專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明大體涉及抗病毒化合物，更具體涉及對由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS3 蛋白酶(本申請也稱作“絲氨酸蛋白酶”)的功能進行抑制的化合物、包含所述化合物的組合物及對NS3蛋白酶的功能進行抑制的方法。
背景技術：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內感染約一億七千萬人-大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌。目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產生持續的效果。最新的臨床結果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優于未修飾的 α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言， 相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV是正鏈RNA病毒。基于對所推斷氨基酸序列進行的比較和5’-非翻譯區的廣泛相似性，已經將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發現了相當程度的異質性。已經表征了至少6種主要的基因型，且已經描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內的分布是不同的，且HCV遺傳異質性的臨床重要性仍然是難以確定的， 盡管對基因型對發病和治療的可能影響進行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的 N-端區域內的絲氨酸蛋白酶，且介導NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A 蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復合物，這是在所有位點進行高效多蛋白加工從而促進蛋白質水解所必須的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復制中涉及所述酶。
發明內容
本發明提供了可對NS3蛋白酶(例如與NS4A蛋白酶組合)的功能進行抑制的肽化合物。此外，本發明描述了對患者進行聯合治療，其中可有效抑制HCV NS3蛋白酶的本發明化合物可與具有抗HCV活性的額外化合物一起給藥。在第一個方面，本發明提供了式(I)的化合物或其藥用鹽
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為_NHS02R5。
3.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中X為S。
4.權利要求3的化合物或其藥用鹽，其中Q為飽和或不飽和的未取代的C7_9鏈。
5. 權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R3為被未取代的苯基取代的苯基。
6.權利要求5的化合物或其藥用鹽，其中R2為烯基。
7.權利要求6的化合物或其藥用鹽，其中R4為烷氧基羰基。
8. 權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1 為-NHSO2R5 ； R2為烯基；以及R4為烷氧基羰基t
9.權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中 R1為-NHSO2R5 ；其中R5為環烷基；R2為烯基；R3為被未取代的苯基取代的苯基； R4為烷氧基羰基； X為S;以及Q為飽和或不飽和的未取代的C7_9鏈。
10.一種化合物或其藥用鹽，其選自
11.一種組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
12.權利要求11的組合物，其還包含至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
13.權利要求12的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或者利巴韋林。
14.權利要求13的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細胞樣干擾素τ。
15.權利要求12的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、提高1型輔助T細胞應答發展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
16.權利要求12的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
17.治療患者中HCV感染的方法，其包括對所述患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物或其藥用鹽。
18.權利要求17的方法，其還包括在給藥權利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之后或者同時給藥至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
19.權利要求18的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或者利巴韋林。
20.權利要求19的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細胞樣干擾素τ。
21.權利要求18的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、提高1型輔助T細胞應答發展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
22.權利要求18的方法，其中所述額外化合物中的至少一種有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發明披露了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑。本發明還披露了包含所述化合物的組合物及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文檔編號C07D513/18GK102164928SQ200980138218
公開日2011年8月24日 申請日期2009年9月25日 優先權日2008年9月29日
發明者保羅.M.斯科拉, 蘭庫馬.拉賈瑪尼, 王向東 申請人:百時美施貴寶公司