專利名稱：作為γ分泌酶調節劑的脲化合物的制作方法
技術領域：
本發明提供了為Y分泌酶調節劑的化合物，所述化合物因此可有效治療通過調 節Y分泌酶可治療的疾病如阿爾茨海默病。還提供了包含這種化合物的藥用組合物和制 備這種化合物的方法。背景阿爾茨海默病(AD)為癡呆的最普通的原因，可導致記憶、認知、推理、判斷和定位 缺失。AD以細胞外淀粉樣蛋白斑、細胞內神經原纖維纏結的存在為特征，此外還有腦中突觸 和神經元缺失。淀粉樣蛋白斑的主要成分為淀粉樣蛋白(Αβ)，一種4kDa的肽。Aβ的積聚被認為是阿爾茨海默病(AD)發病機理中的早期和關鍵性步驟。Αβ可 引起毒性和炎性事件的級聯，最終導致神經元死亡和認知損傷。Αβ肽得自淀粉樣蛋白前體 蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白為由大細胞外區域和短胞質尾區組成的跨膜蛋白。Αβ 序列包括APP的細胞外和跨膜區的部分。APP可通過兩種路徑被加工，非-促淀粉樣變(amyloidogenic)和促淀粉樣變途 徑。大多數APP通過非促淀粉樣變途徑被加工，由此蛋白酶α-分泌酶裂解Αβ區域內的 APP,釋放出大的可溶性N-末端片段(sAPP α )和非-促淀粉樣變C-末端片段(C83)。這種 片段再被Y-分泌酶加工產生22-Μ殘基肽(ρ3)。在促淀粉樣變途徑中，APP被β-分泌酶(BACEl)裂解，產生更短的N-末端區域 (sAPP β )和促淀粉樣變C-末端(C99)。這種C99片段隨后被、~分泌酶裂解。、~分泌 酶為通過蛋白的復合體早老素-I(PS-I)、Nicastrin、PEN-2和APH-I形成的蛋白酶。由 Y-分泌酶介導的APP蛋白水解可產生各種長度的Aβ肽(Αβ37，Aβ 38，Aβ 39，Aβ 40， Αβ 42)。在這些肽中，Aβ 42為最難溶的，最易聚集的種類，并為AD腦中毒性寡聚物和淀粉 樣蛋白斑的主要組分。引起家族性AD早發的所有已知突變可增加總Αβ形成或增大Αβ42 對Αβ40的比率。因此，可阻滯Aβ 42形成的藥物應可有效治療AD。一種推薦的療法涉及調節Y-分泌酶活性以選擇性減少Αβ42的生成，同時增加 短鏈亞型(isoforms)(如Αβ37、38和39)的生成。這些亞型據信更不易于自行聚集，更容 易從大腦中清除和或毒性更小。幾種類型的化合物被推薦為Y-分泌酶調節劑(在此稱 為 GSM)，參見，Imbimbo B. P, et al.，JPharmacol Exp Ther. 2007 Dec ；323 (3) :822-30.； W02007054739 ；W02006043064 ；和 W02007124351。本發明提供了新型化合物，其可通過調節Y -分泌酶選擇性地減少A β 42肽的產 生，因此可有效治療阿爾茨海默病。簡述在一個方面，本文提供了式(I)的化合物
權利要求
1.一種式(I)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中Ar為芳基、雜芳基、環烷基、稠合環烷基或雜環基，其中每 個前述環任選被Ra、Rb或Re取代，其中Ra為烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、氰 基、烷氧基、氨基、單取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷 氧基烷基、氨基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰 基氨基，Rb和Re獨立選自烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、單 取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、 羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、雜芳氧基或環烷氧基，或當Rb和Re在相鄰的原 子上時，它們可一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；其中Ra、Rb和Re上的芳香族或脂環族 環任選被Rd、Re或Rf取代，其獨立選自烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、烷硫基、氰基、烷 氧基、氨基、單取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷 基、氨基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基。
3.權利要求1的化合物，其中Ar為式(a)的基團
4.權利要求1、2或3的化合物，其中η為0。
5.權利要求1、2或3的化合物，其中η為1。
6.權利要求1、2 或 3 的化合物，其中 alk 為-CH2-, -(CH2)2_、-(CHCH3)-或-C(CH3)2_。
7.權利要求2的化合物，其中所述式(I)化合物具有下面的結構其中R’為甲基、乙基、正丙基、正丁基或異丁基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為-N-。
9.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為-CH-。
10.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R1和R2為氫。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R為甲基。
12.權利要求1、2和4-11中任一項的化合物，其中Ar為任選被Ra、Rb或Re取代的芳基。
13.權利要求1、2和4-11中任一項的化合物，其中Ar為芳基、雜芳基、環烷基或雜環 基，其中每個前述環任選被Ra、Rb或Re取代，其中Ra為烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、烷 硫基、氰基、烷氧基或酰基，Rb和IT獨立選自烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環基或 芳氧基；其中Ra、Rb和Re上的芳香族或脂環族環任選被Rd、Re或Rf取代，其獨立選自烷基、 鹵素、氰基或烷氧基。
14.權利要求1、2和4-11中任一項的化合物，其中Ar為3-嗎啉-4-基苯基；4-甲基 苯基；4-氯苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；2-溴苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；2， 4- 二氯苯基；4-甲氧基苯基；3- 二氟甲氧基苯基；5-溴-2-氟苯基；苯基；2-甲基苯基； 3-正丁氧基苯基；2-氟-5-氰基苯基；5-氰基-2-甲基苯基；5-氯-2-氟苯基；3-乙氧基 苯基；2-甲基-5-三氟甲基苯基；3-正丙氧基苯基；2-正丙氧基苯基；3-叔-丁基苯基； 2-吡啶-3-基苯基；5-溴-2-甲基苯基；2-正丙基苯基；5-氯-2-甲基苯基；3-乙氧基苯 基；2-氟-5-三氟甲基苯基；2-乙基苯基；3-甲硫基苯基；2，5-二氟苯基；5-氟-2-甲氧基 苯基；2-氰基苯基；2-苯甲酰基苯基；2-三氟甲基苯基；5-氟-2-甲基苯基；2-氯-5-甲氧 基苯基；2-氯-5-甲基苯基；2-苯氧基苯基；3-氰基苯基；2-乙酰基苯基；2-氰基-5-甲 基苯基；3-異丙氧基苯基；3-苯甲酰基苯基；2-氯-5-氰基苯基；3-苯氧基苯基；2-甲氧 基-5-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2，5_ 二氯苯基；3-甲氧基苯基；3-乙基苯基； 2-甲基苯基；2-甲硫基苯基；2-甲氧基-5-三氟甲基苯基；5-氯-2-氰基苯基；2-乙氧 基苯基；2-異丙基苯基；2-異丁基苯基；2-甲氧基苯基；2-三氟甲基苯基；3-甲基苯基；5-異丙基-2-甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基； 5-氯-2，4- 二甲氧基苯基；3，5- 二氟苯基；4-吡啶-3-基苯基；4-氰基苯基；喹啉_5_基； 喹啉-4-基；喹啉-2-基；呋喃-2-基；苯并呋喃-2-基；1- 二氟甲基苯并咪唑-2-基；3， 5- 二甲基吡唑-4-基；四氫吡喃-3-基；3-甲基異_唑-5-基；四氫呋喃-3-基；5-氟吡 啶-2-基；5-氯吡啶-2-基；6-甲氧基吡啶-3-基；異喹啉-3-基；喹啉-7-基；3’ -氟聯 苯-3-基；4’-甲氧基聯苯-2-基；3-呋喃-2-基苯基；3’-甲氧基聯苯-3-基；2-丙基噻吩 基；3-噻吩-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；2-噻吩-2-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-噻 吩-2-基苯基；4’ -氟聯苯-3-基；3- (2-甲基噻唑-4-基)苯基；聯苯-2-基；2-甲氧基聯 苯-5-基；4’-氰基聯苯-3-基；R-3，3- 二甲基四氫吡喃-4-基；環己基；環戊基；苯基；呋 喃-2-基；2-甲基-5-三氟甲基呋喃-4-基；5-甲基-1-苯基吡唑-4-基；5-甲基-3-苯 基異喊唑-4-基；3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基；2，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基；喹 啉-6-基；3-甲氧基喹啉-6-基；異喹啉-6-基；3，5- 二三氟甲基苯基；4-乙氧基-5-異 丙基-2-甲基苯基；4-苯基噻唑-2-基；1-甲基環己基；噻吩-3-基；苯并呋喃-5-基；噻 吩-5-基；5-溴噻吩-2-基；或4-溴噻吩-2-基。
15.權利要求1、3、4、5、6和8-11中任一項的化合物，其中Ar為式(a)的基團，其中A 為如所定義的任選被取代的環烷基。
16.權利要求1、3、4、5、6和8-11中任一項的化合物，其中Ar為式(a)的基團，其中A 為如所定義的任選被取代的單環雜環基。
17.權利要求15或16的化合物，其中Ar1為苯基或雜芳基，每個環任選被Ra取代，其 為鹵素、氰基或烷氧基。
18.一種選自下列的化合物(R)-1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- (1-(萘-2-基)乙基)脲； 1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- ((IS)-1-(2-萘基)乙基)脲； 1-((1 -2- (4-氟苯基)-1-甲基乙基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲； 1- ((IS)-1-(2-氟苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲； 1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-萘基甲基)脲；1-((4R/S) -3，3- 二甲基-3,4- 二氫-2H-色烯 ~4~ 基)-3- (4- (2-甲基 ~4~ 吡啶基)苯 基)脲；1-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(2- (4-溴苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲;1- ((IR)-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- ((IR)-1-苯基丁基)脲；1- ((IS)-1-(4-溴苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲;1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-環戊基-3-(4- -甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- (3-嗎啉代苯基)脲；1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-對-甲苯基乙基)脲；1-(1-(4-氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(喹啉-6-基)脲；1-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(喹啉-4-基甲基)脲； (R)-1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-2-基)乙基)脲； (S)-1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-2-基)乙基)脲； (R)-1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-3-基)乙基)脲； (S)-1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-3-基)乙基)脲； 1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(喹啉-2-基甲基)脲； (R)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； (S)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1- (5-溴-2-氟苯基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(苯并呋喃-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(1-(二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯基)脲；1-(1-(1-乙基-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)乙基)-3-(2-甲基吡啶_4_基)苯 基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-3-基)脲；1-((3-甲基異嗯唑-5-基)甲基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-環己基-3-(4- -甲基-4-吡啶基)苯基)脲；(R)-l-(3，3-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-3-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)脲；1-((1- (2-甲氧基苯基)環丁基)甲基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲；1-(2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-O，2，2-三氟-1-苯基乙基)脲；1-(1- (2-氯苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-鄰-甲苯基乙基)脲；1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(3-氟苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(1- (3- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(異喹啉-3-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-7-基)乙基)脲；1- (2-氟-1-苯基乙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-344-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (2-氟-2-甲基-1-苯基丙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1- (2,4- 二氯苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； (S)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-IH-苯并[d]氮雜蕈-1-基)-3- (4- (2-甲 基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(2-溴苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3'-氟-3-聯苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4'-甲氧基-2-聯苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (3- (2-呋喃基)苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3- 丁氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3'-甲氧基-3-聯苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-(丙基硫烷基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3- (3-噻吩基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3- (4-吡啶基)苯基)脲；1-(5-氰基-2-氟苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(5-氰基-2-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2- (2-噻吩基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3- (3-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3-(三氟甲基)苯基)脲；1- (5-氯-2-氟苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(2-(1-甲基丙基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(2-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3- (2-噻吩基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3-丙氧基苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-丙氧基苯基)脲；1-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3-叔-丁基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (2-(芐氧基)苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2- (3-吡啶基)苯基)脲；1-(2-(1-甲基乙基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (5-溴-2-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-丙基苯基)脲；1-(5-氯-2-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (3-乙氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲;1- (2-乙基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3-(甲基硫烷基)苯基)脲；1-(2，5-二氟苯基)-344-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (5-氯-2-氰基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (2-乙氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4'-氟-3-聯苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (5-氟-2-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基)脲；1-(2-聯苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(2-氰基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-(苯基羰基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-(三氟甲基)苯基)脲;1- (5-氟-2-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (2-氯-5-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(2-氯-5-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-苯氧基苯基)脲；1-(3-氰基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3-乙酰基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-1-(4-甲氧基聯苯-3-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(2-氰基-5-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (2-(甲基硫烷基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3-(苯基羰基)苯基)脲；1- (2-氯-5-氰基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4'-氰基-3-聯苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (2-氟-5-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- (3-苯氧基苯基)脲；1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲;1-O，5-二氯苯基)-344-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(2-氟苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (3-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- ((1R，2S) -2-苯基環丙基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- ((IR)-1-苯基丙基)脲；1- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3- ((IS)-1-苯基丙基)脲；1- (2- (4-氯苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-苯基脲；1_(呋喃-2-基甲基)-344-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(5-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-3- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)脲；1-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(3，5-二甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)脲；1-O，6-二氯苯基)-344-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (3-氯-4-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1- (5-氯-2-甲氧基苯基)-3- (4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(3，5-二氟苯基)-344-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；1-(4-氰基苯乙基)-344-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(2-溴苯基)-3-甲基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)脲；1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(4-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-間-甲苯基乙基)脲；1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-6-基)乙基)脲；1-(1-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(3-甲基-1-苯基丁基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(異喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (1- (3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(4-乙氧基-5-異丙基-2-甲基苯基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- (4-苯基噻唑-2-基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-苯基環丙基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-苯基環丁基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- ((1-苯基環戊基)甲基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- ((1-苯基環丁基)甲基)脲；1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- ((1-苯基環丙基)甲基)脲；1-(3- (4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(4-溴苯基)環丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (2- (2-氟苯基)丙-2-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(4-氟苯基)環己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(3-氟苯基)環己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1-(3-氟苯基)環己基)-3-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-(1- (2-氟苯基)環己基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-((1-(6-氯吡啶-2-基)環戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- ((1-(吡啶-2-基)環戊基)甲基)脲；1-(1-(3-溴苯基)環丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1-((1- (2-氯吡啶-4-基)環戊基)甲基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- ((1-(吡啶-4-基)環戊基)甲基)脲； 1-((1- (2-氰基吡啶-4-基)環戊基)甲基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(4-氰基苯基)環丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(6-氯吡啶-2-基)環戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲1-(4-(2-甲 基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)環戊基)脲；1-(1-(2-氯吡啶-4-基)環戊基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)環戊基)脲； 1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)環戊基)脲； 1-(1-(6-氟吡啶-2-基)環戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(1-(6-氯吡啶-2-基)環丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- (1-(吡啶-3-基)環戊基)脲； 1-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- (2-苯基丁 -2-基)脲； 1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)環戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(4-羥基-1-苯基環己基)-344-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(4，4-二氟-1-苯基環己基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1- (2- (3-氟苯基)丙-2-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3- (2-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲； 1- (2-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1- (2-(苯并[b]噻吩-5-基)丙-2-基)-3- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲； 1-(2- (5-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)脲； 1-(2- (4-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)脲；或 1-((1-(2-甲氧基苯基)環丁基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；或其 藥學可接受鹽。
19.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-18中任一項的化合物和藥學可接受 賦形劑，或權利要求1-18中任一項的化合物和其藥學可接受鹽的混合物和藥學可接受賦 形劑。
20.一種通過調節患者的Y-分泌酶來治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給予 所述患者包含權利要求1-18中任一項的化合物和藥學可接受賦形劑的藥用組合物，或包 含權利要求1-18中任一項的化合物和其藥學可接受鹽的混合物和藥學可接受賦形劑的藥 用組合物。
21.式(I)化合物或其鹽在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了為γ分泌酶調節劑的化合物，因此其可有效治療通過調節γ分泌酶可治療的疾病如阿爾茨海默病。還提供了包含這種化合物的藥用組合物和制備這種化合物的方法。
文檔編號C07D401/12GK102083794SQ200980127009
公開日2011年6月1日 申請日期2009年5月4日 優先權日2008年5月5日
發明者C·M·特利, J·J·陳, J·R·法爾西, K·比斯瓦斯, R·M·扎薩, S·J·莫塞德, V·K·戈爾, V·V·馬, 劉慶艷, 朱加望 申請人:安姆根有限公司