專利名稱：用于治療癌癥和骨髓增生性疾病的三環(huán)2，4-二氨基-l，3，5-三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物、其藥物組合物、其制造方法及其使用方法。此外，本發(fā)明 涉及治療和預(yù)防癌癥的治療方法，并涉及該化合物在制造用于治療和預(yù)防骨髓增生性疾病 和癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
JAK(詹納斯相關(guān)激酶，Janus-associated kinase)/STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激 活蛋白)信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與了多種過度增生和癌癥相關(guān)進(jìn)程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、程序性 細(xì)胞死亡、血管發(fā)生、侵入、轉(zhuǎn)移和免疫系統(tǒng)回避(Haura等，Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315-324 ；Verna 等，Cancer and Metastasis Reviews,2003,22, 423-434)。JAK族由四種非受體酪氨酸激酶Tyk2、JAKU JAK2和JAK3組成，其在細(xì)胞因子和 生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。結(jié)合到細(xì)胞表面受體上的細(xì)胞因子和/或生長(zhǎng)因 子促進(jìn)受體二聚化，并有利于通過自身磷酸化激活受體相關(guān)JAK。激活的JAK將該受體磷酸 化，產(chǎn)生含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、特別是STAT族蛋白(STATl、2、3、4、5aJb*6)的 停靠位點(diǎn)。受體結(jié)合的STAT自身被JAK磷酸化，促進(jìn)它們從該受體上的離解，以及隨后的 二聚化和易位到細(xì)胞核。一旦在細(xì)胞核中，STAT結(jié)合DNA并與其它轉(zhuǎn)錄因子協(xié)作來調(diào)節(jié)包 括但不限于基因編碼凋亡抑制劑(例如Bcl-XL、Mcl-l)和細(xì)胞周期調(diào)控因子(例如Cyclin Dl/D2、c-myc)的多種基因的表達(dá)(Haura 等，Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6),315-324 ；Verna 等，Cancer and Metastasis Reviews,2003，22，423—434)。在過去十年間，已經(jīng)出版了大量將組成性JAK和/或STAT信號(hào)傳導(dǎo)與過度增生性 疾病和癌癥聯(lián)系在一起的科學(xué)文獻(xiàn)。已經(jīng)在多種癌癥和過度增生性疾病中檢測(cè)到了 STAT 族、特別是STAT3和 STAT5 的組成性激活(Haura等，Nature Clinical Practice Oncology, 2005，2 (6)，315-324)。此外，JAK/STAT途徑的異?；罨谠S多激酶(例如Flt3，EGFR)下 游提供重要的增生和/或抗凋亡動(dòng)力(anti-apoptotic drive)，這些激酶的組成性活化 已顯示為是多種癌癥和過度增生性疾病中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力(Tibes等，Annu Rev Pha rmacol Toxicol 2550,45, 357-384;Choudhary等，International Journal of Hematology 2005, 82(2)，93-99 ;Sordella 等，Science 2004，305，1163-1167)。此外，減少負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，如細(xì) 胞因子信號(hào)傳導(dǎo)阻抑因子(suppressors of cytokine signaling, S0CS)蛋白也會(huì)影響 疾病中JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化狀態(tài)(JC Tan和Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005，20，567-575)。在多種疾病情況(disease settings)中已經(jīng)確定了 JAK2的幾種變異形式。例如， 多種血液惡性疾病的發(fā)病機(jī)理涉及導(dǎo)致JAK2激酶結(jié)構(gòu)域與寡聚結(jié)構(gòu)域的融合(TEL-JAK2、 Bcr-JAK2 禾口 PCM1-JAK2)的易位(SD Turner 和 Alesander DR， Leukemia，2006，20， 572-582)。近來，在大量真性紅細(xì)胞增多、自發(fā)性凝血細(xì)胞增多和特發(fā)性骨髓纖維化患者中以及較低程度地在幾種其它疾病中檢測(cè)到了編碼JAK2中的纈氨酸至苯丙氨酸(V617F)取 代的獨(dú)特的后天性突變。突變的JAK2蛋白能夠在不存在細(xì)胞因子刺激的情況下激活下游 信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致自主增長(zhǎng)和/或?qū)?xì)胞因子的超敏感性，并被認(rèn)為在對(duì)驅(qū)動(dòng)這些疾病起關(guān) 鍵作用(MJ Percy 和 McMullin MF，Hematol ogical Oncology 2005，23 (3-4)，91-93)。JAK(特別是JAK3)在免疫抑制領(lǐng)域中起重要的生物作用，并有使用JAK激酶 抑制劑作為工具防止器官移植排異反應(yīng)的報(bào)道(Changelian，P. S.等，Science, 2003, 302,875-878)。Merck (Thompson, J. Ε.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002，12，1219—1223) 和Incyte (W02005/105814)報(bào)道了在單一納摩爾(nM)水平下具有酶效力的咪唑基 JAK2/3抑制劑。包括Vertex PCT公開的公開文本已經(jīng)描述了作為JAK抑制劑的吖吲哚 (W02005/95400)。
發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明，申請(qǐng)人已由此公開了式(I)的新型化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中 環(huán)A選自R1選自-CN和CV6烷基；R1*選自3-至6-元碳環(huán)基和Cp6烷基，其中所述Cp6烷基任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)Riq 取代；R10在每種情況下獨(dú)立地選自鹵素、-CN、3-至6-元碳環(huán)基、4-至6-元雜環(huán)基和-ORltla ；禾口RlOa是c卜6燒基。
3.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中 環(huán)B是4-至6-元飽和雜環(huán)基；R2在每種情況下獨(dú)立地選自鹵素、Cp6烷基和-OR2a,其中所述Cp6烷基在每種情況下任 選和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R2°取代； R2a是Cp6烷基； R20 是-OH ；禾口 m 選自 0、1、2。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中 環(huán)C選自苯基和6-元雜芳基；R4在每種情況下獨(dú)立地選自鹵素和-CN ；和 η選自1禾口 2。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R3選自Cp6烷基、3-至6-元碳環(huán)基和4-至6-元雜環(huán)基，其中所述C^6烷基任選被一 個(gè)或多個(gè)R3°取代，并且其中所述4-至6-元雜環(huán)基的任意-NH-部分任選被R3w取代； R30在每種情況下獨(dú)立地選自-OR3tla ； R3w是Cp6烷基；和 R3cia是Cp6烷基。
6.式(I)的化合物或其可藥用鹽
7.用作藥劑的如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽在制造用于 治療癌癥的藥劑中的用途。
9.治療如人類的溫血?jiǎng)游锏陌┌Y的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利 要求1至6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
10.用于治療如人類的溫血?jiǎng)游锏陌┌Y的如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式 (I)的化合物或其可藥用鹽。
11.包含如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽和至 少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
12.制備如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)的化合物或其可藥用鹽的方式⑴ 其中法，其中所述方法選自方法A-令式(A)的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物式(I)并涉及它們的鹽、藥物組合物、使用方法、以及它們的制備方法。這些化合物可以治療骨髓增生性疾病和癌癥。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102119157SQ200980131694
公開日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2009年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日
發(fā)明者B·彭, C·E·楚亞奎, L·阿爾梅達(dá), M·蘇, S·約安尼季斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司