專利名稱：治療癌癥α-螺旋模擬物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及α -螺旋模擬的結構和涉及相關的化合物。本發明還涉及在治療醫療狀況例如癌癥疾病、纖維化疾病的應用和包括模擬物的藥物組合物。
背景技術：
最近，在發現具有生物活性的蛋白質或肽中，已開發了更密切模擬回折 (reverse-turns) 二級結構的非肽類化合物。例如，Kahn的美國專利號5，440，013以及公布的 Kahn 的 PCT 申請號 W094/03494、W001/00210A1、和 W001/16i;35A2 各自公開了構象約束的非肽類化合物，其模擬回折立體結構。此外，Kahn的美國專利號5，929，237及其繼續申請美國專利號6，013，458公開了構象約束的化合物，其模擬生物活性肽和蛋白質的回折區域的二級結構。在相關的回折模似物中，Kahn在W02007/056513和W02007/056593中公開了新的構象約束的化合物，其模擬生物活性肽和蛋白質的α -螺旋區域的二級結構。
雖然在合成和鑒定構象約束的回折和α -螺旋模似物中取得了顯著的進步，本領域仍然需要模似肽二級結構的小分子。本領域還需要包含這些成員的文庫，以及合成和篩選文庫成員對有興趣的靶標特別是生物靶標的技術，以鑒定生物活性文庫成員。
本發明還滿足了這些需求，并通過提供模擬生物活性肽和蛋白質的α -螺旋區域的二級結構的構象約束的化合物而進一步提供相關的優勢。
Wnt信號通路調節多種進程，包括細胞生長、腫瘤發生和發展(Moon等，1997， Trends Genet. 13，157-162 ;Miller 等，1999， Oncogene 18,7860-7872；Nusse 和 Varmus,1992, Cell 69，1073-1087 ；Cadigan 和 Nusse,1997, Genes Dev. 11,3286-3305 ； Peifer 禾口 Polakis，2000 Science 287,1606-1609 ；Polakis 2000，Genes Dev. 14， 1837-1851)。Wnt信號通路已經在多種生物中進行了熱烈的研究。已發現由Wnt信號傳導激活的TCF4/i3-連環蛋白介導的轉錄在其生物學功能中發揮關鍵作用(Molenaar等， 1996, Cell 86 391-399 ;Gat 等，1998 Cell 95605-614 ;0rford 等，1999 J. Cell. Biol. 146:855-868 ；Bienz 和 Clevers, 2000, Cell 103:311-20)。
在Wnt信號缺失下，腫瘤抑制基因腺瘤性結腸息肉病(APC)同時與絲氨酸激酶糖原合酶激酶(GSK)-3 β和β-連環蛋白發生相互作用(Su等，1993，Science 262, 1734-1737: Yost 等，1996 Genes Dev. 10,1443-1454: Hayashi 等，1997，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，94，242-247: Sakanaka 等，1998，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023: Sakanaka 和 William,1999,J. Biol. Chem 274，14090-14093)。經 GSK-3β 的APC磷酰化調節β-連環蛋白與APC的相互作用，這反過來又可以調節β-連環蛋白的信號功能(B. Rubinfeld等，Science 272，1023，1996)。Wnt信號穩定β-連環蛋白，允許其遷移到細胞核，在此其與轉錄因子的淋巴增強因子(LEFl)/T-細胞因子(TCF4)家族的成員發生相互作用(Behrens等，1996 Nature 382, 638-642: Hsu等，1998，ΜοΙ· Cell. Biol. 18,4807-4818: Roose 等，1999 Science 285,1923-1926)。
最近c-myc，已知的癌基因，被證明是β -連環蛋白/TCF4-介導轉錄的靶基因(He等，1998 Science 281 1509-1512: Kolligs 等，1999 MoI. Cell. Biol. 19,5696-5706)。 已經鑒定了其他許多重要的基因是由TCF4/i3-連環蛋白轉錄途徑調節的，所述基因包括細胞周期蛋白D1、和金屬蛋白酶，其亦涉及腫瘤發生(Crawford等，1999，Oncogene 18， 2883-2891: Shtutman 等，1999，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，11，5522-5527: Tetsu 和 McCormick, 1999 Nature，398，422-426)。此外，已發現Wnt信號的幾種下游介質的過表達調節細胞凋亡(Moris 等，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93，7950-7954: He 等， 1999，Cell 99,335-345 Orford 等，1999 J. Cell. Biol.，146，855-868 Strovel 和 Sussman，1999，Exp. Cell. Res.，253，637-648)。在人類結直腸癌細胞中 APC 的過表達誘導細胞凋亡(Moris 等，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，93，7950-7954)，β -連環蛋白的異位表達抑制與細胞外基質附件損失相關的細胞凋亡(Orford等，1999，J. Cell Biol. 146,855-868) 0由顯性負性突變體TCF4過表達抑制的TCF4/ β -連環蛋白轉錄阻斷了 Wnt-I-介導的細胞存活并致使細胞對細胞凋亡的刺激諸如抗癌劑敏感(Shaoqiong Chen等，2001，J. Cell. Biol.，152，1，87-96)和APC突變通過允許組成的存活素(眾所周知的抗細胞凋亡蛋白)表達而抑制細胞凋亡(Tao Zhang等，2001，Cancer Research, 62, 8664-8667)。
雖然Wnt基因的突變在人類癌癥中尚未發現，APC或β-連環蛋白的突變(其為多數結腸直腸腫瘤的情況)導致不適當的激活TCF4、c-myc過表達和腫瘤生長的生產 (Bubinfeld 等，1997，Science, 275，1790-1792: Morin 等，1997，Science, 275，1787-1790: Casa 等，1999，Cell. Growth. Differ. 10，369-376)。腫瘤抑制基因(APC)在 85 % 結直腸癌和其他各種癌癥中是缺失或滅活的。(Kinzler和Vogelstein, 1996, Cell 87， 159-170)。APC的主要作用是Wnt信號傳導級聯的負調控劑作用。通過與包括APC的大洋蟲膠(Axin)-為基礎的復合物的相互作用，該通路的中心功能特征涉及穩定性調節和β-連環蛋白細胞溶質池的定位。這種相互作用導致β-連環蛋白的磷酰化從而靶向作用其降解。
CREB結合蛋白(CBP)/ρ300在蛋白質相互作用的實驗中得到初步鑒定，首先通過其與轉錄因子CREB締合(Chrivia等，1993，Nature，365，855-859)，然后通過其與腺病毒轉化蛋白 ElA 相互作用(Stein 等，1990，J. Viol.，64，4421-4421 Eckner 等， 1994, Genes. Dev.，8，869-884)。CBP有可能參與多種細胞功能，包括轉錄輔激活因子功能(Shikama 等，1997，Trends. Cell. Biol. ,7,230-236: Janknecht 和 Hunter，1996， Nature，383，22-23)。CBP/p300可能參與β -連環蛋白介導激活的siamois促進子——個已知的Wnt靶標(Hecht等，2000，EMBO J. 19，8，1839-1850)。β -連環蛋白直接與CBP的 CREB-結合區域相互作用，β -連環蛋白與CBP協同作用，以刺激TCF4/ β -連環蛋白的轉錄激活(Ken-lchi Takemaru 禾口 Randall Τ. Moon, 2000 J. Cell. Biol.，149，2，249-254)。
發明概述本發明一般涉及α-螺旋模擬的結構和涉及相關的化合物。本發明還涉及在治療醫療狀況例如癌癥疾病、纖維化疾病的應用和包括模擬物的藥物組合物。
從上面的背景討論中，可以看出，Wnt通路的TCF4/β-連環蛋白和CBP復合物可以作為調節細胞生長、腫瘤發生和細胞凋亡等的靶分子。因此，本發明還解決了對化合物的需要，所述化合物通過抑制CBP阻滯TCF4/i3 -連環蛋白轉錄途徑，因此可用于治療癌癥，尤其是結腸直腸癌和纖維化疾病。在其一個方面，本發明涉及新類型的構象約束的化合物，它模擬生物活性肽和蛋白質的α-螺旋區域的二級結構。本發明還公開了含有這類化合物的文庫，以及其合成和篩選。
因此，本發明包括以下的實施方案。
(1)具有下列通式(I)的化合物
權利要求
1.具有下列通式(I)的化合物
其中A 為-(CHR7)-; 其中R7為氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、或任選取代的雜環烷基烷基；B和E是相同或不同的，且獨立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基或形成由虛線表示的任選取代的螺環；G 為-NH-、-NR6-、-0-、-CH2-、CHR6-或-C (R6) 2_ ；其中各個R6是相同或不同的，且獨立選自任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基；R1為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、或任選取代的雜環烷基烷基； R2 為-W21-W22-Rb-R20 ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R2ci為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、或任選取代的雜環烷基；和R3為氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、或任選取代的炔基； 條件是1)當Rb為任選取代的低級亞烷基時，那么W22應為-0-或-NH-，2)當E和B為氫時，那么R3應為氫，3)當G為-NH-、-CH2-,-CHR6-或-NR6-時，那么B和E不為氫，和4)當G為-0-、B和E為氫和R3為氫時，那么R1不為8-喹啉基甲基； 或其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中B和E是相同或不同的，且獨立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基或形成任選取代的3-、4-、5-、6_或7元不飽和的單環，當形成的螺環是雜環時，雜原子選自S、N和0，且雜原子數目為1。
3.權利要求2的化合物，其中B和E是相同或不同的，且獨立選自氫、和任選取代的烷基或形成任選取代的3-、4-、5-、6_或7元不飽和的單環，當形成的螺環是雜環時，雜原子選自S、N和0，且雜原子數目為1。
4.權利要求1的化合物， 其中G 為-NR6-、-0-、-CH2-或-C (R6) 2-； 其中各個R6是相同或不同的，且獨立選自任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基。
5.權利要求1的化合物， 其中A 為-(CHR7)-; 其中R7為任選取代的烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基烷基。
6.權利要求1的化合物， 其中R1為任選取代的烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、或任選取代的環焼基焼基。
7.權利要求1的化合物， 其中R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R2tl為任選取代的烷基、任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基。
8.權利要求1的化合物， 其中R1 為-Ra-R10 ； 其中Ra為任選取代的低級亞烷基和R10為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
9.權利要求8的化合物， 其中Rltl為任選取代的聯苯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吡嗪基、任選取代的三嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的噻唑基、任選取代的嚷唑基、任選取代的咪唑基、 任選取代的萘基、任選取代的四氫萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并嘴唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的》 唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
10.權利要求1的化合物， 其中R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R20為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
11.權利要求10的化合物， 其中R2tl為任選取代的聯苯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吡嗪基、任選取代的三嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的噻唑基、任選取代的*悪唑基、任選取代的咪唑基、 任選取代的萘基、任選取代的四氫萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的€唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
12.權利要求1的化合物， 其中R3選自氫和CV4低級烷基。
13.權利要求1的化合物， 其中A 的 R7 為-Rc-Rto其中Rc為鍵或任選取代的低級亞烷基，和 R70為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
14.權利要求13的化合物， 其中R7tl為任選取代的聯苯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吡嗪基、任選取代的三嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的噻唑基、任選取代的嚷唑基、任選取代的咪唑基、 任選取代的萘基、任選取代的四氫萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并嗜唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的胃 1唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
15.權利要求2或4的化合物， 其中R1 為-Ra-R10 ； 其中Ra為任選取代的低級亞烷基，和R10為任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基，和R3選自氫和C^4低級烷基。
16.權利要求2或4的化合物， 其中R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R20為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和R3選自氫和C^4低級烷基。
17.權利要求2或4的化合物， 其中A 的 R7 為-Rc-Rto 其中Rc為鍵或任選取代的低級亞烷基，和R70為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和R3選自氫和C^4低級烷基。
18.權利要求3或4的化合物， 其中R1 為-Ra-R10 ； 其中Ra為任選取代的低級亞烷基，和 R10為任選取代的烯丙基和 R3選自氫或CV4低級烷基。
19.權利要求3或4的化合物， 其中R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R20為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，和R3選自氫和CV4低級烷基。
20.權利要求3或4的化合物， 其中A 的 R7 為-RC-Rto 其中Rc為鍵或任選取代的低級亞烷基，和R70為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和R3選自氫和CV4低級烷基。
21.權利要求2、3或4的化合物， 其中R1 為-Ra-R10 ； 其中Ra為任選取代的低級亞烷基，和R10為任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基，R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ；其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；R20為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R3選自氫和CV4低級烷基；A 的 R7 為-Rc-Rto其中Rc為鍵或任選取代的低級亞烷基，和R70為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
22.權利要求15或18的化合物，其中Rltl為任選取代的聯苯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吡嗪基、任選取代的三嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的噻唑基、任選取代的唑基、任選取代的咪唑基、 任選取代的萘基、任選取代的四氫萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并嗜唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
23.權利要求16或19的化合物，其中R2tl為任選取代的聯苯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吡嗪基、任選取代的三嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的噻唑基、任選取代的 簿唑基、任選取代的咪唑基、 任選取代的萘基、任選取代的四氫萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并嚷唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的嗜唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
24.權利要求17或20的化合物，其中R7°為任選取代的聯苯基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吡嗪基、任選取代的三嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的噻唑基、任選取代的嚷唑基、任選取代的咪唑基、 任選取代的萘基、任選取代的四氫萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并 唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
25.藥物組合物，其包括根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及任選藥學上可接受的載體或稀釋劑。
26.權利要求25的藥物組合物，其中組合物包括有效量的化合物。
27.化合物的文庫，其包括根據權利要求I-M任何一項的至少一種化合物。
28.治療或預防癌癥的方法，其包括給需要它的受試者施用有效量的根據權利要求 1-24任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據權利要求25的組合物，以治療或預防癌癥。
29.治療或預防纖維化的方法，其包括給需要它的受試者施用有效量的根據權利要求 1-24任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據權利要求25的組合物，以治療或預防纖維化。
30.治療或預防選自以下的疾病或狀況的方法癌癥、纖維化、血管成形術相關的再狹窄、多囊性腎病、異常血管生成的疾病、復合型結節性硬化癥(TSC)、KSHV相關的腫瘤、脫發、和阿爾茨海默氏病，其包括給需要它的受試者施用有效量的根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據權利要求25的組合物，以治療或預防所述疾病或狀況。
31.治療或預防癌癥的試劑，其包括根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
32.治療或預防纖維化的試劑，其包括根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
33.治療或預防選自以下的疾病或狀況的試劑癌癥、纖維化、血管成形術相關的再狹窄、多囊性腎病、異常血管生成的疾病、復合型結節性硬化癥(TSC)、KSHV相關的腫瘤、脫發、和阿爾茨海默氏病，其包括根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的Τττ . ο
34.根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據權利要求25 和沈任何一項的組合物，用作藥物，用于治療或預防癌癥。
35.根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據權利要求25 和沈任何一項的組合物，用作藥物，用于治療或預防纖維化。
36.根據權利要求I-M任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據權利要求 25和沈任何一項的組合物，用作藥物，用于治療或預防選自以下的疾病或狀況癌癥、纖維化、血管成形術相關的再狹窄、多囊性腎病、異常血管生成的疾病、復合型結節性硬化癥 (TSC)、KSHV相關的腫瘤、脫發、和阿爾茨海默氏病。
37.具有下列通式(II)的化合物
其中A 為-(CHR7)-; 其中R7為氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、或任選取代的雜環烷基烷基；B和E是相同或不同的，且獨立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基或形成由虛線表示的任選取代的螺環；G 為-NH-、-NR6-、-0-、-CH2-、-CHR6-或-C (R6) 2_ ；其中各個R6是相同或不同的，且獨立選自任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基；R1為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、或任選取代的雜環烷基烷基； R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R2tl為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、或任選取代的雜環烷基；R3為氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、或任選取代的炔基； R91選自任選取代的烷基、連接子和固體載體；和 Ri32選自任選取代的烷基、連接子和固體載體； 條件是1)當Rb為任選取代的低級亞烷基時，那么W22應為-0-或-NH-，2)當E和B為氫時，那么R3應為氫，3)當G為-NH-、-CH2-,-CHR6-或-NR6-時，那么B和E不為氫，和4)當G為-0-、B和E為氫和R3為氫時，那么R1不為8-喹啉基甲基； 或其鹽。
38.制備具有下列通式(I)的化合物或其鹽的方法
R7為氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、或任選取代的雜環烷基烷基；B和E是相同或不同的，且獨立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基或形成由虛線表示的任選取代的螺環；G 為-NH-、-NR6-、-0-、-CH2-、-CHR6-或-C (R6) 2_ ；其中各個R6是相同或不同的，且獨立選自任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、和任選取代的炔基；R1為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、或任選取代的雜環烷基烷基； R2 為-W21-W22-Rb-R2ci ； 其中W21 為-(CO)-或-(SO2)-;W22為鍵、-0-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb為鍵或任選取代的低級亞烷基；和R2tl為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、或任選取代的雜環烷基；和R3為氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、或任選取代的炔基； 條件是1)當Rb為任選取代的低級亞烷基時，那么W22應為-0-或-NH-，2)當E和B為氫時，那么R3應為氫，3)當G為-NH-、-CH2-,-CHR6-或-NR6-時，那么B和E不為氫，和4)當G為-0-、B和E為氫和R3為氫時，那么R1不為8-喹啉基甲基； 所述方法包括將具有下列通式(II)的化合物或其鹽與酸進行反應
其中R91選自任選取代的烷基、連接子和固體載體；和 Ri32選自任選取代的烷基、連接子和固體載體；和其它符號如上定義。
全文摘要
本發明公開了由式(I)代表的α-螺旋模擬的結構和化合物、其相關的化合物、和相關的方法，其中通式和每個符號的定義在說明書中進行了限定。進一步公開了這些化合物在治療醫療狀況例如癌癥疾病、纖維化疾病的應用和包括模擬物的藥物組合物。
文檔編號C07D487/04GK102186853SQ200980140830
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月14日 優先權日2008年10月14日
發明者小路弘行, 小上裕二, 小田上剛直 申請人:株式會社棱鏡生物實驗室