氧基-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)-1-(4_甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲12)N-甲基-4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)_丙酰基]哌啶-4-甲酰銨13)1-[2-(3_環己基羰基氮雜環丁烷-1-基)-1-(4_甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲14)4-環己基-1-[2- {3-乙基-3-[2- (1H-咪唑~4~基)乙基]脲基} -3- (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯15)N-環丙基-N-U- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-基}丙酰胺16)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯17)1-[2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲18)1-[2-(4- 丁氧基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲19)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯20)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯21)1-[2-(4_環己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲22)1-[2-(4-乙酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲23)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯24)4-乙基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯25)1-[2-(4_環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲26)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸27)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-{l-(4-甲氧基芐基)-2-[3-(2_甲基環己基)-3-丙氧基氮雜環丁烷-1-基]-2-氧代乙基}脲28)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯29)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-苯基-氮雜環丁烷-1-基)乙基]脲30)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯31)1-((幻-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯32)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲33)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基甲基)脲34)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯35)4-環丙基甲基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯36)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯37)4-環戊基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯38)4-環戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯39)4-環己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯40)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲41)1- [ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1- (4-氟芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲42)1-[(R)-I-芐基-2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲43)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲44)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-氯芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲45)4-環己基-1- ((R) -3- (3,4- 二氯苯基)_2_ {3- [3- (1H-咪唑-4-基)丙基]-脲基} 丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯46)4-環己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯47)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯48)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]硫脲49)1- [ (R) -2- (4-環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]硫脲50)1-[(R)-I-芐基-2-(4-環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]硫脲51)1-[(R)-1-芐基-2-(4-環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲52)4-環己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]硫脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯53)4-環己基-l-( (R)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3-苯基-丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯54)1- [ (R) -2- (4-環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲55)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3-[2- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-丙酰基)-4-環己基哌啶-4-甲酸乙酯56)4-環己基-1-((R) -3- (4-氟苯基)-2- {3- [2- (3-甲基-3H-咪唑~4~基)乙基]-脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯57)4-環己基-1- ((R) -3- (4-氟苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯58)4-環己基-l-( (R)-3-(4-氟苯基)-2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯59)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯60)1-((R)-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_丙酰基)-4-環己基哌啶-4-甲酸乙酯61)l-[(R)-2-(4-環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲62)1-[ (R)-I-(4-氯芐基)-2-(4_環己基_4_丙氧基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲及其各自的鹽和對映體。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其特征在于通式(I)化合物選自以下化合物1)1-[⑶-2- (4- 丁酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲2)1-[2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲3)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-[1-(4_甲氧基芐基)_2_氧代_2_(4_苯基哌啶-ι-基)乙基]脲4)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯5)1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)丙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯6)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-{1-(4-甲氧基芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}脲7)1-[2-(3- 丁氧基-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)-1-(4_甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲8)N-甲基-4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)_丙酰基]哌啶-4-甲酰胺9)1- [2- (3-環己基羰基氮雜環丁烷-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲10)4-環己基-1-[2- {3-乙基-3-[2- (1H-咪唑~4~基)乙基]脲基} -3- (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯11)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯12)1-[2-(4_丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲13)1-[2-(4- 丁氧基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲14)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯15)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯16)1-[2-(4-環己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲17)1-[2-(4-乙酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲18)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-2_苯基乙酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯19)4-乙基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯20)1-[2-(4_環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲21)1-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-3-{l-(4-甲氧基芐基)-2-[3-(2_甲基環己基)-3_丙氧基氮雜環丁烷-1-基]-2-氧代乙基}脲22)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯23)1-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]-3- [1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-苯基-氮雜環丁烷-1-基)乙基]脲24)1-((R) -3- (4-氯苯基)-2- {3-[2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯25)1-((S) -3- (4-氯苯基)-2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯26)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲27)1-[2-(4-環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基甲基)脲28)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯29)4-環丙基甲基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯30)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯31)4-環戊基-1-(2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯32)4-環戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯33)4-環己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯34)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲35)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-氟芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲36)1-[(R)-I-芐基-2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲37)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲38)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-氯芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲39)4-環己基-1- ((R) -3- (3,4- 二氯苯基)_2_ {3- [3- (1H-咪唑-4-基)丙基]-脲基} 丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯40)4-環己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯41)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的鹽和對映體。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其特征在于通式(I)化合物選自以下化合物1)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯2)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯3)1-[2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲4)1-[2-(4-丁氧基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲5)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯6)1-[2-(4_環己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲7)1-[2-(4-乙酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲8)4-乙基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯9)1-[2-(4_環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲10)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯11)1-((R)-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯12)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲13)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基甲基)脲14)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯15)4-環丙基甲基-1-[2-{3-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯16)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯17)4-環戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯18)4-環己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯19)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲20)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1- (4-氟芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲21)1-[(R)-1-芐基-2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲22)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲23)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-油-[1.2.3]三唑-4-基)乙基]脲24)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)(4-氯芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲25)4-環己基-1- ((R) -3- (3,4- 二氯苯基)_2_ {3- [3- (1H-咪唑-4-基)丙基]-脲基} 丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯26)4-環己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯27)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基} _3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的鹽和對映體。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其特征在于通式(I)化合物選自以下化合物1)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯2)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯3)1-[2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲4)1-[2-(4-丁氧基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲5)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯6)1-[2-(4_環己基-4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲7)1-[2-(4-乙酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲8)1-[2-(4_環己基-4-丙氧基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲9)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯10)1-((1 )-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯11)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲12)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3_(4-甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯13)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯14)4-環戊基-1- [2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯15)4-環己基-1-[(5)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)“丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯16)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲17)1-[(R)-2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-氟芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲18)!-[(R)-I-芐基-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲19)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲20)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1- (4-氯芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲21)4-環己基-l-((R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3_甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯22)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的鹽和對映體。
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其特征在于通式(I)化合物選自以下化合物1)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}_3-(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯2)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯3)1-[2-(4-丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]脲4)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯5)1-[2-(4-乙酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲6)4-環己基-1-[2-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_(4_甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸丙酯7)1-((1 )-3-(4-氯苯基)-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)_4_環己基哌啶-4-甲酸乙酯8)1-[2-(4_環己基-4-丙酰基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲9)4-環己基-1- [ (R) -2- {3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲基} _3_ (4-甲氧基苯基)-丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯10)4-環己基-1-(2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]脲基}-3_苯基丙酰基)-哌啶-4-甲酸丙酯11)l-[(R)-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2_氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲12)1- [ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1- (4-氟芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲13)1-[ (R)-I-芐基-2-(4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)_2_氧代乙基]-3- [2- (1H-咪唑-4-基)乙基]脲14)1-[ (R) -2- (4- 丁酰基-4-環己基哌啶-1-基)-1- (4-氯芐基)-2-氧代乙基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲15)4-環己基-l-( (R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]脲基}丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯16)4-環己基-1-[(1 )-2-{3-[2-(1!1-咪唑-4-基)乙基]硫脲基}_3_ (4-甲氧基-苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸乙酯及其各自的鹽和對映體。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
12.權利要求1-10中任一項的化合物在制備組合物中的用途，所述組合物用于治療和 /或預防選自以下的病癥和/或疾病-消化器官，尤其包括腸的炎性疾病(尤其是在腸易激綜合征、潰瘍_出血性直腸結腸炎或節段性回腸炎的情況下的結腸)胰腺炎、肝炎(急性和慢性)、炎性膀胱病和胃炎；-運動器官的炎性疾病，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏松癥、創傷性關節炎、 感染后關節炎、肌肉變性和皮肌炎；-泌尿生殖器官的炎性疾病，尤其是腎小球腎炎；-心臟器官的炎性疾病，尤其是心包炎和心肌炎，及包括炎癥為潛在因素的那些疾病的疾病(例如動脈粥樣硬化、移植后動脈粥樣硬化、外周血管病、炎性血管病、間歇性跛行或跛行、再狹窄、中風、一過性缺血發作、心肌缺血和心肌梗塞)、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈疾病、不穩定性心絞痛(或心絞痛)、血栓形成、凝血酶引起的血小板凝集和/或血栓形成后遺癥和/或動脈粥樣化斑塊形成的后遺癥；-呼吸和ORL器官的炎性疾病，尤其包括哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、枯草熱、過敏性鼻炎和慢性阻塞性肺部疾病，或變態反應；-中樞神經系統的炎性疾病，尤其是早老性癡呆癥和任何其它形式的癡呆癥、帕金森病、克羅伊茨費爾特_雅各布病、多發性硬化和腦膜炎；_皮膚的炎性疾病，尤其是蕁麻疹、硬皮病、接觸性皮炎、特應性皮炎、銀屑病、魚鱗病、 痤瘡和其它形式的毛囊炎、紅色痤瘡和脫發；-自身免疫疾病，尤其是紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、自身免疫性腎上腺疾病和自身免疫性胃炎、白斑和斑禿；-伴隨細菌、病毒或真菌感染的炎癥，尤其是肺結核、敗血癥、發燒、HIV、位置無關的感染、皰疹、巨細胞病毒，和甲型、乙型和丙型肝炎；-移植或移植物排斥，例如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、骨髓、角膜、腸或皮膚的排斥(皮膚同種異體移植物、同種移植物或異種移植物等)；-治療疼痛、起源無關的疼痛例如術后疼痛、神經肌肉疼痛、頭痛、癌癥相關疼痛、牙痛或骨關節疼痛；-調節色素沉著，和治療以下疾病_具有色素沉著障礙的疾病，尤其是良性皮膚病例如白斑、白化病、黑斑病、著色斑、 雀斑、皮膚黑素細胞增生病和所有炎癥后色素沉著；和著色腫瘤例如黑素瘤和它們的局部 (滲透分子)、區域或全身轉移；-用于防止發生以下日光損害目的的防日曬保護 日光的有害作用，例如光化性紅斑、皮膚老化、皮膚癌(棘細胞的、基底細胞的和黑素瘤)，尤其是加速其發生的疾病(著色性干皮病、基底細胞痣綜合征和家族性黑素瘤)； 由外源性光敏劑造成的光照性皮膚病，尤其是由接觸性光敏劑(例如呋喃并香豆素、 鹵化水楊苯胺和衍生物，和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些皮膚病或由全身性光敏劑造成的那些皮膚病(例如補骨脂素、四環素類、磺酰胺、吩噻嗪、萘啶酸和三環類抗抑郁藥)； 光過敏性皮膚病發作，尤其是_由日光加劇的皮膚病(例如紅斑狼瘡、皰疹復發、先天性皮膚異色病或光過敏性毛細管擴張病(布盧姆綜合征、科克因綜合征或羅_湯綜合征)、光化性扁平苔蘚、光化性肉芽腫、表淺性播散性光化性角化病、紅色痤瘡、青少年痤瘡、大皰性皮膚病、毛囊角化病、淋巴瘤皮膚、銀屑病、特應性皮炎、接觸性濕疹、毛囊皮脂腺粘蛋白沉積癥、多形紅斑、固定性藥疹、皮膚淋巴細胞瘤、網狀紅斑粘蛋白沉積癥和黑斑病)，“保護系統缺乏所致光過敏性皮膚病，黑素形成或分布異常(例如眼皮白化病、苯丙酮尿癥、垂體功能減退、白斑和花斑)，缺乏DNA修復系統(例如著色性干皮病和科克因綜合征)，-通過代謝異常的光過敏性皮膚病，例如皮膚卟啉癥(例如遲發性皮膚卟啉癥、混合型卟啉癥、紅細胞肝性原卟啉癥、先天性紅細胞生成性原卟啉癥(京塞病)和紅細胞生成性糞卟啉尿)、糙皮病或類糙皮病紅斑(例如糙皮病、類糙皮病紅斑和色氨酸代謝癥)； 自發性光照性皮膚病，尤其是PMLE (多態光疹)、良性夏季光疹、光化性癢疹、持續性感光過敏(光化性網狀細胞增多癥、殘余光敏性和光過敏性濕疹)、日光蕁麻疹、牛痘樣水皰病、青少年春季發疹和日光瘙癢)發作；-改變皮膚或頭發和體毛的顏色，尤其是通過增加黑素合成將皮膚曬成褐色或通過干擾黑素合成將其漂白，并且通過阻止頭發或體毛漂白或變灰白(例如白發和花斑)，和在美容體征中，改變頭發和體毛的顏色；-改善皮脂分泌功能，尤其用于治療_皮脂溢過多病，尤其是痤瘡、脂溢性皮炎、多油脂性皮膚和多油脂性頭發、帕金森病中的皮脂溢過多，和癲癇和雄激素過多癥；-皮脂分泌減少的疾病，尤其是干燥病和所有形式的干燥皮膚； -調節皮脂腺細胞和皮脂腺的良性或惡性增生； -毛囊皮脂腺的炎癥，尤其是痤瘡、癤、癰和毛囊炎；-神經變性疾病，包括抑郁癥、焦慮癥、強迫癥(例如強迫觀念與行為障礙)、神經功能病、精神病、失眠癥和睡眠障礙、睡眠呼吸暫停和藥物濫用；-男性或女性性功能障礙；男性性功能障礙包括但不限于陽痿、性欲喪失和勃起功能障礙；女性性功能障礙包括但不限于性刺激障礙或性欲相關障礙、性感受性、性欲高潮和主要的性功能點障礙；疼痛、早產、痛經、月經過多和子宮內膜異位；-與體重有關的病癥但不限于肥胖癥和厭食(例如食欲、脾代謝的改變或減少，或無限制攝取脂肪或碳水化合物)糖尿病(由葡萄糖耐量和/或胰島素耐受減少所致)；-癌癥，尤其是肺癌、前列腺癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、骨癌或包括實體瘤形成或生長在內的血管增生病癥。
13.權利要求1-10中任一項的化合物在制備組合物中的用途，所述組合物用于治療和 /或預防選自以下的病癥和/或疾病-皮膚病，尤其是蕁麻疹、硬皮病、接觸性皮炎、特應性皮炎、銀屑病、魚鱗病、痤瘡和其它形式的毛囊炎、紅色痤瘡和脫發；“自身免疫疾病，尤其是紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、自身免疫性腎上腺疾病和自身免疫性胃炎、白斑和斑禿；_具有色素沉著障礙的疾病，尤其是良性皮膚病例如白斑、白化病、黑斑病、著色斑、 雀斑、皮膚黑素細胞增生病和所有炎癥后色素沉著；和著色腫瘤例如黑素瘤和它們的局部 (滲透分子)、區域或全身轉移；-用于防止發生以下日光損害目的的防日曬保護 日光的有害作用，例如光化性紅斑、皮膚老化、皮膚癌(棘細胞瘤、基底細胞瘤和黑素瘤)，尤其是加速其發生的疾病(著色性干皮病、基底細胞痣綜合征和家族性黑素瘤)； 由外源性光敏劑造成的光照性皮膚病，尤其是由接觸性光敏劑(例如呋喃并香豆素、 鹵化水楊苯胺和衍生物，和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些皮膚病或由全身性光敏劑造成的那些皮膚病(例如補骨脂素、四環素類、磺酰胺、吩噻嗪、萘啶酸和三環類抗抑郁藥)； 光過敏性皮膚病發作，尤其是_由日光加劇的皮膚病(例如紅斑狼瘡、皰疹復發、先天性皮膚異色病或光過敏性毛細管擴張病(布盧姆綜合征、科克因綜合征或羅_湯綜合征)、光化性扁平苔蘚、光化性肉芽腫、表淺性播散性光化性角化病、紅色痤瘡、青少年痤瘡、大皰性皮膚病、毛囊角化病、淋巴瘤皮膚、銀屑病、特應性皮炎、接觸性濕疹、毛囊皮脂腺粘蛋白沉積癥、多形紅斑、固定性藥疹、皮膚淋巴細胞瘤、網狀紅斑粘蛋白沉積癥和黑斑病)，“保護系統缺乏所致光過敏性皮膚病，黑素形成或分布異常(例如眼皮白化病、苯丙酮尿癥、垂體功能減退、白斑和花斑)，缺乏DNA修復系統(例如著色性干皮病和科克因綜合征)，-通過代謝異常的光過敏性皮膚病，例如皮膚卟啉癥(例如遲發性皮膚卟啉癥、混合型卟啉癥、紅細胞肝性原卟啉癥、先天性紅細胞生成性原卟啉癥(京塞病)和紅細胞生成性糞卟啉尿)、糙皮病或類糙皮病紅斑(例如糙皮病、類糙皮病紅斑和色氨酸代謝癥)； 自發性光照性皮膚病，尤其是PMLE (多態光疹)、良性夏季光疹、光化性癢疹、持續性感光過敏(光化性網狀細胞增多癥、殘余光敏性和光過敏性濕疹)、日光蕁麻疹、牛痘樣水皰病、青少年春季發疹和日光瘙癢)發作；_改變皮膚或頭發和體毛的顏色，尤其是通過增加黑素合成將皮膚曬成褐色或通過干擾黑素合成將其漂白，并且通過阻止頭發或體毛漂白或變灰白(例如白發和花斑)，和在美容體征中，改變頭發和體毛的顏色。
14.權利要求1-10中任一項的化合物在制備組合物中的用途，所述組合物用于治療選自以下的病癥/疾病_皮脂溢過多病，尤其是痤瘡、脂溢性皮炎、多油脂性皮膚和多油脂性頭發、帕金森病中的皮脂溢過多，和癲癇和雄激素過多癥；-皮脂分泌減少的疾病，尤其是干燥病和所有形式的干燥皮膚； -調節皮脂腺細胞和皮脂腺的良性或惡性增生； -毛囊皮脂腺的炎癥，尤其是痤瘡、癤、癰和毛囊炎。
15.權利要求14的用途，其特征在于所述病癥選自具有色素沉著障礙的疾病，尤其是良性皮膚病例如白斑、白化病、黑斑病、著色斑、雀斑、皮膚黑素細胞增生病和所有炎癥后色素沉著；和著色腫瘤例如黑素瘤和它們的局部 (滲透分子)、區域或全身轉移。
16.權利要求1-10中任一項的化合物在制備組合物中的用途，所述組合物用于治療和 /或預防選自以下的病癥和/或疾病-皮膚病，尤其是蕁麻疹、硬皮病、接觸性皮炎、特應性皮炎、銀屑病、魚鱗病、痤瘡和其它形式的毛囊炎、紅色痤瘡和脫發。
17.藥用組合物，其特征在于其在生理上可接受的介質中包含至少一種權利要求1-10 中任一項定義的通式(I)化合物。
18.權利要求17的組合物，其特征在于通式(I)化合物的濃度相對于所述組合物的總重量為0. 001% -10%重量。
19.權利要求17或18的組合物，其特征在于局部用通式(I)化合物的濃度相對于所述組合物的總重量為0. 01% -5%重量。
20.化妝品組合物，其特征在于其在化妝品可接受的載體中包含至少一種權利要求 1-10中任一項定義的通式(I)化合物。
21.權利要求20的組合物，其特征在于通式(I)化合物的濃度相對于所述組合物的總重量為0. 001% -3%重量。
22.權利要求20和21中任一項定義的組合物的化妝品用途，所述用途為預防和/或治療皮膚老化體征。
23.權利要求20和21中任一項定義的組合物的化妝品用途，所述用途為身體或毛發衛生。
全文摘要
本發明涉及新的通式(I)黑皮質素受體調節劑、含它們的組合物、制備它們的方法和它們在藥用組合物或化妝品組合物中的用途。
文檔編號C07D401/12GK102203082SQ200980144700
公開日2011年9月28日 申請日期2009年11月4日 優先權日2008年11月4日
發明者C·布伊-彼得, 格鈴木, I·佩利松, P·科萊特, S·塔貝, G·拉菲特 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司