專利名稱：新型苯酚型和兒茶酚型胺及其前藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型苯酚型和兒茶酚型胺及其在體內形成它們的前藥衍生物；制備它 們的方法；包含它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術：
隨著人口老齡化，神經變性性疾病變得更為普遍。一種具體的神經變性性疾病為 帕金森病(PD)，其通常在50-80歲的年齡發病。PD為腦部疾病，其特征在于顫抖和行走、運 動和協調困難。帕金森病似乎是由腦的黑質致密帶中含多巴胺神經元的進行性退化引起的。多巴 胺(DA)為化學神經遞質，其被腦細胞用來傳遞沖動來控制或調節周圍肌肉運動。含多巴胺 神經元的缺失導致體內可利用的多巴胺量的減少。該過程被認為干擾了神經細胞功能，以 致于沖動不能正確傳遞，導致肌肉控制和功能的缺失。目前尚不知治愈PD的方法。治療通常針對控制PD癥狀，主要通過用代謝成多巴 胺的L-DOPA或給予刺激多巴胺受體的化學劑來替代多巴胺。這些受體分為兩大類(Dl-型 和D2-型受體)。前者被分為Dl和D5受體，而D2受體家族由D2、D3和D4受體組成。所有用于治療PD的主要方法恢復由于進行性中腦多巴胺能神經性退化而損失的 DA緊張度。L-DOPA為價廉且有效的藥物，但具有較差的Hi曲線導致運動障礙和其他反應 波動(response fluctuations) 0選擇性的D2-激動劑(例如普拉克索)產生較小的運動 障礙，為優選的治療PD的一線藥物。已知某些羥基化(酚類或兒茶酚類)的苯基乙胺(原樣或形成半剛性/剛性環 系的一部分)至少在動物模型中具有有用的多巴胺能活性。但是，它們的臨床使用受到 限制，原因在于它們具有低的或無口服生物利用度。臨床使用阿撲嗎啡[對于臨床試驗， 見例如Manson 等，Brain 124,331(2001)和 Neef and van Laar, Clin. Pharmacokinet, 37,257(1999)]。正在進行阿撲嗎啡的數個備選遞藥方案的臨床研究，例如使用鼻內和舌 下制劑；但是，這些努力尚未成為PD的臨床治療的選擇[綜述見=Stacy和Factor (編 輯)Neurology,62(增刊 4)，Sl (2004)和 Neef 和 van Laar, Clin. Pharmacokinet.，37， 257(1999)]。DA受體激動劑能激活DA自身受體以及突觸后DA受體。例如當阿撲嗎啡以低劑量 給予時，自身受體刺激的作用占優勢，但在較高劑量時，通過突觸后受體刺激的增強作用使 DA傳遞的減弱占優勢。例如低劑量給予人例如阿撲嗎啡時，抗緊張和抗運動障礙作用有可 能是由于該DA受體激動劑的自身受體-刺激劑性質。該身體常識表明對中樞神經DA自身 受體具有高度選擇性的DA受體刺激劑將在治療精神疾病中有用。多巴胺能周轉增加對其有益的疾病包括老年性疾病以及運動遲緩。DA受體刺激 劑可對抑郁患者有效且可作為厭食藥用于治療肥胖。DA受體刺激劑可改善輕度腦障礙 (MBD)、發作性睡眠以及精神分裂癥的消極癥狀和認知癥狀。不寧腿綜合征和周期性肢體運 動障礙為其他用DA-激動劑進行臨床治療的適應癥[討論見=Lesage和Hening，Seminars in Neurology, 24, 249 (2004)]。此外，陽痿和勃起功能障礙也可通過用DA-激動劑治療來改善(對女性和男性均可)。在本文中，值得注意的是當舌下給予阿撲嗎啡時，其在臨床上 用于改善男性勃起功能障礙。在亨廷頓舞蹈病中使用L-DOPA和D2激動劑普拉克索治療的臨床研究[由位于 1T15基因的5’端的擴展的三核苷酸重復(CAG)引起的神經變性性疾病]已表明有前途的 結果；因此治療亨廷頓舞蹈病為本發明化合物的另一潛在用途。由擴展的CAG三核苷酸重 復引起的其他神經變性性疾病也可通過本發明化合物治療。DA參與心血管和腎系統的調節，因此腎衰和高血壓可被認為是本發明化合物的其 他適應癥。此外，在治療高催乳素血癥中使用DA受體激動劑來降低血中催乳素的量[最近的 綜述見Chanson，P.等，Annales d' Endocrinologie 68 0-3)，113 (2007)]。這些 DA 受 體激動劑的一個實例為選擇性D2激動劑喹高利特(Norprolac )。因此，高催乳素血癥也 可被考慮作為本發明化合物的其他適應癥。發明概述本發明的一個目標為提供為多巴胺受體配體的可以其本身或在體內代謝成游離 的苯酚型或兒茶酚型胺的其相應烷氧基、酰氧基和亞甲二氧基衍生物形式用作藥物的新型 苯酚型或兒茶酚型胺。因此，在本發明的一方面中涉及式I化合物
權利要求
1. 一種具有結構I的化合物
2.權利要求1的化合物，其中X為氧，R1、R2、R3和R4如權利要求1中定義。
3.權利要求1的化合物，其中X不存在，禮、&、R3和R4如權利要求1中定義。
4.權利要求2的化合物，其中R1和R2均為氫，R3和R4如權利要求1中定義。
5.權利要求2的化合物，其中R1和&稠合并形成亞甲基(CH2)，R3和R4如權利要求1 中定義。
6.權利要求2的化合物，其中R1和&中至少一個為C1-C6烷酰基、苯基乙酰基或苯甲 酰基，R3和R4如權利要求1中定義。
7.權利要求3的化合物，其中R1為氫，R2>R3和R4如權利要求1中定義。
8.權利要求3的化合物，其中R1SC1-C6烷酰基、苯基乙酰基或苯甲酰基，R2、R3*R4 如權利要求1中定義。
9.上述權利要求中任一項的化合物，其中R4為氫。
10.權利要求1-8中任一項的化合物，其中R4不為氫。
11.上述權利要求中任一項的化合物，其中R3為C1-C4烷基。
12.權利要求11的化合物，其中R3為甲基、乙基或正丙基。
13.上述權利要求中任一項的化合物，其中所述雜芳基選自吡唑基、咪唑基和1，2， 4-三唑基。
14.權利要求2-4中任一項的化合物，其中R4為氫，所述化合物的特征還在于為基本上 純的GaR，IOaR)-對映異構體。
15.權利要求2-4中任一項的化合物，其中R4不為氫，所述化合物的特征還在于為基本上純的OR，4aR, IOaR)-對映異構體。
16.權利要求2-4中任一項的化合物，其中R4不為氫，所述化合物的特征還在于為基本 上純的OS，4aR, IOaR)-對映異構體。
17.權利要求5的化合物，其中R4為氫，所述化合物的特征還在于為基本上純的(6aR， IOaR)-對映異構體。
18.權利要求5的化合物，其中R4不為氫，所述化合物的特征還在于為基本上純的QR， 6aR，IOaR)-對映異構體。
19.權利要求5的化合物，其中R4不為氫，所述化合物的特征還在于為基本上純的QS， 6aR，IOaR)-對映異構體。
20.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自1)(4aR, IOaR)-9-甲氧基-4-甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1， 4]噁嗪；2)(4aS, 10aS)-9-甲氧基-4-甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1， 4]噁嗪；3)(4aR, IOaR)-4-乙基-9-甲氧基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1， 4]噁嗪；4)(4aS, 10aS)-4-乙基-9-甲氧基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1， 4]嗯嗪；5)(4aR，10aR)-9-甲氧基-4-正丙基-3，4，乜，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b] [1， 4]噁嗪；6)(4aS,10aS) -9-甲氧基-4-正丙基-3，4，乜，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b] [1， 4]噁嗪；7)GaR，IOaR)-4-烯丙基-9-甲氧基-3，4，乜，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b] [1， 4]噁嗪；8)GaS，IOaS)-4-烯丙基-9-甲氧基-3，4，乜，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b] [1， 4] _ ；9)GaR，IOaR)-4-環丙基甲基-9-甲氧基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b] [1,4]10)(4aS, 10aS)-4-環丙基甲基-9-甲氧基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]噁嗪；11)(2S，4aR，10aR)-9-甲氧基 _4_ 正丙基 _2_[1，2，4]三唑-1-基甲基-3，4，4a，5，10， IOa-六氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]噁嗪；12)(2R，4aR，10aR)-9-甲氧基 _4_ 正丙基 _2_[1，2，4]三唑-1-基甲基-3，4，4a，5，10， IOa-六氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]噁嗪；13)(2S, 4aR, IOaR) -9-甲氧基-2-甲硫基甲基 _4_ 正丙基-3，4，4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]14)(2R, 4aR, IOaR) -9-甲氧基-2-甲硫基甲基 _4_ 正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]嗯嗪；15)(2R, 4aR, IOaR) -2-咪唑-1-基甲基-9-甲氧基 ~4~ 正丙基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4] ■嗪;16)(2R, 4aR, IOaR) -9-甲氧基-2-甲氧基甲基-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]17)((2S, 4aR, IOaR) -9-甲氧基-4-正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]嗯嗪-2-基甲基)-二甲基胺；18)(2R, 4aR，IOaR) -2-氟甲基 _9_ 甲氧基-4-正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘 并[2，3-b][l，4]19)(2S, 4aR, IOaR) -9-甲氧基-2-甲基-4-正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2，3-b][l，4]嘿嗪；20)(2R, 4aR, IOaR) -9-甲氧基 _4_ 正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]21)(2S, 4aS, IOaS) -9-甲氧基 _4_ 正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]卩惡嗪；22)(2S, 4aR, IOaR) -9-甲氧基 _4_ 正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]23)(2R, 4aS, IOaS) -9-甲氧基 _4_ 正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]24)(2R, 4aR, IOaR) -2- (4-氯-吡唑-1-基甲基)_9_ 甲氧基-4-正丙基-3,4,4a，5，10， IOa-六氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]噁嗪；25)(2S, 4aR, IOaR) -2- (4-氯-吡唑-1-基甲基)_9_ 甲氧基-4-正丙基-3,4,4a，5，10， IOa-六氫-2H-萘并[2，3-b][l，4]26)(2R, 4aR, IOaR) -9-甲氧基 _2_ (3-苯基-吡唑-1-基甲基)-4-正丙基-3,4,4a, 5， 10，IOa-六氫-2H-萘并[2,3-b] [1,4] _ ；27)(2S, 4aR, IOaR) -9-甲氧基 _2_ (3-苯基-吡唑-1-基甲基)-4-正丙基-3,4,4a, 5， 10，IOa-六氫-2H-萘并[2,3-b] [1,4] _ ；28)(4aR, IOaR)-4-乙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b][l，4] P^ 嗪-9-醇；29)(4aS,10aS)-4-乙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2，3_b][l，4]螺 嗪-9-醇；30)(4aR,IOaR)-4-甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2,3-b][1,4]螺 嗪-9-醇；31)(4aS, 10aS)-4-甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2,3-b] [1,4]曙、 嗪-9-醇；32)(4aR，10aR)-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2,3-b] [1,4] ^ 嗪-9-醇；33)(4aS,10aS) -4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2,3-b] [1,4] P^ 嗪-9-醇；34)(4aR，10aR)-4-烯丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]螺 嗪-9-醇；35)(4aS,10aS) ~4~ 烯丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]輕、 嗪-9-醇；36)GaR，IOaR)-4-環丙基甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]噁 嗪-9-醇；37)(4aS，IOaS)-4-環丙基甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]噁 嗪-9-醇；38)(2R, 4aR, IOaR) -2-羥甲基 _4_ 正丙基-3,4,4a, 5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]嗯嗪-9-醇；39)(2S, 4aS, IOaS) -2-羥甲基 _4_ 正丙基-3,4,4a, 5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]嗯嗪-9-醇；40)(2S, 4aR, IOaR) -2-羥甲基 ~4~ 正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]噁嗪-9-醇；41)(2R, 4aS, IOaS) -2-羥甲基 ~4~ 正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4]噁嗪-9-醇；42)(2S，4aR，IOaR) -4-正丙基 _2_[1，2，4]三唑-1-基甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b] [1,4] φ秦-9-醇；43)(2R，4aR，IOaR) -4-正丙基 _2_[1，2，4]三唑-1-基甲基-3，4，4a，5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b] [1,4] φ秦-9-醇；44)(2S，4aR，10aR)-2-甲硫基甲基-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2， 3-b] [1,4]噁嗪-9-醇；45)(2R，4aR，10aR)-2-甲硫基甲基-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2， 3-b] [1,4] _嗪-9-醇；46)(2S，4aR，IOaR) -2-甲基-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2, 3-b] [1， 4]噁嗪-9-醇；47)(2R, 4aR, IOaR) -2-咪唑-1-基甲基-4-正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2, 3-b] [1,4] _嗪-9-醇；48)(2R，4aR，10aR)-2-甲氧基甲基-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫 _2H_ 萘并[2， 3-b] [1,4]噁嗪-9-醇；49)(2S, 4aR, IOaR) -2- 二甲氨基甲基 ~4~ 正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2, 3-b] [1,4] 1 嗪-9-醇；50)(2R, 4aR，IOaR) -2-氟甲基 ~4~ 正丙基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3-b] [1,4] Pf 嗪-9-醇；51)(2R, 4aR, IOaR) -4-正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2, 3-b] [1,4] Pl嗪-9-醇；52)(2S, 4aS, IOaS) -4-正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2, 3-b] [1,4]螺嗪-9-醇；53)(2S, 4aR, IOaR) -4-正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2，3-b][l，4] 1 嗪-9-醇；54)(2R, 4aS, IOaS) -4-正丙基 _2_ 吡唑-1-基甲基-3,4,4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并 [2，3-b][l，4]嘿嗪-9-醇；55)(2R，4aR，IOaR) -2-(4-氯-吡唑-1-基甲基)-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4] _嗪-9-醇；56)(2S，4aR，IOaR) -2-(4-氯-吡唑-1-基甲基)-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4] _嗪-9-醇；57)(2R, 4aR, IOaR) -2- (3-苯基-吡唑-1-基甲基)-4-正丙基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4] Pl嗪-9-醇；58)(2S, 4aR, IOaR) -2- (3-苯基-吡唑-1-基甲基)-4-正丙基-3,4,4a, 5，10，IOa-六 氫-2H-萘并[2，3-b][l，4] _嗪-9-醇；59)(4aR，IOaR)-4-正丙基-3，4，4a，5，10，IOa-六氫-2H-萘并[2，3_b] [1,4] ■嗪 _8， 9- 二醇；60)(6aR，IOaR) -7-甲基-6a, 7,8,9,10a，11-六氫-6H-1，3，10-三氧雜 _7_ 氮雜-環戊 二烯并[a]蒽；61)(6aR，IOaR) -7-乙基-6a, 7,8,9,10a, 11-六氫-6H-1，3，10-三氧雜 _7_ 氮雜-環戊 二烯并[a]蒽；和62)(6aR，IOaR) -7-正丙基-6a, 7,8,9,10a, 11-六氫-6H-1，3，10-三氧雜 _7_ 氮雜-環 戊二烯并[a]蒽，或其藥學上可接受的加成鹽。
21.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物和藥學 上可接受的載體或稀釋劑。
22.權利要求1至20中任一項的化合物或其藥學上可接受酸加成鹽在制備用于治療哺 乳動物所患神經變性性疾病的藥物中的用途。
23.權利要求22的用途，其中所述神經變性性疾病為帕金森病。
24.權利要求22的用途，其中所述神經變性性疾病為亨廷頓舞蹈病。
全文摘要
本發明涉及新型的式I的苯酚型和兒茶酚型胺，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物，它們在治療中的用途以及它們以放射性標記形式作為PET或SPECT配體的用途。
文檔編號C07D265/36GK102131790SQ200980133807
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月24日 優先權日2008年6月27日
發明者A·皮希爾, B·邦-安德森, M·約爾根森 申請人:H.隆德貝克有限公司