專利名稱：制備氨基砜化合物的方法
技術領域：
本申請提供了制備氨基砜化合物，如2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺的方法。該化合物可用于制備含PDE4調節因子的砜，例如，S-對映體形式的2- [1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1， 3_ 二酮。
背景技術：
已經證實，升高的或不受控制的腫瘤壞死因子α (TNF- α )產生與炎性、過敏性或自身免疫性疾病有關。已經表明，3' ,5'-環單磷酸腺苷(cAMP)在TNF-α產生中具有一定作用。在炎性白細胞中升高的cAMP抑制它們的活化并隨后抑制炎性調節因子包括 TNF-α的釋放。cAMP失活的主要細胞機制是cAMP由于被稱為環核苷酸磷酸二酯酶(PDE) 的同工酶族而遭到破壞。抑制PDE特別是IV型PDE (PDE4)可有效抑制TNF- α的釋放。例如，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]_4_乙酰氨基異吲哚啉-1，3- 二酮是一種PDE4抑制劑，目前正在作為治療多種疾病的抗炎藥進行研究，這些疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬和其他過敏性、自身免疫性疾病和風濕性疾病。S-對映體形式的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3- 二酮可通過(S)-氨基砜1與中間體2反應進行制備。
權利要求
1.一種制備通式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或立體異構體的方法
2.根據權利要求1所述的方法，其中通式(III)的腈是通過如下通式(II)的醛
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中通式(II)的醛與羥胺或其鹽的反應在溶劑中進行，其中所述溶劑是乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、 N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲酸、乙酸或其組合。
4.根據權利要求1-3中任意一項所述的方法，其中通式(II)的醛與羥胺或其鹽的反應在溫度為約10-90°C時進行。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的方法，其中LiCH2SO2CH3是通過Me2SO2與！！-BuLi 的反應制備的。
6.根據權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中Me2SO2與n_BuLi的反應在溶劑中進行，其中所述溶劑是乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、己烷或其組合。
7.根據權利要求1-6中任意一項所述的方法，其中Me2SO2與n-BuLi的反應在溫度為約0-20°C時進行。
8.根據權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中通式(III)的腈與LiCH2SO2CH3的反應在溶劑中進行，其中所述溶劑是乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、MTBE、乙二醇二甲醚、 二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、己烷或其組合。
9.根據權利要求1-8中任意一項所述的方法，其中通式(III)的腈與LiCH2SO2CH3的反應在溫度為約0-60°C時進行。
10.根據權利要求1-9中任意一項所述的方法，其中通式(IV)的烯胺用NaBH(OAc)3還原。
11.根據權利要求1-9中任意一項所述的方法，其中通式(IV)的烯胺用NaBH4還原。
12.根據權利要求1-11中任意一項所述的方法，其中通式(IV)的烯胺的還原在酸存在下進行，其中所述酸是醋酸、甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、對甲苯磺酸、鹽酸、 硝酸、硫酸、磷酸或其組合。
13.根據權利要求1-12中任意一項所述的方法，其中通式(IV)的烯胺的還原在溶劑中進行，其中所述溶劑是乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、乙酸、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、己烷或其組合。
14.根據權利要求1-13中任意一項所述的方法，其中通式(IV)的烯胺的還原在溫度為約0°C至約25 °C之間時進行。
15.根據權利要求1-14中任意一項所述的方法，其中所述還原形成通式(I)的鹽。
16.根據權利要求1-15中任意一項所述的方法，其中將所述通式(I)的鹽水解以提供通式⑴的化合物。
17.根據權利要求1-16中任意一項所述的方法，其中所述水解在0°C至80°C的溫度范圍內進行。
18.根據權利要求1-17中任意一項所述的方法，其中所述水解在堿存在下進行，其中所述堿是NaOH、KOH、LiOH, Ca (OH) 2或其組合。
19.根據權利要求1-18中任意一項所述的方法，其中所述水解在酸存在下進行，其中所述酸是三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸酐、路易斯酸或其組合。
20.根據權利要求1-19中任意一項所述的方法，其中R1和R2都是(C1-C6)烷氧基。
21.根據權利要求1-19中任意一項所述的方法，其中R1和R2都是(C1-C6)烷基。
22.根據權利要求1-19中任意一項所述的方法，其中R1和R2中一個是(C1-C6)烷氧基， 另一個是(C1-C6)烷基。
23.根據權利要求1-19中任意一項所述的方法，其中R1是甲氧基，R2乙氧基。
24.根據權利要求1-19中任意一項所述的方法，其中R1和R2中一個是(C1-C6)烷氧基， 另一個是(C3-C6)環烷氧基。
全文摘要
提供了合成氨基砜化合物的方法。利用本發明提供的方法獲得的氨基砜化合物可用于制備或合成基于異吲哚啉的PDE 4調節因子。
文檔編號C07C315/04GK102209709SQ200980144555
公開日2011年10月5日 申請日期2009年9月9日 優先權日2008年9月10日
發明者川勝·葛, 馬諾哈爾·T·塞恩丹 申請人:細胞基因公司