專利名稱：包含毒蕈堿性受體拮抗劑和另一種活性成分的藥物產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物活性物質的組合，其用于治療呼吸系統疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
背景技術：
肺的本質功能要求一種脆弱的結構廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應原 (allergen)和致癌物在內的環境中。起因于生活方式選擇和遺傳組成的相互作用的宿主因素影響了對這種暴露的響應。對肺的傷害或感染能夠產生廣泛的呼吸系統疾病。這些疾病中的多種具有巨大的公共衛生重要性。呼吸系統疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDQ、職業性肺病、肺癌、結核、纖維化、塵肺、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常見的呼吸系統疾病是哮喘。哮喘一般被定義為氣道的炎性病癥，其臨床癥狀由間歇性氣流阻塞引起。其臨床特征為喘鳴、呼吸困難和咳嗽的發作。它是一種慢性衰竭性病癥，其患病率和嚴重性似乎一直在增加。據估計在發達國家的人口中，15%的兒童和5% 的成人患有哮喘。因此，治療應該針對癥狀的控制，從而使正常的生活成為可能，同時為治療根本性炎癥提供基礎。COPD是表示一大類能夠干擾正常呼吸的肺病的術語。目前的臨床準則將COPD定義為以不完全可逆的氣流受限為特征的病癥。氣流受限通常既是進行性的，又與肺對有害顆粒和氣體的異常炎性響應有關。上述顆粒和氣體的最重要貢獻來源至少在西方世界是吸煙。COPD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過多；上述癥狀源于大量細胞腔隙(包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞和上皮細胞)的功能障礙。COPD涵蓋的兩種最重要的病癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是支氣管的長期炎癥，其導致粘液生成增加及其它變化。患者的癥狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎可引起更頻繁和更嚴重的呼吸系統感染、支氣管變窄和堵塞、呼吸困難和能力喪失。肺氣腫是影響肺泡和/或最小支氣管末梢的慢性肺病。肺喪失其彈性，因此肺的這些區域變得腫大。這些腫大的區域困住陳腐的氣體，且不能有效地使陳腐的氣體與新鮮的空氣進行交換。這導致呼吸困難，且可能導致對血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。用于治療呼吸系統疾病的治療劑包括毒蕈堿性拮抗劑。毒蕈堿性受體是一個G蛋白偶聯受體(GPCR)家族，其具有五種家族成員禮、112、113、114和禮。在這五種毒蕈堿性亞型中，已知三種(Mp M2和M3)對人肺組織具有生理學作用。副交感神經是人氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，且通過釋放乙酰膽堿到毒蕈堿性受體上來調節氣道張力。氣道張力在患有呼吸系統病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中是增加的，因此已開發出毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑(在臨床實踐中通常稱為抗膽堿能藥)作為針對COPD個體的一線治療已得到廣泛的接受，且其用途已在文獻中深入報道(例如 Lee 等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223—229)。盡管用毒蕈堿性拮抗劑進行的治療可得到重要的益處，但這些藥物的效力通常遠不能令人滿意。此外，鑒于呼吸系統疾病例如哮喘和COPD的復雜性，單獨的任意一種調節劑不可能令人滿意地治療所述疾病。因此，醫學上迫切需要針對呼吸系統疾病例如COPD和哮喘的新療法，特別是具有疾病改善潛力的療法。
發明內容
本發明提供藥物產品，其以組合形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑(R)-I-[5-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2.2.2]辛烷X;其中X表示可藥用一價酸或多價酸的陰離子，所述第二活性成分選自i)磷酸二酯酶抑制劑ii)趨化因子受體功能調節劑iii)激酶功能抑制劑iv)蛋白酶抑制劑ν)留類糖皮質激素受體激動劑vi)非留類糖皮質激素受體激動劑vii)嘌呤受體拮抗劑。如果本發明毒蕈堿性拮抗劑與上述第二活性成分聯用，則可在呼吸系統疾病的治療中觀察到有益的治療作用。當將所述兩種活性物質同時給藥(在單一的藥物制劑中或經由分開的藥物制劑)或經由分開的藥物制劑依次或分開給藥時，可觀察到有益作用。本發明藥物產品可為例如以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分的藥物組合物。可選擇地，所述藥物產品可為例如試劑盒，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑及任選的有關向有此需要的患者同時、依次或分開給藥所述制劑的說明書。本發明組合中的第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑(R)-I-[5-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2.2.2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；
(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)_1_[3_(羥基-二苯基-甲基)-異噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可藥用一價酸或多價酸的陰離子。本發明毒蕈堿性拮抗劑選自共同未決的申請PCT/GB2008/000519 (TO 2008/099186)中描述的一類新化合物，所述化合物對M3受體表現出高效力。所述毒蕈堿性拮抗劑的名稱為基于實施例中描述的結構由Beilstein Autonom2000命名軟件包(MDL Information Systems Inc.)生成的 IUPAC 名稱，且立體化學根據 CahnHngold-Prelog 系統來指定。例如，名稱(R)-1_[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷由以下結構來生成
權利要求
1.一種藥物產品，其以組合方式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑(R)-I-[5-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)_[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羥基-二苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-1-氮鐵-二環[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-1-[3- ((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可藥用一價酸或多價酸的陰離子；及所述第二活性成分選自 i)磷酸二酯酶抑制劑， )趨化因子受體功能調節劑iii)激酶功能抑制劑，iv)蛋白酶抑制劑，ν)甾類糖皮質激素受體激動劑，vi)非留類糖皮質激素受體激動劑，及vii)嘌呤受體拮抗劑。
2.權利要求1的產品，其中所述第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為溴化物鹽。
3.權利要求1或2的產品，其中所述第二活性成分為CCRl拮抗劑。
4.權利要求3的產品，其中所述第二活性成分為CCRl拮抗劑，其選自 N-{2-[((2S)-3-{[l-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}_2_羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺；N- {5-氯-2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} _2_羥基-2-甲基丙基) 氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺；2- {2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基} -2-甲基丙酸； 或其可藥用鹽。
5.權利要求4的產品，其中所述第二活性成分為N-{2-[((2S)-3-{[l-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺或其可藥用鹽。
6.權利要求4的產品，其中所述第二活性成分為N-{5-氯-2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} -2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺或其可藥用
7.權利要求4的產品，其中所述第二活性成分為2-{2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸或其可藥用鹽。
8.權利要求1或權利要求2的產品，其中所述第二活性成分為留類糖皮質激素受體激動劑。
9.權利要求1-8中任一項的產品在制備用于治療呼吸系統疾病的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述呼吸系統疾病為慢性阻塞性肺病。
11.治療呼吸系統疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者同時、依次或分開給藥(a)一定劑量(治療有效劑量)的第一活性成分，其為權利要求1或權利要求2中定義的毒蕈堿性受體拮抗劑；和(b)一定劑量(治療有效劑量)的第二活性成分，其如權利要求1中定義。
12.—種試劑盒，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑及任選的有關向有此需要的患者同時、依次或分開給藥所述制劑的說明書，所述第一活性成分為權利要求1 或權利要求2中定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，所述第二活性成分如權利要求1中定義。
13.一種藥物組合物，其以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為權利要求1或權利要求2中定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，所述第二活性成分如權利要求1中定義。
全文摘要
本發明提供藥物產品、試劑盒或組合物，所述藥物產品、試劑盒或組合物包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分選自毒蕈堿性受體拮抗劑，及所述第二活性成分選自磷酸二酯酶抑制劑、趨化因子受體功能調節劑、激酶功能抑制劑、蛋白酶抑制劑、甾類糖皮質激素受體激動劑、非甾類糖皮質激素受體激動劑和嘌呤受體拮抗劑，所述藥物產品、試劑盒或組合物用在呼吸系統疾病例如慢性阻塞性肺病和哮喘的治療中。
文檔編號C07D261/08GK102202665SQ200980140322
公開日2011年9月28日 申請日期2009年8月11日 優先權日2008年8月12日
發明者尼古拉斯·C·雷, 艾倫·J·納丁, 芭芭拉·G·阿維塔比爾 申請人:帕爾梅根治療(協同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司