專利名稱：取代的嘧啶-5-甲酰胺281的制作方法
取代的嘧啶-5-甲酰胺281本發明涉及化合物或其藥學上可接受的鹽。這些化合物具有人ll-β-羥基類固 醇脫氫酶1型酶(11 β HSD1)抑制活性，因此在包括代謝綜合征的疾病狀態的治療中具有價 值，可用于溫血動物(如人)的治療方法。本發明還涉及制備所述化合物的方法，含有所述 化合物的藥物組合物以及所述化合物在制備抑制溫血動物(如人)的Ili^HSDl的藥物中 的用途。糖皮質激素(人的皮質醇，嚙齒動物的皮質酮)是反調節激素，即，它們對抗胰 島素的作用(Dallman MF, Strack AM，Akana SF 等人，1993 ;FrontNeuroendocrinol 14， 303-347)。它們調節涉及葡糖異生作用的肝臟酶的表達，通過從脂肪組織釋放甘油(增 加的脂解)和從肌肉釋放氨基酸(降低的蛋白質合成和增加的蛋白降解)而增加底物供 應。糖皮質激素在前脂肪細胞向能夠儲存甘油三酯的成熟脂肪細胞的分化中也是重要的 (Bujalska IJ 等人，1999 Endocrinology 140,3188-3196)。這可能在其中由“應激”誘導 的糖皮質激素與向心性肥胖(central obesity)有關的疾病狀態中是關鍵的，向心性肥胖 本身是2型糖尿病、高血壓和心血管疾病的高風險因素(Bjorntorp P &Rosmond R 2000 ； Int. J. Obesity 24，S80-S85)。現已充分確立，糖皮質激素活性并不簡單地受皮質醇的分泌來控制，而且在組織 水平上還受活性皮質醇和非活性可的松通過ll-β羥基類固醇脫氫酶11 β HSDl (其活化 可的松)和11日把02(其活化皮質醇)的細胞內相互轉化來控制(Sande印TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12，446-453)。使用甘珀酸(抑制 11 β HSDl 和 11 β HSD2 二者的抗潰瘍藥物)的治療最初表明，該機制對于人可能重要(Walker BR等人， 1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)，甘珀酸治療導致增加的胰島素敏感性， 這表明IliiHSDl通過降低活性糖皮質激素的組織水平而可以很好地調節胰島素的效果 (Walker BR 等人，1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)。臨床上，庫欣綜合征與皮質醇過量有關，皮質醇過量進而與葡萄糖不耐受、向心性 肥胖(由該貯庫中的前脂肪細胞分化的刺激所引起)、血脂異常和高血壓有關。庫欣綜合征 與代謝綜合征顯示許多清楚的類似點。即使代謝綜合征通常與過量的循環皮質醇水平無 關(Jessop DS 等人，2001 ;J. Clin. Endocrinol. Metab. 86，4109-4114)，但預期組織內的異 常高的Ili^HSDl活性將具有相同的效果。肥胖的人中顯示，相比于瘦人對照，盡管具有類 似或更低的血漿皮質醇水平，但皮下脂肪中的11 β HSDl活性大大增強(Rask E等人，2001 ； J.Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。此外，與代謝綜合征有關的中心脂肪(central fat)比皮下脂肪表達高得多的水平的Il^HSDl活性(Bujalska IJ等人，1997 ;Lancet 349，1210-121 。因此，在糖皮質激素、11 β HSDl和代謝綜合征之間似乎存在聯系。敲除IliiHSDl的小鼠顯示削弱的響應禁食的糖皮質激素誘導的糖異生酶的活 化和較低的響應應激或肥胖的血漿葡萄糖水平(Kotelevtsev Y等人，1997 ;Proc. Natl. Acad. Sci USA 94，14924-14929)，這表明了抑制11 β HSDl在降低2型糖尿病的血漿葡萄糖 和肝臟葡萄糖排出量(output)中的效用。此外，這些小鼠表達抗-致動脈粥樣化脂蛋白譜 (anti-atherogenic lipoproteinprofile)，具有低甘油三酯、增加的HDL膽固醇和增加的載脂蛋白AI水平(Morton NM等人，2001 J. Biol. Chem. 276，41四3_41300)。該表型歸因于 增加的脂肪分解代謝的酶和PPARa的肝臟表達。另外，這表明抑制Ili^HSDl在代謝綜合 征的血脂異常的治療中的效用。代謝綜合征與11 β HSDl之間的聯系的最令人信服的證明來自超表達11 β HSDl的 轉基因小鼠的最近研究(Masuzaki H等人，2001 ；Science 294，2166-2170)。在脂肪特異性 啟動子的控制下表達時，11 β HSDl轉基因小鼠具有高的脂肪皮質酮水平、向心性肥胖、胰島 素抵抗型糖尿病、高脂血癥和飲食過度。最重要的是，這些小鼠脂肪中的增加的Ili^HSDl 活性水平類似于在肥胖對象中見到的那些水平。肝臟11 β HSDl活性和血漿皮質酮水平是 正常的，然而，肝門靜脈皮質酮水平增加3倍，且認為這是肝臟中代謝作用的原因。總之，現已清楚，在小鼠中可簡單地通過單獨在脂肪中超表達類似于肥胖人的 11 β HSDl水平的11 β HSDl來模擬完全代謝綜合征。11 β HSDl組織分布廣泛，并與糖皮質激素受體的分布重疊。因此，抑制11 β HSDl 可潛在地對抗糖皮質激素在許多生理/病理作用中的效果。Ili^HSDl存在于人的骨骼肌 中，糖皮質激素對抗胰島素對蛋白質轉換的合成代謝作用和葡萄糖代謝的作用在文獻中有 充分描述(Whorwood CB 等人，2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86，2296-2308)。因此骨 骼肌必須是基于11 β HSDl的治療的重要靶標。糖皮質激素也降低胰島素分泌，這可加劇糖皮質激素誘導的胰島素抵抗的效果。 胰島表達ll^HSDl，甘珀酸可以抑制11-脫氫皮質酮(dehydocorticosterone)對胰島素 釋放的效果(Davani B等人，2000 J. Biol. Chem. 275,34841-34844)。因此在糖尿病的治療 中，11 β HSDl抑制劑可以不僅在組織水平上對胰島素抵抗起作用，而且增加胰島素分泌本身。骨骼發育和骨功能也受糖皮質激素作用調節。11 β HSDl存在于人骨破骨細胞和成 骨細胞中，用甘珀酸治療健康志愿者顯示了骨再吸收標記物的減少，且骨形成標記物沒有 變化(Cooper MS等人，2000 ；Bone 27，375-381)。抑制骨中的11 β HSDl活性可用作骨質疏 松癥治療中的保護機制。糖皮質激素還可能涉及眼的疾病，如青光眼。已經表明，11 β HSDl影響人的眼 內壓，且可預期抑制Ili^HSDl來減輕與青光眼有關的增高的眼內壓(Rauz S等人，2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42,2037-2042)。在嚙齒動物和人的11 β HSDl與代謝綜合征之間似乎均有令人信服的聯系。證據 表明，特異性抑制2型肥胖糖尿病患者的11 β HSDl的藥物將通過降低肝臟糖異生作用而降 低血糖，減輕向心性肥胖，改善致動脈粥樣化的脂蛋白表型，降低血壓和減小胰島素抵抗。 將增強肌肉中的胰島素作用，也可能增加來自胰島的β細胞的胰島素分泌。目前存在代謝綜合征的兩種主要的公認定義。1)代謝綜合征的成人治療組(ATP III 2001 JMA)定義顯示，如果患者具有以下癥 狀中的三種或更多種，則存在代謝綜合征男性至少為40英寸(102cm)、女性至少為35英寸(88cm)的腰圍測量值；至少150mg/dl (1. 69mmol/l)的血清甘油三酯水平；男性低于40mg/dl(1.04mmol/l)、女性低于 50mg/dl(U9mmol/l)的 HDL 膽固醇 水平；
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至少135/80mm Hg的血壓；和/或至少110mg/dl (6. lmmol/1)的血糖(血清葡萄 糖)。^WHO咨詢組(WHO consultation)推薦以下定義，所述定義不意味著因果關系， 并且作為及時改進的工作性定義患者具有以下狀況中的至少一種葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低(IGT)或糖尿 病和/或胰島素抵抗；連同以下狀況中的兩種或更多種升高的動脈壓；升高的血漿甘油三酯；向心性肥胖；微量白蛋白尿。我們已經發現，本發明定義的化合物或其藥學上可接受的鹽是有效的Ili^HSDl 抑制劑，并因此在與代謝綜合征有關的疾病狀態的治療中具有價值。因此，提供了用作用于產生11 β HSDl抑制效果的藥物的式(1)化合物或其藥學上 可接受的鹽
權利要求
1.式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1所定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是單鍵。
3.權利要求1或2所定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自C3_7環 烷基和雜環基，[其各自任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取 代(；_3烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cp3烷氧基和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、 羧基和Cu烷氧基的取代基取代的C"烷基；且任選在有效氮上被獨立地選自Cy烷基和 C2_4烷酰基的取代基所取代]。
4.權利要求1-3中任一項所定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是-NR11R12,且其中R11和R12如權利要求1所定義。
5.權利要求4所定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-NHR11，且R11 選自 Ci-6焼基、C3—7環焼基、雜環基、芳基C^3焼基、雜芳基C^3焼基、C3—7環焼基C^3焼基禾口 c3_7環烷基[其各自任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自Ci_3烷基、羥基、鹵素、氧 代、氰基、三氟甲基、C1^3烷氧基、C1^烷基3(0)(1-(其中(1是0、1、2或；3)、R14CON(R14')-和 (R14’ ) (R14^)NC(O)-的取代基取代，(其中R14是Ch烷基，以及R14’、R14”和R14”’獨立地選自氫和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、CV3烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基，或者R14’和R14”與它們所連接的氮原子一起形成 4-7元飽和環)，且任選在有效氮上被獨立地選自CV4烷基和C2_4烷酰基的取代基取代]。
6.權利要求1所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自以下化合物4-環丙基--N-[(2s,5r)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺4-環丙基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2_嗎啉-4-基-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2_甲基-4-丙硫基嘧啶_5_甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金剛烷基)-4-環丙基-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金剛烷基)-4-環丙基-2-嗎啉代-嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金剛烷基)-4-叔丁基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金剛烷基)-4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]-2，4-雙(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺；2- 二甲基氨基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；4- 二甲基氨基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； {(3S)-l-[5-(環己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基]哌啶_3_基}乙酸； N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基_4_丙硫基嘧啶_5_甲酰胺； N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-甲基氨基_2_丙硫基嘧啶_5_甲酰胺； 2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-4-丙硫基 嘧啶-5-甲酰胺；4- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-丙硫基 嘧啶-5-甲酰胺；4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲 酰胺；2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲 酰胺；2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- (2-金剛烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； N- (2-金剛烷基)-2- (4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； N-(2-金剛烷基)-2-W-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-4-丙硫基-嘧啶-5-甲 酰胺；4-環戊基-N-[( ，5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[(2s, 5r) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_嗎啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-[(3R)-四氫呋喃_3_基氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]4-環丙基-2-[(3 -四氫呋喃_3_基]氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；N-[( ，5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2，4-二嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺； 4-環丙基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-硫代嗎啉_4_基嘧啶-5-甲酰胺 4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(1-氧代_1，4_噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2-(1,1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環己基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-硫代嗎啉_4_基嘧啶-5-甲酰胺 4-環丙基-2- (2，6- 二甲基嗎啉-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；2-(氮雜環丁烷-1-基)-4-環丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺；2-(環丁基氨基)-4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2-(環丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 2-(環戊基氨基)-4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N-[ Qr，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2_[ (1S，4 -2-氧雜-5-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2-( 二甲基氨基)-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-2- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2-[ (2R, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (異丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ [ (2-羥基-1，1- 二甲基乙基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2- [ (1，1- 二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2- -甲基磺酰基哌嗪基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2-( {2-K2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]乙基}氨基)-N_“2r，k)-5-輕 基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ {[2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 氨基}嘧啶-5-甲酰胺；2-(環丁氧基)-4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-異丙氧基嘧啶_5_甲酰胺； 2-(環戊氧基)-4-環丙基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丙基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺；(4-環丙基-2-嗎啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮1-(4- (4-環丙基-5- (3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 乙酮；(4-環丙基-2-( QS，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯 烷-1-基)甲酮；4-環丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基-2-(1,1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-4-環丁基-N-[Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺；2-氮雜環丁烷-1-基-4-環丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-2-( 二甲基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-2-(環丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-2- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- [ (2r，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-2-[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (異丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ [ (2-羥基-1，1- 二甲基乙基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]4-環丁基-2-(環丁基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-2- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基-2- [ (2R, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-2-(環戊基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N-[ Qr，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2_[ (1S，4 -2-氧雜-5-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環丁基_2-[ (1，1- 二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丁基-2-(環戊氧基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-異丙氧基嘧啶_5_甲酰胺； 4-環丁基-2-(環丁氧基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環丁基-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 2-環丁氧基-4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-2-環戊氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Os，5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-硫代嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(1-氧代_1，4_噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2-(1,1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶_5_甲酰胺； 4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺； 4-環戊基-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qr，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2_[ (1S，4 -2-氧雜-5-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-2-(環丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2- [ (3S) _3_甲基嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2- [ (2S, 6S) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]8嘧啶-5-甲酰胺；2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2- (3-氧代-4-丙-2-基哌嗪-1-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基_3_氧代哌嗪-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2-(環丁基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-2-(環戊基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 2-(氮雜環丁烷-1-基)-4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；4-環戊基羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2-二甲基氨基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-2- [ (3S，5R) -3，5- 二甲基哌嗪基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-4-環戊基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基_2-[ (1，1- 二氧代四氫噻喃-4-基)氨基]-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qr As)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2- (2-羥乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_[ (1-羥基-2-甲基丙_2_基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_(噁烷-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-K2rjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ [ [ (3R)-四氫呋喃_3_基]氨基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2- -甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ [ [ (3S)-四氫呋喃_3_基]氨基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-K2rjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2- (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸-2-基]-2-[ (2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2-( {2-K2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]乙基}氨基)_N_“2r，k)-5-輕 基三環[3. 3. 1. 13，7]癸-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環戊基-2-環丙基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊基-N-[ Qr，5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_丙-2-基嘧啶-5-甲酰胺； 2-(1-氨基環丙基)-4-環戊基-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 2-(氨基甲基)-4-環戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-(3，3-二氟環丁基)-N-[ Os，5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4- (3，3- 二氟環丁基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺；2-(環丙基氨基)-4-(3,3-二氟環丁基)-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4- (3，3- 二氟環丁基)-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金 剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；2-環丁氧基-4-(3，3-二氟環丁基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基_4_(四氫呋喃_2_基)嘧啶-5-甲酰胺； N- [ (2r，5s) -5-羥基金剛烷-2-基]-4-(四氫呋喃-2-基)-2-(丙-2-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；2-(環丙基氨基)-N-K2r，k)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-(四氫呋喃_2_基)嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基_4_(四氫呋喃_2_基)嘧啶-5-甲 酰胺；2-(環丁基氨基)-N- [ Qr，k) -5-羥基金剛烷-2-基]-4-(四氫呋喃-2-基)嘧 啶-5-甲酰胺；2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基]_4_ (四氫 呋喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)-4-(四氫呋 喃-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ (四氫呋喃_2_基)_2_丙-2-基氧基嘧啶_5_甲 酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲硫基-4- [ (2R)-四氫呋喃_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基-4-R2R)-四氫呋喃_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；2-(環丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷-2-基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基]嘧 啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基]_2_ (丙-2-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺；2-[(3S，5R)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基]-N-[ (2r，5s)-5-羥基金剛 烷-2-基]-4- [ (2R)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (氧雜環丁烷_3_基氨基)~4~ [ (2R)-四氫呋 喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_2_ (噁烷-4-基氨基)-4- [ (2R)-四氫呋喃_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；2-(環丁基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基]_2_丙-2-基氧基嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(2r, 5s) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲硫基_4_[ 0 -四氫呋喃_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基氨基_4_
嘧 啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ [ (2S)-四氫呋喃_2_基]_2_ (丙-2-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺；2-(環丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ [ (2S)-四氫呋喃_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]_4_ [ (2S)-四氫呋喃_2_基]_2_丙-2-基氧基嘧 啶-5-甲酰胺；2-[(2S，6R)-2，6- 二 甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r，5s)-5-羥基金剛 烷-2-基]-4- [ (2R)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(2S，6R)-2，6- 二 甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r，5s)-5-羥基金剛 烷-2-基]-4-[(2S)_四氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-(3，3-二氟環戊基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-4-(1-甲基環丙基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-4-(1-甲基環丙基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；(Z)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基環丙烷羰基)-N-(5-苯基甲氧基-2-金剛烷基) 丙-2-烯酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺； 4-(2-氯苯基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4-(環戊基甲基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4- 丁基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； N-[( ，5r)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-異丁基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4-(2，2-二甲基丙基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4-(環丙基甲基)-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 4-環己基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；`4-環己基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-硫代嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環己基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]-2-(1-氧化硫代嗎啉-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；`4-環己基-2-(1，1- 二氧化硫代嗎啉-4-基)-N-[(2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；`2，4-雙(二甲基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 2，4-雙(3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；`2，4-雙(氮雜環丁烷-1-基)-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基-4-丙-2-基氧基嘧啶_5_甲酰胺； 4-環丁氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4-環戊氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 2-[(2R,6S) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7] 癸-2-基]-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；`2-(環丙基氨基)-N-K2r，k)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧 啶-5-甲酰胺；`2-(環丁基氨基)-N-K2r，k)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-甲氧基嘧 啶-5-甲酰胺；`2_(環丁氧基)-N-K2r，k)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]-4-甲氧基嘧 啶-5-甲酰胺；`2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-4-乙氧基-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；`2-(環丙基氨基)-4-乙氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；`4-乙氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸_2_基]-2-(氧雜環丁烷-3-基 氨基)嘧啶-5-甲酰胺；`2-(環丁基氨基)-4-乙氧基-N-[ Qrjs)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；`2_(環丁氧基)-4-乙氧基-N-K2r，k)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13,7]癸_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；`2-[(2R,6S) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7] 癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；`2-(環丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸_2_基]-4-(1-甲基乙氧 基)嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)_2_ (氧雜環丁 烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；`2-(環丁基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13，7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧 基)嘧啶-5-甲酰胺；`2_(環丁氧基)-N-K2r，5s)-5-羥基三環[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_基]2- [ QS，6R) -2，6- 二甲基嗎啉-4-基]_4_ [ (2R)-四 氫呋喃-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-環丙基-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；和2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉-4-基]-N-[ (2r, 5s) -5-羥基金剛烷 _2_ 基]_4_ (甲氧 基甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
7.藥物組合物，其包含權利要求1所述的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥 學上可接受的稀釋劑或載體。
8.作為用于產生11β HSDl抑制效果的藥物的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q是0、S、N(R8)或單鍵；R8選自氫、C1^4烷基、C3_5環烷基和C3_5環烷基甲基(其各自任選被1、2或3個氟原子 取代)；R1選自 Ci-6 焼基、C2—6 烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、芳基Ci_3烷基、 雜芳基C^3燒基、C3_7環燒基C^3燒基、雜環基C^3燒基、C3_7環燒基C2_3烯基禾口 C3_7環燒基 c2_3炔基，[其各自任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代(V3 烷基、羥基、鹵素、氧代、氰基、三氟甲基、Ci_3烷氧基、Ci_3烷基S(0)n-(其中η是0、1、2或3)、 R5CON (R5' )-、(R5，) (R5") N-, (R5，) (R5”)NC (0)-、R5，C(0)0_、R5，OC(O)-, (R5，) (R5”)NC(O) N(R5”，)-、R5SO2N(R5")-, (R5，) (R5”)NSO2-和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、羧 基和CV3烷氧基的取代基取代的C"烷基(其中R5是任選被1、2或3個獨立地選自羥基、 鹵素和氰基的取代基取代的C"烷基；以及R5’、R5”和R5”’獨立地選自氫和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、C"烷氧基、 羧基和氰基的取代基取代的C"烷基；或者R5’和R5”與它們所連接的氮原子一起形成4-7 元飽和環)，并且任選在有效氮上被獨立地選自CV4烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基的取 代基所取代，所述CV4烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個獨立地選 自羥基、鹵素、Cy烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；或者R1和R8與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環、二環或橋環體系，其任選含有1或 2個獨立地選自氮、氧和硫的另外環雜原子，且任選與飽和、部分飽和或不飽和的單環稠合， 其中所得環體系任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自R9的取代基取代，并且任選 在有效氮上被獨立地選自CV4烷基、C2_4烷酰基和鏈烷磺酰基的取代基取代，所述CV4 烷基、C2-4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個獨立地選自羥基、商素、Cy烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代；R2選自C3_7環烷基(CH2)m-和(6_12多環烷基(CH2)m-(其中m是0、1或2，且所述環任選 含有1或2個獨立地選自氮、氧和硫的環原子，任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選 自R6的取代基取代，任選在有效氮上被獨立地選自Cy烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基 的取代基取代，所述Cy烷基、C2_4烷酰基和CV4鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個獨立地 選自羥基、鹵素、C1^4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代)；R3選自氫、C1^4烷基、C3_5環烷基和C3_5環烷基甲基(其各自任選被1、2或3個氟原子取代)；R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環、二環或橋環體系，其任選含有1或 2個獨立地選自氮、氧和硫的另外環雜原子，且任選與飽和、部分飽和或不飽和的單環稠合， 其中所得環體系任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自R7的取代基取代，并且任選 在有效氮上被獨立地選自CV4烷基、C2_4烷酰基和鏈烷磺酰基的取代基取代，所述CV4 烷基、C2-4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個獨立地選自羥基、商素、Cy烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代；R4 選自氫、R10、—OR10、-SRiq 和-NR11R12 ；R10選自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、雜環基、芳基CV3烷基、雜芳基CV3烷 基、雜環基CV3烷基、C3_7環烷基CV3烷基、C3_7環烷基C2_3烯基和C3_7環烷基C2_3炔基，[其各 自任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代=Ch烷基、羥基、鹵素、 氧代、氰基、三氟甲基、CV3烷氧基、C1^3烷基S(O)p-(其中ρ是0、1、2或幻、R13CON(R13')-、 (R13，)(R13”)N-、(R13，)(R13”) NC(O)-、R13，C (0) 0-、R13，OC(O)-、(R13，)(R13”)NC(0)N(R13，“)-、 R13SO2N(R13”)-、(R13’ ) (R13”)NS02-和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、羧基和C^3 烷氧基的取代基取代的C"烷基(其中R13是任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素和氰 基的取代基取代的C"烷基；以及R13’、R13”和R13”’獨立地選自氫和任選地被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、Cu烷 氧基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基，或者R13’和R13”與它們所連接的氮原子一起形 成4-7元飽和環)，且任選在有效氮上被獨立地選自Cy烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基 的取代基取代，所述Cy烷基、C2_4烷酰基和CV4鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個獨立地 選自羥基、鹵素、C1^4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；Rn選自氫、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、雜環基、芳基C"烷基、雜芳基CV3 烷基、雜環基CV3烷基、c3_7環烷基CV3烷基、c3_7環烷基c2_3烯基和c3_7環烷基c2_3炔基，[其 各自任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代(；_3烷基、羥基、鹵 素、氧代、氰基、三氟甲基丄1_3烷氧基丄1_3烷基5(0)(1-(其中(1是0、1、2或3)、1 140^0 14，)-、 (R14，)(R14”) NC(O)-、R14，C (0) 0-、R14，OC(O)-、(R14，)(Rw”) NC (O)N (R14，“)-、R14S&N(R14”)-、 (R14’) (R14ONSO2-和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、羧基和C"烷氧基的取代基 取代的C"烷基(其中R14是任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素和氰基的取代基取代 的Cp3烷基；以及R14’、R14”和R14”’獨立地選自氫和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、CV3烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基，或者R14’和R14”與它們所連接的氮原子一起形成 4-7元飽和環)，且任選在有效氮上被獨立地選自CV4烷基、C2_4烷酰基和CV4鏈烷磺酰基的 取代基取代，所述CV4烷基、C2_4烷酰基和Cy鏈烷磺酰基各自任選被1、2或3個獨立地選 自羥基、鹵素、C1^4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及R12選自氫、CV4烷基、C3_5環烷基和C3_5環烷基甲基(其各自任選被1、2或3個氟原子 取代)；或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環、二環或橋環體系，其任選含有1或 2個獨立地選自氮、氧和硫的另外環雜原子，且任選與飽和、部分飽和或不飽和的單環(任 選含有1或2個獨立地選自氮、氧和硫的另外環雜原子)稠合，其中所得環體系任選在有效碳原子上被1、2或3個獨立地選自R15的取代基取代，且任選在有效氮上被獨立地選自CV4 烷基、c2-4烷酰基和CV4鏈烷磺酰基的取代基取代，所述CV4烷基、c2_4烷酰基和Ci_4鏈烷磺 酰基各自任選被1、2或3個獨立地選自羥基、商素、CV4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代； R6> R7> R9和R15獨立地選自羥基、鹵素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R16、R16O-, R16CO-, R16C (0)0-、R16CON(R16，)-、(R16，) (R16”)NC (0)-、(R16，) (R16”)N-、其中 a 是 0-2 的 R16S (O)a-、 R16，OC(O)-, (R16' ) (R16" ) NSO2-,R16SO2N (R16" ) (R16' ) (R16" ) NC (O)N (R16' “)_、苯基和雜芳 基[其中所述苯基和雜芳基任選與苯基、雜芳基、或任選含有1、2或3個獨立地選自氮、氧 和硫的雜原子的飽和或部分飽和的5元或6元環稠合，所得環體系任選在有效碳原子上被 1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代:Ch烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵 素、CV4烷氧基、CV4烷氧基CV4烷基、氨基、N-Cp4烷基氨基、二 -N，N- (C1^4烷基)氨基、N-Ch4 烷基氨基甲酰基、二 -N，N- (Ch烷基)氨基甲酰基、CH烷基S (0) r-和CV4烷基S (0)而_4烷 基(其中r獨立地選自0、1和幻，并且任選在有效氮上被獨立地選自CV4烷基、C2_4烷酰基 和Cy鏈烷磺酰基的取代基取代，所述Cy烷基、C2_4烷酰基和CV4鏈烷磺酰基各自任選被 1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、CV4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；R16獨立地選自C"烷基，其任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、CV4烷氧基、羧基 和氰基的取代基取代；R16’、R16”和R16”’獨立地選自氫和任選被1、2或3個獨立地選自羥基、鹵素、CV4烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C"烷基)。
9.權利要求1所述的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于預防性或治療性治 療溫血動物，如人的方法中。
10.權利要求1所述的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
11.制備式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法(其中除非另有規定，可 變基團如權利要求1所定義)包括
全文摘要
本發明描述了式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中可變基團如說明書所定義；它們在抑制11βHSD1中的用途、制備它們的方法以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號C07D413/04GK102066335SQ200980124495
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月20日 優先權日2008年4月22日
發明者A·L·吉爾, A·萊赫, J·G·斯瓦萊斯, J·S·斯科特, M·帕克, P·R·O·懷塔摩雷, P·瑟梅 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司