2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的結晶化方法

專利名稱：2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的結晶化方法
2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙 基]-1，3_丙二醇鹽酸鹽的結晶化方法背景技術
2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇(以下稱 為“本發明化合物”)的鹽酸鹽是具有優良免疫抑制作用的具有取代二芳基硫醚結構的化合 物，其對慢性關節炎等自身免疫疾病的有效性已被報道(專利文獻1)。專利文獻1中記載了通過向本發明化合物的甲醇溶液中加入含有鹽酸的乙酸乙 酯溶液而進行結晶化的方法(實施例36)。此外，專利文獻2報道了通過向本發明化合物的 乙醇溶液中加入6mol/L的鹽酸，然后加入乙酸乙酯而進行結晶化的方法(實施例4)。這些 方法都是將鹽酸溶解于乙酸乙酯，并添加至本發明化合物的甲醇溶液中、或者向本發明化 合物的甲醇溶液中添加鹽酸后，添加乙酸乙酯的方法。專利文獻1 :W003/029205小冊子專利文獻2 :W006/041019小冊子

發明內容
發明要解決的問題這些以往方法的結晶化方法中，在添加鹽酸的同時，纖維狀結晶急劇地析出，且急 劇地生成纖維狀結晶致密地凝集得到的大結晶塊。想攪拌也無法攪拌地，纖維狀結晶會致 密地凝集。因此，從結晶化裝置中取出變得困難，或者過濾效率降低。此外，由于結晶發生 凝集，成為沒有空隙的狀態，故溶劑等雜質被包埋、殘留于結晶制品的內部，而成為使制品 的純度降低的問題。當然，也可以將結晶的塊利用粉碎等進行粉碎，但是就需要粉碎工序作 為追加工序。因此，會增加伴隨粉碎工序的多余的處理等，在制造制品方面存在效率大大降 低的問題。因此，本發明在于提供可以結晶化為粒徑小、大小比較均勻的結晶粒子，同時作為 其結果，更有效地獲得雜質更少的結晶的方法。解決問題的方法本發明人等對上述問題進行了深入研究，結果發現，通過改變鹽酸的添加順序，在 結晶化之際，本發明化合物的鹽酸鹽的結晶不會凝固，而出人意料地以分散為小粒子的狀 態進行結晶化，從而實現了本發明。即，本發明涉及結晶化方法，其是2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯 基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的結晶化方法，其特征在于，具有(1)將2-氨基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇溶解 于對其鹽酸鹽溶解度高的溶劑與對其鹽酸鹽溶解度低的溶劑的混合溶劑中，以制備2-氨 基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序；接著(2)在攪拌下，向上述溶液中加入鹽酸，以使2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的鹽酸鹽進行結晶化的工序。
具體實施例方式以下，對本發明進行詳細說明。本發明的化合物是下式所示的2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇。該化合已經公知，具有優良的免疫抑制作用，且對慢性關節炎等自身 免疫疾病的有效性已被認識。[化1]
權利要求
1.結晶化方法，其是2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙 二醇鹽酸鹽的結晶化方法，其特征在于，具有(1)將2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解 于對其鹽酸鹽溶解度高的溶劑與對其鹽酸鹽溶解度低的溶劑的混合溶劑中，以制備2-氨 基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接著(2)在攪拌下，向上述溶液中加入鹽酸以使2-氨基-2-[244-(3-芐氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的鹽酸鹽進行結晶化的工序。
2.權利要求1所述的方法，其中，進一步具有在攪拌下對工序( 的溶液進行冷卻的工 序作為工序(3)。
3.權利要求1或2所述的方法，其中，上述溶解度高的溶劑選自由甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈和丙腈構成的組中。
4.權利要求1或2所述的方法，其中，上述溶解度低的溶劑選自由水、甲酸乙酯、乙酸乙 酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、二乙醚、二異丙醚和乙二醇二甲醚構成的組中。
5.權利要求1或2所述的方法，其中，上述混合溶劑的量為上述2-氨 基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的質量的20倍以上。
6.權利要求5所述的方法，其中，混合溶劑的量為上述2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯 硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的質量的20 50倍。
7.權利要求1 6中任一項所述的方法，其中，溶解度高的溶劑為乙醇，溶解度低的溶 劑為乙酸乙酯。
8.權利要求7所述方法，其中，乙醇與乙酸乙酯的混合比為乙醇/乙酸乙酯=2/3。
9.權利要求2 8中任一項所述的方法，其中，上述工序(3)中，在周速度50m/分以上 的條件下一邊攪拌一邊結晶化。
10.權利要求2 9中任一項所述的方法，其中，上述工序(3)中，在0 30°C下進行 冷卻。
11.方法，其是含有2-氨基-2-[2-W-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙 二醇鹽酸鹽的自身免疫疾病治療組合物的制造方法，其特征在于，具有(1)由權利要求1所述的方法，制備2-氨基-2-[2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽結晶的工序，和(2)向工序(1)所得結晶中添加可藥用的賦型劑的工序。
全文摘要
提供效率良好地制造2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的高純度結晶的方法。該方法具有以下工序(1)將2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于對其鹽酸鹽溶解度高的溶劑與對其鹽酸鹽溶解度低的溶劑的混合溶劑中，以制備2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接著(2)在攪拌下，向上述溶液中加入鹽酸以使2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的鹽酸鹽進行結晶化的工序。
文檔編號C07C319/28GK102046594SQ20098011902
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月18日 優先權日2008年3月24日
發明者佐藤浩也, 小松秀孝 申請人:杏林制藥株式會社