專利名稱：作為激酶抑制劑的嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及蛋白激酶抑制劑，更具體而言，涉及新的嘧啶衍生物及其藥物組合物 和它們作為藥物的用途。在癌癥中高度牽涉胰島素樣生長因子(IGF-I)信號發放，其中IGF-I受體 (IGF-IR)是占優勢地位的因子。IGR-IR對腫瘤轉化和惡性細胞的存活而言是重要的，但是 僅部分參與正常細胞生長。已經提示以IGF-IR為靶標對癌癥治療而言是有前景的選擇。 (Larsson 等人，Br. J. Cancer 92 :2097-2101 (2005))。在造血系統和非造血系統腫瘤的瘤形成中已經牽涉間變性淋巴瘤激酶(ALK)-受 體酪氨酸激酶胰島素受體超家族的一個成員。在成神經細胞瘤和成膠質細胞瘤中已經報 道了全長ALK受體蛋白的異常表達；并且在間變性大細胞淋巴瘤中已經出現了 ALK融合蛋 白。ALK融合蛋白的研究已經提出了對患有ALK-陽性惡性病的患者的新治療的可能性。 (Pulford 等人，Cell. Mol. Life Sci. 61 :2939-2953 (2004))。由于IGF-IR和ALK的新出現的與疾病有關的作用，一直需要可用于治療和預防對 抑制IGF-IR和ALK有響應的疾病的化合物。
發明內容
本發明涉及新的嘧啶衍生物及其藥物組合物和它們作為藥物的用途。在一個方面，本發明提供了式⑴的化合物
權利要求
1.式(1)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式O)的化合物
3.權利要求2的化合物，其中Z3是NR6或N(R6)+-0_；且Z1和Z2是CH2。
4.權利要求3的化合物，其中R6是H、任選被鹵素和/或羥基取代的CV6烷基；-(CR2) d-0R7、其中 t 是 1-3 的-(CR2)d-CH (OH) CtF2t+1、(CR2)-CN ； (CR2)-NR(Rt)、-(CR2)d-C(O) OR7、
5.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R2是吡唑基、異^ii唑基、吡啶-2-酮基或 氮雜環庚烷-2-酮基，它們各自被Cp6烷基、C1^6鹵代烷基或C3_7環烷基取代。
6.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式(3)的化合物
7.權利要求6的化合物，其中R5a是鹵素，且Rfc是CV6烷基。
8.權利要求6的化合物，其中R6是。烷基或者式(a)或(c)的基團；且R10是0。
9.權利要求1-8中任意一項的化合物，其中R1是鹵素。
10.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自
11.
12.權利要求11的化合物，其中X是嗎啉基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、巧惡唑烷-2-酮基 或哌啶-2-酮基，它們各自在任意可取代的環氮上被CV6烷基取代；或者X是四氫-2H-吡 喃-2-酮基；且R1是氯。
13.權利要求11的化合物，其中所述化合物選自你
14.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物和生理學上可接受的載體。
15.抑制細胞的IGF-IR的方法，其包括使細胞與有效量的權利要求1-13中任意一項的 化合物或其藥物組合物接觸。
16.在患有IGF-IR介導的病癥的哺乳動物中治療IGF-IR介導的病癥的方法，其包括給 哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物或其藥物組合物，和任選 地組合施用第二治療劑；其中所述的病癥是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞 增殖性障礙。
17.權利要求16的方法，其中所述的病癥是細胞增殖性障礙。
18.權利要求17的方法，其中所述的細胞增殖性障礙是多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、 滑囊、肝細胞、尤因肉瘤或選自骨肉瘤、黑素瘤和乳腺、腎、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、 胰腺、肺、子宮或胃腸道腫瘤的實體瘤。
19.權利要求16的方法，其中所述的第二治療劑是化療劑。
20.權利要求1-13中任意一項的化合物或其藥物組合物任選與第二治療劑組合在制 備藥物中的用途，所述藥物用于治療由IGF-IR或間變性淋巴瘤激酶介導的病癥，其中所述 的病癥是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞增殖性障礙。
全文摘要
本發明提供了式I的新的嘧啶衍生物及其藥物組合物和使用這類化合物的方法。例如，本發明的嘧啶衍生物可用于治療、改善或預防對抑制胰島素樣生長因子(IGF-1R)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)有響應的病癥。
文檔編號C07D409/14GK102112467SQ200980129642
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月24日 優先權日2008年6月25日
發明者C·C-H·李, T·H·馬斯爾杰三世, 楊鯤泳, 蔣松春, 賀曉暉, 陸文碩, 陳蓓 申請人:Irm責任有限公司