專利名稱：擬肽大環(huán)化合物的制作方法
擬肽大環(huán)化合物交叉參考本申請要求2008年9月22日提交的美國臨時申請61/099，172的優(yōu)先權(quán)，本文通過引用引入該申請。
背景技術(shù)：
缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是響應(yīng)于細胞環(huán)境中的有效氧的變化(具體而言，氧減少或缺氧)的轉(zhuǎn)錄因子。大多數(shù)情況下，如果不是全部的話，呼吸氧的物種表達高度保守的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物HIF-I，它是α和β亞基的異二聚體，β亞基是組成性表達的芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白(ARNT)。HIF-1屬于轉(zhuǎn)錄因子堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)家族的PER-ARNT-SIM(PAS)亞家族。HIF-I的α亞基是HIF脯氨酰-羥化酶的脯氨酰羥基化作用的靶標，這使得HIF-I α 成為Ε3泛素連接酶復(fù)合物降解的靶標，從而導(dǎo)致被蛋白酶體迅速降解。這只發(fā)生在含氧量正常的條件下。在缺氧條件下，HIF脯氨酰-羥化酶受抑制，因為它利用氧作為輔底物 (cosubstrate)0HIF通過調(diào)節(jié)參與許多細胞過程(包括葡萄糖的吸收和代謝、血管生成、紅細胞生成、細胞增殖和細胞凋亡)的基因的表達同時促進氧輸送和缺氧的適應(yīng)(Semenza GL. Curr Opin Cell Biol 2001;13:167-171)。它們是作為由氧敏感的α亞基和組成性表達的β 亞基(也被稱為ARNT)組成的異二聚體與DNA結(jié)合的堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)轉(zhuǎn)錄因子的PAS(PER-ARNT(芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白)-SIM)家族的成員。迄今為止，已經(jīng)鑒定了三種HIF(HIF-1、-2和-3)，其響應(yīng)于低氧水平來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄程序。HIF是介導(dǎo)針對缺氧的細胞適應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定了超過100種直接HIF靶向基因，其調(diào)節(jié)包括葡萄糖代謝、血管生成、紅細胞生成、細胞增殖和侵入的許多細胞過程。 HIF也可以通過與其他信號蛋白質(zhì)(如C-Myc和Notch)的相互作用間接調(diào)節(jié)諸如增殖和分化的細胞過程(Rankin EB 和 AJ Giaccia, Cell Death and Differtiation，15，2008)。慢性缺氧是許多腫瘤的特征，并與血管生成和更具侵襲性的腫瘤表型有關(guān)。HIF調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的多個步驟，包括腫瘤形成、進展和對治療的響應(yīng)。存在多種HIF可以被激活和促進腫瘤進展的機制。因此，很明顯，HIF系統(tǒng)的下調(diào)是對于癌癥治療有吸引力的目標。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明提供了包含與選自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約 60 %、80 %、90 %、或95 %相同的氨基酸序列的擬肽大環(huán)化合物?；蛘?，所述擬肽大環(huán)化合物的氨基酸序列選自表1中的氨基酸序列。在某些實施方式中，擬肽大環(huán)化合物包含螺旋，如 α-螺旋。在其他實施方式中，擬肽大環(huán)化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本發(fā)明的擬肽大環(huán)化合物可以包含連接至少兩個氨基酸的α-位的連接體。所述兩個氨基酸中的至少一個可以是α，α-二取代的氨基酸。在一些實施方式中，擬肽大環(huán)化合物具有下式
權(quán)利要求
1.包含與選自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約60%相同的氨基酸序列的擬肽大環(huán)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物的氨基酸序列與選自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約80%相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物的氨基酸序列與選自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約90%相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物的氨基酸序列選自表1中的氨基酸序列。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物包含螺旋。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物包含α-螺旋。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物包含通過非螺旋連接體連接的兩個或多個α-螺旋。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，兩個或多個α-螺旋的擬肽大環(huán)化合物通過非螺旋連接體連接。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物包含α，α- 二取代的氨基酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物包含連接至少兩個氨基酸的α-位的連接體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述兩個氨基酸中的至少一個是 α，α-二取代的氨基酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物具有下式
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物包含連接第一氨基酸的骨架氨基與擬肽大環(huán)化合物中的第二氨基酸的連接體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的擬肽大環(huán)化合物，其中，所述擬肽大環(huán)化合物具有式(IV)
15.治療受試者的癌癥的方法，包括向受試者施用權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物。
16.治療受試者的年齡相關(guān)性黃斑變性或糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，包括向受試者施用權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物。
17.治療受試者的由過度血管生成引起的病癥的方法，包括向受試者施用權(quán)利要求1 所述的擬肽大環(huán)化合物。
18.調(diào)節(jié)受試者中的HIFlα活性的方法，包括向受試者施用權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物。
19.拮抗受試者中的08 / 300和!1正1(1蛋白之間的相互作用的方法，包括向受試者施用權(quán)利要求1所述的擬肽大環(huán)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的擬肽大環(huán)化合物以及使用這類擬肽大環(huán)化合物治療疾病的方法。
文檔編號C07K14/47GK102197046SQ200980142296
公開日2011年9月21日 申請日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日
發(fā)明者H·M·納什, J·諾伊赫, J-w·韓, R·卡佩勒-利伯曼, T·K·索耶 申請人:愛勒讓治療公司