專利名稱：可作為丙型肝炎病毒抑制劑的大環(huán)吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對于丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制具有抑制活性的大環(huán)吲哚衍生物。本 發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的組合物，以及制備這些化合物和組合物的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒是全球慢性肝病的主要原因，已經(jīng)成為相當(dāng)大量的醫(yī)學(xué)研究的焦 點(diǎn)。HCV是黃病毒科中丙型肝炎病毒屬的一個成員，與黃病毒屬和動物的瘟病毒家族相近， 前者包括與人類疾病有關(guān)的多種病毒，例如登革熱病毒和黃熱病病毒，后者包括牛病毒性 腹瀉病毒(BVDV)。HCV是一種正義、單鏈的RNA病毒，擁有約9600個堿基的基因組。該基因 組含有5’和3’兩個采取RNA 二級結(jié)構(gòu)的非翻譯區(qū)，和一個編碼約3，010-3，030個氨基酸 的單個多蛋白的中央開放讀框。該多蛋白編碼10種基因產(chǎn)物，它們藉助由宿主和病毒的蛋 白酶介導(dǎo)的一系列精心安排的共翻譯和翻譯后內(nèi)切蛋白酶切割，從前體多蛋白中產(chǎn)生。該 病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核心核殼蛋白和兩種包膜糖蛋白El和E2。非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白編碼某些基 本的病毒酶催功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白質(zhì)。病毒基因組的復(fù)制是 由被非結(jié)構(gòu)蛋編碼的RNA依賴性RNA聚合酶介導(dǎo)的。除了該聚合酶之外，病毒 解旋酶和蛋白酶功能(二者均被編碼在雙功能的NS3蛋白中)顯示出對于HCV RNA的復(fù)制是 必不可少的。除了 NS3絲氨酸蛋白酶，HCV還編碼NS2區(qū)域中的一種金屬蛋白酶。HCV優(yōu)選在肝細(xì)胞中復(fù)制，但不是直接致細(xì)胞病變的，導(dǎo)致永久性感染。特別是， 缺乏活躍的T淋巴細(xì)胞響應(yīng)和病毒極其容易突變似乎促進(jìn)了高的慢性感染率。有6種主 要的HCV基因型和50種以上的亞型，它們的地理分布不同。I型HCV在美國和歐洲是主要 的基因型。例如，I型HCV在美國占所有HCV感染的70-75%。HCV的廣泛的遺傳異質(zhì)性有 重要的診斷和臨床意義，或許它解釋了疫苗研制的困難和對治療缺乏響應(yīng)。估計(jì)全球有1 億7千萬人受到丙型肝炎病毒的感染。在最初的急性感染之后，大多數(shù)受感染的個體發(fā)展 成慢性肝炎，它能夠進(jìn)展成肝纖維化，導(dǎo)致肝硬化、末期肝病和HCC (肝細(xì)胞癌)(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of H印atitis C. H印atology, 36，5 Supp 1. S3-S20, 2002)。由于 HCV 感染造成的肝硬化 是單單在美國每年就死亡約10000人的原因，并且是肝移植的主要原因。HCV的傳播能通過接觸受污染的血或血液產(chǎn)品發(fā)生，例如在輸血或靜脈內(nèi)用藥之 后。引入在血液篩選中使用的診斷試驗(yàn)已經(jīng)導(dǎo)致輸血后HCV發(fā)生率的下降趨勢。但是，鑒于 向末期肝病的進(jìn)展緩慢，現(xiàn)有的感染在幾十年內(nèi)仍然是一個嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(Kim， W. R. Hepatology, 36，5 Supp 1. S30-34，2002)。目前的HCV治療是以(聚乙二醇化)干擾素-α (IFN-α)與利巴韋林聯(lián)合為基礎(chǔ)。 這一聯(lián)合療法在受基因型I病毒感染的患者有40%以上，在受基因型2和3感染的患者中 有約80%，產(chǎn)生了持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)。除了對I型HCV的效能有限之外，聯(lián)合療法還有明顯 的副作用，很多患者難以耐受。例如，在聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林的注冊試驗(yàn)中，顯著的副作用造成約10-14%的患者中斷治療。聯(lián)合療法的主要副作用包括流感樣癥狀，血液 學(xué)異常和神經(jīng)精神病癥狀。研制更有效、方便和可耐受的治療方法是重要的公共健康課題。 因此，這種慢性病的治療是一項(xiàng)未解決的臨床需要，因?yàn)槟壳暗寞煼ㄖ皇遣糠钟行Р⑶沂?到不良的副作用的限制。特別關(guān)注的一個領(lǐng)域是尋找NS^3 RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的抑制劑。此 聚合酶的關(guān)系密切的結(jié)構(gòu)同源物在未被感染的宿主細(xì)胞內(nèi)不存在，所述聚合酶的抑制劑的 發(fā)現(xiàn)會提供更特異性的作用方式。目前研究的抑制劑可以分成核苷抑制劑(Ni)或非核苷 (NNI)抑制劑。OT直接與核酸底物競爭與高度保守的活性位的結(jié)合。NNI在該高度保守的 活性部位外的獨(dú)特的別構(gòu)部位通常只與結(jié)構(gòu)相關(guān)的聚合酶相互作用，可以實(shí)現(xiàn)更高的特異 性。吲哚衍生物曾被提到具有HCV抑制活性。WO 2007/092000公開了作為HCV NS5B 抑制劑的四環(huán)引哚衍生物，用于治療和/或預(yù)防HCV病毒感染。US 2008/0146537公開了環(huán) 丙基稠合的吲哚苯并氮雜i HCV NS5B抑制劑。WO 2008/075103公開了可用于治療或預(yù)防
丙型肝炎病毒感染的大環(huán)吲哚衍生物。迄今為止，初步的臨床試驗(yàn)的失敗率高，因此突出了尋找新的NS^3抑制劑的必 要。醫(yī)學(xué)上極其需要安全和有效的抗HCV治療方法。這類HCV抑制劑可以克服目前的HCV 療法的缺點(diǎn)，例如副作用、效力有限、產(chǎn)生抗性和依從性差，并且提高持久的病毒響應(yīng)。特別 是該治療化合物具有良好的生物利用度和有利的藥動學(xué)及代謝型式。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，某些大環(huán)吲哚衍生物在受HCV感染的患者中顯示出抗病毒活性，在以 下一個或多個參量方面具有有用的性能抗病毒效力，有利的突變型式，沒有毒性，有利的 藥動學(xué)和代謝型式，以及容易配制和給藥。這些化合物因此可用于治療或防止HCV感染。本發(fā)明涉及HCV復(fù)制的抑制劑，它可用式(I)表示，
包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水合物和溶劑化物，其中 R1選自氫，鹵素和CV4烷氧基； &選自CV4烷基和c3_6環(huán)烷基； R4是任選被鹵素取代的C3_7環(huán)烷基； η是1或2 ； Y選自
發(fā)明概要a 是 2，3，4 或 5 ； 各b獨(dú)立地是1或2 ；
R3和R3’獨(dú)立地選自氫，C1^6烷基和C3_6環(huán)烷基。
本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物(包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式以及鹽、水合物或 溶劑化物)的方法，它們的中間體，以及這些中間體在制備式(I)化合物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及式(I)化合物本身，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水合物或溶劑 化物，用來作為藥物。本發(fā)明涉及式(I)化合物本身，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水 合物或溶劑化物，用于治療丙型肝炎。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有載體和抗病毒有 效量的本文中指定的式(I)化合物。所述的藥物組合物可以含有上述化合物與其它抗HCV 藥物的組合。本發(fā)明還涉及用來向受到HCV感染的對象施用的上述藥物組合物。該藥物組 合物可以進(jìn)一步包含上述化合物或藥物組合物與抗HIV藥物的組合。因此本發(fā)明還涉及用 來向受到HCV/HIV共感染的對象施用的上述藥物組合物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式或鹽、水合物或溶劑化物，關(guān)于制造用于抑制HCV復(fù)制的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，包括其立體化學(xué) 異構(gòu)形式，或其鹽、水合物或溶劑化物，關(guān)于制造用于預(yù)防或治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物 的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一種抑制溫血動物中HCV復(fù)制的方法，所述方法包括施用有效數(shù)量 的式(I)化合物，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，或者鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一 種預(yù)防或治療溫血動物中與HCV有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化 合物，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，或者鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治 療溫血動物中HCV/HIV共感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物，包括其立 體化學(xué)異構(gòu)形式，或者鹽、水合物或溶劑化物。發(fā)明詳述
現(xiàn)在將進(jìn)一步描述本發(fā)明。在下面幾頁中，更詳細(xì)地定義了本發(fā)明的不同方面和實(shí)施 方案。這樣定義的各個方面或?qū)嵤┓桨缚梢耘c任何其它方面或?qū)嵤┓桨附M合，除非清楚地 指出意思相反。特別是，所指出的優(yōu)選的或有利的任何特點(diǎn)，均可與指出的優(yōu)選的或有利的 其它任何特點(diǎn)結(jié)合，構(gòu)成具體的實(shí)施方案。當(dāng)在前文和后文中使用時，除非另外指出，采用以下定義。就本發(fā)明而言，術(shù)語“對象”、“被感染的對象”或“患者”，是指需要治療的受HCV感 染的個體。術(shù)語“鹵”或“鹵素”是對氟、氯、溴和碘的通稱。當(dāng)在本文中使用時，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“(^4烷基”定義為有1至4個碳 原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、 異丁基、2-甲基-丙-1-基；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“C"烷基”定義為有1至3個碳 原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基。“(；_6烷基”包括CV3 烷基和Cy烷基基團(tuán)，及其有5或6個碳原子的高級同系物。例如，戊-1-基、戊-2-基、 戊-3-基、己-1-基、己-2-基、2-甲基丁 -1-基、2-甲基戊-1-基、2-乙基丁 -1-基、3-甲 基戊-2-基等。在烷基中重要的是Cy烷基和C"烷基。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語“Cu亞烷基”是指二價的CV6烷基，即，它有兩個 單鍵與兩個其它基團(tuán)連接。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、亞丙 基、乙基亞乙基、1-甲基亞乙基和1，2-二甲基亞乙基?！癈3_7環(huán)烷基”是對環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的通稱。術(shù)語“C3_6環(huán) 烷基”意味著包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“C3_5環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基 和環(huán)戊基。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“Cm烷氧基”是指化學(xué)式為-ORa的基團(tuán)，其中Ra是以 上定義的C"烷基。合適的CV4烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。應(yīng)當(dāng)注意，基團(tuán)在定義中所用的任何分子部分上的位置可以是該部分的任何位 置，只要它是化學(xué)上穩(wěn)定的。在變量的定義中使用的基團(tuán)，除非另外指出，均包括所有可能的異構(gòu)體。例如，哌 啶基包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；戊基包括戊-1-基、戊-2-基 和戊-3-基。當(dāng)任何變量在任何組成部分中出現(xiàn)一次以上時，每次的定義均是獨(dú)立的。
當(dāng)在后文中使用時，術(shù)語“式(I)化合物”或“本發(fā)明化合物”或類似術(shù)語，意指包 括式(I)化合物，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水合物或溶劑化物。一項(xiàng)實(shí)施方案包 括式(I)化合物或本文指定的其任何子群，包括其可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水合 物和溶劑化物。另一實(shí)施方案包括式(I)化合物或本文中指定的任何子群，包括其可能的 立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水合物和溶劑化物。當(dāng)在后文中使用時，術(shù)語“任選被取代的”是指未被取代的及被至少一個特定的取 代基團(tuán)取代的。作為實(shí)例，“任選被氯取代的(V4烷基”包括未被取代的(V4烷基以及被氯 取代的Cy烷基。式(I)化合物可以有一個或多個手性中心，并且可以存在立體化學(xué)異構(gòu)形式。在 本文中使用時，術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可能具有的，由相同原子通過 相同的鍵序結(jié)合構(gòu)成，但具有不同的三維結(jié)構(gòu)的所有可能的化合物。對于使用(R)或(S)指定取代基內(nèi)的手性原子的絕對構(gòu)型的情形，這種指定是考 慮整個化合物而不是孤立地考慮取代基作出的。在一個方面，本發(fā)明提供式(I)化合物
包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，N-氧化物，鹽，水化物和溶劑化物，其中Y，R1^ R2> R4和η具 有本文定義的相同含義。 具體的式(I)化合物子群是式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物。
其中Y、禮、R2、R3、R3'、R4、a和η具有對式(I)化合物定義的相同含義，或者獨(dú)立地 如同本文中定義的它的任何實(shí)施方案。 當(dāng)Y符合以下化學(xué)式時，
Y當(dāng)然可以沿兩個方向取向，即，哌嗪基或3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷部分可以與磺 酰胺基團(tuán)連接，而脂族胺與羰基連接；或者，哌嗪基或3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷部分與 羰基連接，脂族胺與磺酰胺基團(tuán)連接。 本發(fā)明的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，或本文中定義的它的任何特定的子群，其中 施加以下一個或多個限制條件 -Y選自-Y 選自-NCRsHCHiJa-NIR3I- It中；ι記丨或&
其中哌嗪基部分與羰基連接，脂族胺與磺?；B接-Y有7個碳原子的鏈長；
-R3和R3'獨(dú)立地選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基； -R3和IV獨(dú)立地選自氫和甲基； -R3和R3'是甲基； -R1選自氫、氯、氟或甲氧基； -R1是氫或甲氧基或氟； -R1是氫;
-R1位于苯環(huán)上，處在連接苯與吲哚基團(tuán)的鍵的間位或?qū)ξ唬?-R1位于苯環(huán)上，處在連接苯與吲哚基團(tuán)的鍵的對位； -&選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)戊基和環(huán)丙基； -&是甲基或異丙基； -R2是甲基;
-R4選自環(huán)戊基、環(huán)己基和氟代環(huán)己基，特別是2-氟環(huán)己基； -R4是環(huán)己基； -η 是 1 ； -a是4或5。 在另一特定的實(shí)施方案中，當(dāng)Y可以是以下基團(tuán)時
權(quán)利要求
1 式1的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Ii1是氫或甲氧基或氟。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中民選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中&選自環(huán)己基和2-氟環(huán)己基。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中η是1。
7.以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，選自
8.藥物組合物，其中含有載體和作為活性成分的抗病毒有效量的權(quán)利要求1至7中任 一項(xiàng)的化合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中還含有至少一種其它的抗HCV化合物。
10.權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的藥物組合物，其中還含有至少一種抗HIV化合物。
11.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)的藥物組合物作為藥物使用
12.利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)的藥物組合物用于抑制HCV復(fù)制。
13.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物在制造用于抑制HCV復(fù)制的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)的HCV復(fù)制的抑制劑，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及鹽、水合物、溶劑化物，其中Y、R1、R2、R4和n具有權(quán)利要求中定義的含義。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法，含有它們的藥物組合物，及其在HCV治療中的應(yīng)用。
文檔編號C07D515/08GK102124012SQ200980131582
公開日2011年7月13日 申請日期2009年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月14日
發(fā)明者A·塔里, D·C·麥克戈萬, P·J-M·B·拉布瓦松, S·M·H·旺德維爾 申請人:泰博特克藥品公司