專利名稱：用于診斷動脈硬化的多肽標記、用該標記等檢測動脈硬化的方法以及用于診斷動脈硬化 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于診斷動脈硬化的多肽標記、用于診斷動脈硬化的基因標記、抗體、 用于檢測動脈硬化標記基因的探針、用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA芯片 以及動脈硬化的檢測方法，并且還涉及用于診斷動脈硬化的試劑盒。本申請基于2008年8月15日在日本提出申請的特愿2008-209210號日本專利申 請主張優先權，在此引用其內容。
背景技術：
動脈硬化多發生于大動脈、冠狀動脈、腦動脈或頸動脈，是引起心肌梗塞、腦梗塞 等的主要原因。現在，普遍認為在占死亡原因首位的缺血性心臟病、腦血管堵塞等缺血性臟 器疾病的發病原因中，粥狀動脈硬化(動脈粥樣硬化)的存在非常重要。動脈硬化病變的病 理形態學特征在于蓄積了膽固醇酯的細胞(泡沫化細胞)在內皮下堆積而成的脂肪條紋； 還在于普遍認為是平滑肌細胞、巨噬細胞、T細胞等的浸潤、細胞壞死以及脂肪蓄積的、呈進 行狀態的纖維硬化斑塊(fibrous plaque)。蓄積了脂肪的部位顯示出結構脆弱性，以血流 動力學的力為誘因使硬化斑塊破裂，由于組織因子與凝血因子之間的反應從而急劇形成血 栓。現在已經明確了冠狀動脈處硬化斑塊破裂引起血栓性堵塞與急性心肌梗塞、不穩定型 心絞痛、心臟猝死等所謂的急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發病有著密切關系(非專利文獻 1)。由于動脈硬化在沒有自覺癥狀的同時緩慢發展，會突發心肌梗塞、腦梗塞、心絞痛 等，因此必須要早期發現。對動脈硬化病變的診斷，一直以來廣泛采用超聲波檢查、血管造 影檢查、MRI (核磁共振成像裝置)等圖像檢查、心電圖、腦電圖等，但為了使動脈硬化病變 的診斷能夠用來早期發現動脈硬化，優選用生物化學檢查的方法。眾所周知，在用生物化學檢查診斷動脈硬化病變中，對血清或血漿中的LDL(低密 度脂蛋白)、脂蛋白(Lp-α )、殘余蛋白、氧化LDL等血管壁脂質蓄積有關的動脈硬化誘因性 脂蛋白進行測定。尤其是近年來，對血液中與動脈硬化有關的物質的測定倍受關注，有報道 稱有用的是CRP(C反應性蛋白)、衣原體抗體效價的測定。作為上述通過測定動脈硬化誘因的脂蛋白來診斷動脈硬化病變的方法，已知有如 下所示的方法。例如，對于LDL的測定方法有用免疫學方法測定與存在于血清或血漿中的 氧化LDL形成復合體的乳鐵蛋白、髓過氧化物酶或粒細胞彈性蛋白酶等源自血清或血漿中 的嗜中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞等炎癥細胞的成分的方法(專利文獻1)；采用免疫 學檢測方法，所述免疫學檢測方法使用由氧化LDL受體的細胞外區域與免疫球蛋白重鏈恒 定區的一部分構成的融合多肽(專利文獻幻；使用對氧化LDL與α 抗胰蛋白酶復合體可 特異性識別的抗人乙醛修飾-α 1抗胰蛋白酶單克隆抗體的方法(專利文獻3、4)；對血漿 中的LDL的氧化變性度用由V-70等偶氮化合物構成的氧化劑進行測定的方法等(專利文 獻5) ο
并且，對于測定脂蛋白來診斷動脈硬化病變的方法還公開有測定變性血液中的 脂蛋白殘粒(RLP)的方法(專利文獻6)；檢測人體軟骨GP39-L多肽基因的表達，對風濕 病、動脈硬化病變進行診斷的方法(專利文獻7)；測定血液中的載脂蛋白B100，對動脈硬化 病變進行診斷的方法(專利文獻8)；使用針對人磷脂轉移蛋白(PLTP)的單克隆抗體測定 PLTP的方法(專利文獻9)；以及使用載脂蛋白A-I抗體作為用于診斷動脈硬化的標記的方 法(專利文獻10)等。并且，關于診斷動脈硬化病變的其他方法還有使用鈉依存性膽汁酸轉運蛋白的 抗體，對高血脂、動脈硬化病變進行診斷的方法(專利文獻11)；將第VII凝固因子活性蛋 白酶(FSAP)作為動脈粥樣硬化的危險因子進行測定、診斷的方法(專利文獻12)；檢測源 自血管內皮細胞、平滑肌細胞的晚期糖尿病性腎病樣分子(ESDN)及其基因的表達來進行 動脈硬化的檢查(專利文獻13)；利用抗人肝性甘油三酯脂酶抗體的方法(專利文獻14)； 將血漿試樣中的血清素濃度作為標記來對動脈硬化病變進行診斷的方法(專利文獻15、 16)等。進一步地，關于診斷動脈硬化病變的其他方法還公開有以在細胞因子/生長因 子的TGF-家族一員的DPP的信號傳導中所必須的MAD的亞型sMAD3多肽作為靶標，對慢性 腎功能衰竭、動脈粥樣硬化進行診斷的方法(專利文獻17)；將血液中的Lp-α與α 2-巨 球蛋白/白細胞介素6的復合體作為測定對象，使用其抗體通過免疫學方法進行測定的方 法(專利文獻18)；使用針對對氧磷酶的單克隆抗體的方法(專利文獻19)；對飽和長鏈脂 肪酸進行測定來檢測動脈硬化的方法(專利文獻20)；使用RC-9蛋白及其抗體，對動脈粥 樣硬化進行診斷的方法(專利文獻21)等。如上所述，雖然公開了多種關于對動脈硬化病變進行診斷的生物化學檢查方法， 但這些檢測標記幾乎都是風險標記。為了對動脈硬化病變進行更本質的特異性診斷，人們 希望進一步開發出能夠對該病變進行特異性檢測的標記。因此，在專利文獻22中公開了一種用于診斷動脈硬化的多肽標記，作為用于特異 性檢測動脈硬化病變的標記，以及用于診斷動脈硬化的基因標記、與所述用于診斷動脈硬 化的多肽標記進行特異性結合的抗體、檢測用于診斷動脈硬化的基因標記的探針以及動脈 硬化病變的檢測方法。專利文獻專利文獻1 特開2002-48790號公報專利文獻2 特開2002-17353號公報專利文獻3 特開2000-184885號公報專利文獻4 特開平10-142226號公報專利文獻5 特開平9-203736號公報專利文獻6 特開2002-181820號公報專利文獻7 特開2002-142781號公報專利文獻8 特開2002-55106號公報專利文獻9 特開平11-346782號公報專利文獻10 特開平8-160042號公報專利文獻11 特開2003-31(^81號公報
4
專利文獻12 特開2003-304873號公報專利文獻13 特開2003-189872號公報專利文獻14 特開2002-308900號公報專利文獻15 特開2002-277461號公報專利文獻16 特開2002-131313號公報專利文獻17 特開2002-238589號公報專利文獻18 特開2001-249128號公報專利文獻19 特開2000-333674號公報專利文獻20 特開2000-206113號公報專利文獻21 特表2000-503764號公報專利文獻22 特開2005-168498號公報非專利文獻非專利文獻1 :N. Eng. J. Med.，326，242-250，1992.非專利文獻2 Journal of Biological Chemistry, 272, 556,1997.
發明內容
基于專利文獻22的技術，能夠通過簡單的操作對動脈硬化病變進行檢測，也能夠 對動脈硬化的早期發現有所期待，但仍不夠充分。因此希望有一種使用較多的用于診斷動 脈硬化的多肽標記及用于診斷動脈硬化的基因標記的、精確度更高的檢測動脈硬化病變的 方法。因此，本發明的目的在于提供一種能夠進一步提高動脈硬化病變的檢測精度的用 于診斷動脈硬化的多肽標記、用于診斷動脈硬化的基因標記、抗體、用于檢測動脈硬化標記 基因的探針、用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA芯片及動脈硬化的檢測方法， 以及用于診斷動脈硬化的試劑盒。本發明人為了進一步找到能夠特異性檢測動脈硬化病變的用于診斷動脈硬化的 標記，對在患有動脈硬化性病變的患者血清中表達的蛋白質進行了深入研究。結果發現了 能夠特異性檢測動脈硬化病變的新的用于診斷動脈硬化的多肽標記，進而完成了本發明。作為詳細的研究方法，對在醫院及合作機構中住院治療的患有動脈硬化性病變的 患者，在得到本人或家屬的同意后，對患者的血清進行如下篩選。得到的cDNA克隆決定了 轉入質粒pBluescriptll中的堿基序列。然后在質粒pGEX中進行重組后導入到大腸桿菌， 通過IPTG(is0pr0pyl β -D-thiogalactoside)使蛋白質大量表達，制備蛋白質提取液。然 后，將該蛋白質提取液固化到96孔板上，用LISA法對動脈硬化患者群和健康人群進行抗體 血清水平檢測，根據其測定值對顯著差異進行觀察，結果發現對本發明標記的13個克隆， 在患者群和健康人群之間均存在著顯著差異。并且，通過蛋白質印跡(Western blot)法對 蛋白質提取液與多數患者血清之間的反應進行了調查。結果發現，本發明標記的5個克隆 與動脈硬化患者的血清呈陽性反應，可用作動脈硬化性病變的存在或不穩定性斑塊的特異 性標記。并且，利用這些克隆的抗原性或基因探針，開發出了檢測動脈硬化的方法，進而可 制成使用該檢測方法的診斷試劑盒。S卩、本發明包括以下所示的用于診斷動脈硬化的多肽標記、用于診斷動脈硬化的基因標記、抗體、用于檢測動脈硬化標記基因的探針、用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微 陣列或DNA芯片及動脈硬化的檢測方法，以及用于診斷動脈硬化的試劑盒。(1) 一種用于診斷動脈硬化的多肽標記，其包括如SEQ ID NO :1、3、5、7、9、11、13、
15、17、19、21、23、25、27、29、31、33或35所示的氨基酸序列所表示的多肽、或其部分氨基酸 序列所表示的多肽。(2) 一種用于診斷動脈硬化的基因標記，其包括編碼(1)中所述的用于診斷動脈 硬化的多肽標記的氨基酸序列或其部分氨基酸序列的堿基序列所示的基因。(3)—種用于診斷動脈硬化的基因標記，其包括如SEQ ID NO :2、4、6、8、10、12、14、
16、18、20、22、對、26、觀、30、32、34或36所示的堿基序列所表示的基因、或其部分堿基序列
表示的基因。(4) 一種以⑴中所述的多肽為抗原、與該多肽特異性結合的抗體。(5) 一種用于檢測動脈硬化標記基因的探針，其具有在嚴格的條件下全部或部分 與⑵或(3)所述基因雜交的DNA。(6)上述( 所述的用于檢測動脈硬化標記基因的探針，其具有全部或部分針對 ⑶所述基因的反義DNA。(7)用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA芯片，其是在基片上固定(5) 所述的用于檢測動脈硬化標記基因的探針和/或6)所述的用于檢測動脈硬化標記基因的 探針。(8)使用(4)所述的抗體，對與該抗體進行特異性結合的動脈硬化標記多肽在待 測樣品中的表達進行檢測的動脈硬化檢測方法。(9)使用(1)所述的用于診斷動脈硬化的多肽標記，對與該用于診斷動脈硬化的 多肽標記進行特異性結合的抗體在待測血液中的表達進行檢測的動脈硬化檢測方法。(10)使用(5)或(6)所述的用于檢測動脈硬化標記基因的探針，對與該用于檢測 動脈硬化標記基因的探針雜交的基因在待測細胞中的表達進行檢測的動脈硬化檢測方法。(11)基于SEQ ID NO :2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34或36 所示的堿基序列構建引物，使用該引物進行PCR反應，對動脈硬化標記基因的表達進行檢 測的動脈硬化檢測方法。(12) 一種用于診斷動脈硬化的試劑盒，其包括選自(5)或(6)所述的用于檢測動 脈硬化標記基因的探針、(7)所述的用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA芯片 及(4)所述的抗體中的至少一種以上。(13) 一種用于診斷動脈硬化的試劑盒，其具有用于診斷動脈硬化的多肽標記，所 述多肽標記包括如 SEQ ID NO :1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、2U3、25、27、29、31、33 或 35 所示的氨基酸序列所表示的多肽、或其部分氨基酸序列表示的多肽。通過將本發明的用于診斷動脈硬化的多肽標記、用于診斷動脈硬化的基因標記、 抗體、用于檢測動脈硬化標記基因的探針、用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA 芯片及動脈硬化的檢測方法、以及用于診斷動脈硬化的試劑盒應用于檢測動脈硬化病變 中，能夠進行更高精確度地檢測。
圖1為本實施例中用蛋白質印跡法表示動脈硬化標記基因表達的示意圖。
具體實施例方式本發明的用于診斷動脈硬化的多肽標記及用于診斷動脈硬化的基因標記，由于其 在動脈硬化病變中特異性表達，從而能夠用于動脈硬化的檢測。作為本發明的用于診斷動 脈硬化的多肽標記的多肽，其具有 SEQ ID NO :1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、 29所示的氨基酸序列或其部分氨基酸序列。在此，部分氨基酸序列是指選自上述序列表中各序列號所示的氨基酸序列中的部 分序列，所述序列由4個以上氨基酸構成，優選為5個以上，更優選為6個以上，進一步優選 為7個以上。本發明中所述多肽的氨基酸序列信息是在平成20年(2008年)7月31日的NCBI 基因數據庫中，能夠以下述登錄號XM_001129783 (SEQ ID NO 1)、NM_006088 (SEQ ID NO: 3)、NM_014878(SEQID NO :5)、NM_207514 (SEQ ID NO :7)、NM_001128847 (SEQ IDNO :9)、 NM_001017408 (SEQ ID NO :11)、NM_015089 (SEQ IDNO : 13)、NM_133337 (SEQ ID NO :15)、 NM_022406 (SEQ ID NO : 17)、NM_001402 (SEQ ID NO : 19)、NM_005349 (SEQ ID N0:21)、 NM_005406 (SEQ ID NO :23)、NM_016436 (SEQ ID NO :25)、NM_032408 (SEQ ID NO :27)、 NM_014377 (SEQ ID NO :29)得到。并且，本發明的用于診斷動脈硬化的基因標記包括對具有所述氨基酸序列及其部 分氨基酸序列的多肽進行編碼的堿基序列所示的基因。該用于診斷動脈硬化的基因標記的 基因只要具有能夠表達所述多肽的堿基序列即可。作為本發明的用于診斷動脈硬化的基因標記的基因，例如為以下所示的克隆基 因，例如具有 SEQ ID NO :2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、沘、30、32、34 或 36 所示
的堿基序列或其部分堿基序列的基因。上述各種基因信息(堿基序列信息)在NCBI基因 數據庫中，能夠通過以下所述的各登錄號獲得。S卩，作為用于診斷動脈硬化的基因標記的基因，舉例有“克隆名S19A3 ；SEQ ID NO 2 ；登錄號:ΧΜ_001129783 ；基因名(預測)與LIM類似和衰老結構域1 (L0C729260)； 對基因的說明與LIMSl基因類似。LIMSl是包含5個LIM結構域或雙鋅指結構的結合 蛋白。并且LIMSl可以起到以整合蛋白作為媒介的細胞結合或伸展的作用。”、“克隆名 TS27A2 ；SEQ ID NO :4 ；登錄號NM_006088 ；基因名β -微管蛋白 2C 基因(TUBB2C)；對 基因的說明構成微管的蛋白質。”、“克隆名S21B1 ;SEQ ID NO :6 ；登錄號NM_014878 ； 基因名KIAA0020(KIAA0020)；對基因的說明有編碼次要組織相容性抗原的報道。”、 “克隆名S25E1 ;SEQ ID NO :8 ；登錄號NM_207514 ；基因名FDCP8同源基因差異表達 (小鼠)(DEF8)；對基因的說明功能不詳”、“克隆名TS12D2;SEQ ID N0:10;登錄號 NM_001128847 ；基因名SWI/SNF相關的、基質聯合的、染色質的肌動蛋白依賴調節基因，a 亞家族，成員4(SMARCA4)；對基因的說明不詳”、“克隆名:S36C3 ；SEQ ID NO 12 ；登錄號 NM_001017408 ；基因名高爾基(golgi)相關的PDZ結構和卷曲螺旋模體(GOPC)；對基因的 說明與低分子量GTP結合蛋白Iih0的效應物Iihotekin結合。此外，有報道稱Iihotekin和 GOPC的結合受到Rho依賴性控制。”、“克隆名:N48B1 ；SEQ ID NO 14 ；登錄號:ΝΜ_015089 ；基因名p53基因相關的帕金樣細胞質蛋白(PARC)；對基因的說明與細胞分裂的從中期 到后期的轉移有關。與泛素依賴性蛋白分解有關。”、“克隆名;SEQ ID NO :16;登錄 號:NM_133337 ；基因名fer-l_like 3，myoferlin(線蟲)(FER1L3)；對基因的說明與骨 骼肌蛋白dysferlin類似的II型膜蛋白。暗示了具有C2結構域的該基因可能與細胞膜 或核膜的再生、修復有關。”、“克隆名:TS27H1 ；SEQ ID NO 18 ；登錄號:NM_022406 ；基因名 透視修復在中國倉鼠細胞補充缺陷修復4(XRCC4)；對基因的說明由該基因所指導的蛋白 質與DNA連接酶IV及DNA依賴性蛋白激酶一同起到基于非同源性末端連接(NHEJ)的DNA 雙鏈修復和V (D) J重組完成的作用。非同源性末端連接途徑是正常增殖和抑制腫瘤所必須 的。”、“克隆名:PA105 ；SEQ ID NO 20 ；登錄號:NM_031229 ；基因名含有蛋白1的RanBP型 和C3HC4型鋅指蛋白(RBCKl)；對基因的說明功能不詳。與大鼠UIP28/W3CM4相互作用蛋 白的氨基酸序列類似。”、“克隆名:S16D2 ；SEQ ID NO 22 ；登錄號:NM_005349 ；基因名免疫 球蛋白κ鏈J區的重組信號結合蛋白(RBPJ)；對基因的說明不詳”、“克隆名S27D3;SEQ ID NO 24 ；登錄號NM_005406 ；基因名Aho關聯含卷曲螺旋蛋白激酶1 (ROCKl)；對基因的 說明是被低分子量GTP結合蛋白他0活化的絲氨酸-蘇氨酸激酶。不只與細胞收縮有關， 還與形態控制、移動、基因表達控制等生理功能有關。”、“克隆名S36E1;SEQ ID NO :26 ；登 錄號NM_016436 ；基因名PHD鋅指蛋白20 (PHF20)；對基因的說明與DNA依賴性轉錄控制 有關。”、“克隆名:S39D6 ；SEQ IDNO 28 ；登錄號=NM 032408 ；基因名與鋅指結構域相鄰的 溴區結構域，IB(BAZlB)；對基因的說明是具有與轉錄的染色質依賴性控制有關的溴結構 域的蛋白質的一種。”、“克隆名:TS27B2 ；SEQID NO 30 ；登錄號:NM_014377 ；基因名:zuotin 相關因子I(ZRFl)；對基因的說明是細胞周期中的M期磷酸化蛋白質的一種。起到作為分 子伴侶的作用。”、“克隆名:PA202 ；SEQ ID NO 32 ；登錄號:NM_003692 ；基因名具有EGF樣 和兩個卵泡抑素樣結構域1的跨膜蛋白(TMEFFl)；對基因的說明有報道指出在非洲爪蟾 上通過與Nodal輔助受體的Criptp相結合來阻礙信號的傳導。”、“克隆名PA213 ；SEQ ID NO 34 ；登錄號NM_006807 ；基因名染色盒同源物1 (果蠅HPl β同源物)(CBXl)；對基因 的說明定位于異染色質上，因此可介導基因沉默。”、“克隆名PA234;SEQ ID NO :36 ；登錄 號BC030642 ；基因名PARK2共調控(PACRG)；對基因的說明是與帕金森病相關的基因。 有報道指出其由泛素-蛋白酶體系控制。”并且，部分堿基序列是指上述序列表中各序列號所示的堿基序列中的部分序列， 所述序列含有12個以上堿基、優選為15個以上、更優選為18個以上、進一步優選為20個 以上。(以下相同。)作為用于診斷動脈硬化的基因標記的基因匯總到表1中。表 權利要求
1.一種用于診斷動脈硬化的多肽標記，其包括如SEQ ID NO :1、3、5、7、9、11、13、15、17、 19、21、23、25、27、四、31、33或35所示的氨基酸序列所表示的多肽、或其部分氨基酸序列所 表示的多肽。
2.一種用于診斷動脈硬化的基因標記，其包括用編碼權利要求1所述氨基酸序列或其 部分氨基酸序列的堿基序列表示的基因。
3.一種用于檢測動脈硬化的基因標記，其包括如SEQ ID NO :2、4、6、8、10、12、14、16、 18、20、22、24、沈、28、30、32、34或36所示的堿基序列所表示的基因、或其部分堿基序列所表示的基因。
4.一種以權利要求1所述的多肽為抗原、與該多肽特異性結合的抗體。
5.一種用于檢測動脈硬化標記基因的探針，其具有在嚴格條件下全部或部分與權利要 求2或3所述的基因雜交的DNA探針。
6.如權利要求5所述的用于檢測動脈硬化標記基因的探針，其特征在于，其具有全部 或部分針對權利要求3所述的基因的反義DNA。
7.用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA芯片，其是在基片上固定權利要求 5所述的用于檢測動脈硬化標記基因的探針和/或權利要求6所述的用于檢測動脈硬化標 記基因的探針。
8.使用權利要求4所述抗體，對與該抗體進行特異性結合的動脈硬化標記多肽在待測 樣品中的表達進行檢測的動脈硬化檢測方法。
9.使用權利要求1所述的用于診斷動脈硬化的多肽標記，對與該用于診斷動脈硬化的 多肽標記進行特異性結合的抗體在待測血液中的表達進行檢測的動脈硬化檢測方法。
10.使用如權利要求5或6所述的用于檢測動脈硬化標記基因的探針，對與該用于檢測 動脈硬化標記基因的探針雜交的基因在待測細胞中的表達進行檢測的動脈硬化檢測方法。
11.基于SEQ ID NO :2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34 或 36 所示 的堿基序列構建引物，使用該引物進行PCR反應，對動脈硬化標記基因的表達進行檢測的 動脈硬化檢測方法。
12.一種用于診斷動脈硬化的試劑盒，其包括選自權利要求5或6所述的用于檢測動 脈硬化標記基因的探針、權利要求7所述的用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA 芯片及權利要求4所述的抗體中的至少一種以上。
13.一種用于診斷動脈硬化的試劑盒，其具有用于診斷動脈硬化的多肽標記，所述多肽 標記包括如 SEQ ID NO :1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33 或 35 所示的 氨基酸序列所表示的多肽、或其部分氨基酸序列表示的多肽。
全文摘要
本發明目的在于提供一種能夠進一步提高動脈硬化病變檢測精確度的用于診斷動脈硬化的多肽標記、用于診斷動脈硬化的基因標記、抗體、用于檢測動脈硬化標記基因的探針、用于檢測動脈硬化標記基因的DNA微陣列或DNA芯片，以及動脈硬化的檢測方法，并且還提供了用于診斷動脈硬化的試劑盒。具體地說，本發明提供用于診斷動脈硬化的多肽標記包括如SEQ ID NO1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33或35所示的氨基酸序列所表示的多肽、或其部分氨基酸序列所示的多肽，編碼上述多肽標記的基因，檢測該基因的探針，具有該探針的DNA微陣列或DNA芯片，以所述多肽作為抗原的抗體以及包括上述任一種的試劑盒，此外，本發明還提供使用上述這些檢測動脈硬化的方法。
文檔編號C07K14/47GK102099470SQ20098012816
公開日2011年6月15日 申請日期2009年8月14日 優先權日2008年8月15日
發明者中村利華, 佐伯直勝, 富吉鄉, 日和佐隆樹, 瀧口正樹, 町田利生, 黑田英行 申請人:國立大學法人千葉大學, 藤倉化成株式會社