專利名稱：作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的喹啉類和喹喔啉類衍生物的制作方法
作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的喹啉類和喹喔啉類衍生物 本發明涉及下文給出的式(I)的喹啉/喹喔啉-甲酰胺衍生物(包括其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物)；其制備方法；含有式(I)化合物(任選在組合搭檔存在下)的藥物 組合物；式(I)化合物在治療人體或動物體(特別是對于增殖性疾病)的方法中的應用；式化合物用于制備治療所述疾病的藥物中的用途。蛋白激酶(PKs)是催化細胞蛋白質中特定的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化 的酶。這些底物蛋白質的翻譯后修飾作為調控細胞增殖、活化和/或分化的分子開關。在 許多疾病狀態包括良性和惡性增殖性病癥中已經觀察到了異常或過度的PK活性。在很多 情況下，利用PK抑制劑體外治療疾病例如增殖性疾病已是可行的，并且在很多情況下，利 用PK抑制劑體內治療疾病例如增殖性疾病已是可行的。所述激酶主要分成兩組特異性磷 酸化絲氨酸和蘇氨酸的激酶以及特異性磷酸化酪氨酸的激酶。此外，一些稱作“雙特異性” 激酶的激酶能夠磷酸化酪氨酸以及絲氨酸/蘇氨酸殘基。W02006/000420 (特別是1_8頁)公開了有關PKs、它們的作用模式和它們與要治 療的病癥或病患的關系的詳情。該文獻還公開了用于治療蛋白激酶依賴性疾病的雜芳基 芳基脲類。此外，W003/023004和W002/102972公開了由FGFR3突變產生的病癥。此外， W005/118580從屬類上公開了用作HIV抑制劑的喹啉衍生物。在涉及蛋白激酶的這些文 獻和文中所引的參考文獻中，可以合理地預期異常活性的調節(尤其是所述激酶活性的抑 制)對于文獻中所提到的疾病是有用的。盡管認為上面參考文獻中公開的分子是有活性的，但是它們具有一些缺點。因此， 對于能阻斷異常的組成性受體蛋白酪氨酸激酶活性特別是FGFR活性、并由此解決與上述 突變相關的臨床表現且調節各種生物功能的改進的(例如高度親和的和/或選擇性的)分 子而言，仍然存在未被滿足的需求。考慮到大量的蛋白激酶抑制劑以及眾多的增殖性疾病 和其他PK-相關的疾病，一直存在提供用作PK抑制劑并由此用于治療所述蛋白酪氨酸激酶 (PTK)相關疾病的新型化合物的需求。因此，一方面，本發明涉及式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物，
2.根據權利要求1所述的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物，其中 R1代表氫，鹵素， 。1-12燒基，取代的Ch2烷基，其中取代基選自具有5-10個環原子的飽和單環、雙環、三環或螺環雜 環基，且該雜環基是未取代的或被Ch2烷基取代，氨基，單取代的氨基，其中取代基選自CV12烷基、氨基Cp12烷基、Cp12烷基-氨基-C1j烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基，二取代的氨基，其中取代基選自CV12烷基、氨基Ci_12烷基、Ch2烷基-氨基-Cu烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基， 烷氧基， 鹵素-(V12烷氧基； R2代表 氫， 鹵素， 。1-12燒基，取代的Ch2烷基，其中取代基選自具有5-10個環原子的飽和單環、雙環、三環或螺環雜 環基，且該雜環基是未取代的或被Ch2烷基取代，氨基，單取代的氨基，其中取代基選自CV12烷基、氨基Cp12烷基、Cp12烷基-氨基-C1j烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基，二取代的氨基，其中取代基選自CV12烷基、氨基Ci_12烷基、Ch2烷基-氨基-Cu烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基， 烷氧基， 鹵素-(V12烷氧基；A代表具有6-14個環碳原子的芳香族基團或具有5-13個環原子的雜芳香族基團；其 中所述芳香族或雜芳香族基團是未取代的或被一個或多個取代基-RAI-Ra2取代；B代表具有6-14個環碳原子的芳香族基團或具有5-13個環原子的雜芳香族基團；其 中所述芳香族或雜芳香族基團是未取代的或被一個或多個取代基-Rbi-Rb2取代；Rai代表氫；或者甲酰基、C1^7烷基羰基、C1^7烷氧基羰基、氨基羰基、N-CV7烷基氨基羰 基、N，N- 二 -C"烷基氨基羰基；芐基；或者羥基、CV7烷氧基、氨基-C"烷氧基、N-Cw烷基 氨基-C"烷氧基、N，N- 二 -C"烷基氨基-Ch烷氧基；雜環基-C"烷氧基，其中所述雜環基 具有3-10個環原子，至少1個環原子是氮原子，所述雜環基通過氮原子鍵合，并任選被CV7 烷基和/或羥基取代；或者基團-NRa3Ra4或基團-C(O)-NRa3Ra4 ； Ra2代表直接的鍵或者直鏈或支鏈的CV12烷二基；Ra3和Ra4相互獨立地代表氫、CV7烷基、羥基-Ch烷基、鹵素-CH烷基、氰基-C^7烷 基、氣基"C1^烷基、N-CV7烷基氨基-CV7-烷基、N, N-■~- _。1-7 焼基孰基 _。1—7_ 烷基、氨基羰 基-CV7烷基、N-Cw烷基氨基羰基-CV7-烷基、N，N- 二 -Cw烷基氨基羰基-CV7-烷基、飽和 的、部分飽和的或不飽和的雜環，其具有3-10個環原子并任選地被1-3個選自Cw烷基、羥基、氧代、羥基-Cw烷基、芐基、甲氧基芐基、氨基、C1^7烷基氨基、N, N- 二 -Cw烷基氨基的 取代基所取代，或者Ra3和Ra4與它們所連接的氮原子一起代表飽和的、部分飽和的或不飽和的雜環，所述雜 環具有3-10個環原子并任選地被1-3個選自CV7烷基、氰基、鹵素、羥基、氧代、羥基-Ch烷基、CV7烷基羰基、芐基、甲氧基芐基、氨基、CV7烷 基氨基、N, N- 二 -Ch烷基氨基的取代基 所取代；Rbi代表鹵素、直鏈或支鏈的未取代的Cp7烷基、直鏈或支鏈的未取代的Cp7烷氧基、直 鏈或支鏈的鹵素-C"烷基； Rb2代表直接的鍵； m 代表 0、1、2、3 或 4 ； η代表0、1或2。
3.根據權利要求1或2所述的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物，其中R1代表氫，氟，氯，C1-4焼基，取代的Cy烷基，其中取代基選自具有5-6個環原子的飽和單環雜環基，且該雜環基是 未取代的或被Cy烷基取代的，氨基，單取代的氨基，其中取代基選自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基，二取代的氨基，其中取代基選自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基， 烷氧基， 氟-(V4烷氧基， 氯-(V4烷氧基； R2代表 氫， 氟， 氯，C1-4焼基，取代的Cy烷基，其中取代基選自具有5-6個環原子的飽和單環雜環基，且該雜環基是 未取代的或被Cy烷基取代的，氨基，單取代的氨基，其中取代基選自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基，二取代的氨基，其中取代基選自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基，烷氧基， 氟-(V4烷氧基， 氯-(V4烷氧基；A代表選自苯基、萘基的芳香族基團或具有5-6個環原子并且其中至少1個雜原子是氮 的雜芳香族基團，各個芳香族或雜芳香族基團是未取代的或被一個或多個取代基-Rai-Ra2 所取代；B代表選自苯基、萘基的芳香族基團，或具有5-10個環原子并且其中至少1個雜原子 是氮或硫的雜芳香族基團，各個芳香族或雜芳香族基團是未取代的或被一個或多個取代 基-Rbi-Rb2所取代；Rai代表氫；或者CV4烷基羰基、C"烷氧基羰基、氨基羰基、N，N-二-Cy烷基氨基羰基； 或者羥基、Ch烷氧基、N，N- 二 -Cy烷基氨基-CV4烷氧基；雜環基-Cy烷氧基，其中所述 雜環基具有5-6個環原子，至少1個環原子是氮原子，所述雜環基通過氮原子鍵合，其任選 被Ch烷基取代；或者基團-NRa3Ra4 ；Ra2代表直接的鍵或者直鏈或支鏈的CV6烷二基；Ra3和Ra4相互獨立地代表甲基；乙基；正-或異-丙基；正_、異_、仲-或叔-丁基； 羥基甲基；2-羥基乙基；氨基-甲基或-乙基；二甲基氨基甲基或-乙基；氨基羰基-甲基 或-乙基；N，N- 二甲基氨基羰基-甲基或-乙基；N，N- 二乙基氨基羰基-甲基或-乙基， 或者Ra3和Ra4與它們所連接的氮原子一起代表選自氮雜環丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基、硫嗎啉基的飽和的、部分飽和的或不飽和的雜環，并且所述雜環任選地被1個選自 甲基、乙基、正-或異-丙基、正_、異_、仲-或叔-丁基、氰基、鹵素、羥基、氧代、羥基乙基、 芐基、甲氧基芐基、N, N- 二甲基氨基、N, N- 二乙基氨基的取代基所取代；Rbi代表甲基、乙基、正-或異-丙基、正_、異_、仲-或叔-丁基、正戊基、正己基、正庚 基、甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基、正_、異_、仲-或叔-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、 正庚氧基、氟甲基、氯甲基、三氟甲基、氟、氯、溴； m代表0、1或4 ； η代表0或1。
4.根據權利要求1-3任意一項的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物，其中 R1代表氫、(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、甲基；特 別優選氫；R2代表氫、(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、甲基； 特別優選氫；A代表任選取代的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基，且其中所述芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個取代 基-Rai-Ra2所取代；B代表任選取代的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基選自苯基、萘基、吡啶基、吡啶 基-N-氧化物、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、硫茚基，且其中所述芳基或雜芳基是未取代的或 是被一個或多個取代基-Rbi-Rb2所取代；Rai代表氫；或者甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基；或者基團-NRa3Ra4 ；Ra2代表直接的鍵，亞甲基，1,2-乙二基，1，1-乙二基，1，1-、1，2-、1，3_丙二基和1，1_、 1，2-、1，3-、1，4_ 丁二基，特別優選直接的鍵、亞甲基、1，2_乙二基；Rbi代表甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯。
5.根據權利要求1的式(IA)化合物或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物，
6.式⑴化合物，其選自8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺 8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二甲基氨基-乙氧 基)-苯基]-酰胺8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-羥基-苯基)-酰胺 8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸哌嗪-1-基-苯基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸異丙基-哌 嗪-1-基)_苯基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-異丙基-哌嗪-1-基 甲基)-苯基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-苯基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(2-吡咯烷基-乙氧 基)-苯基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺 8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸QH-吡唑_3_基)-酰胺 8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(3H-咪唑-4-基)-酰胺 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4H-[1，2，4]三唑_3_基)-酰8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8:-(2,6--二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5--甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪唑-2--基)_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸嗎啉-4-基甲基-IH-咪唑-2--基)_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲1陵[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)_.吡啶-2--基]_酰胺8-(2,6--氯_3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6--氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5--甲酸(5-二甲基氨基甲基_吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5「甲酸(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-吡咯烷-1-基甲基_吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--氯_3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6--氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4，5-雙-二甲基氨基甲基-IH-咪唑-2--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸異丙基-哌嗪-1--基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6- (4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3--基]_酰胺8:-(2,6--氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5--基]_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-EP酸[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)--嘧啶-5--基]_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸{6-[甲基-(1-甲基_哌啶-4-基)_氨基]-吡啶-3-基}_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{6-K2-二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]-吡啶-3-基}_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-吡咯烷-1-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5_甲酸(6-二乙基氨基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-嗎啉-4-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8- (2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)_酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸W-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸W-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]-酰胺 8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺異喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺異喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸W-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺異喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸W-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺異喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺異喹啉H[-基-田■喔啉--5-甲丨酸[5-(4-甲基-哌嗪_1-基甲基)-吡啶-2-基]胺8-異喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸W- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺 8-異喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-咪 唑-2-基]-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-咪 唑-2-基]-酰胺8- (2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3- (4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-乙基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二甲基氨基-乙氧基)_苯 基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)_酰胺 8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)_喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-酰胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-IH-咪 唑-2-基]-酰胺8- 甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺 8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺 8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺 8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺 8-(2，6_ 二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸^-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6_ 二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-咪 唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺 8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-甲基-吡啶_2_基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-3- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲 酸吡啶-3-基酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲 酸吡啶-3-基酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲 酸吡啶-2-基酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2-[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-喹 喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2-[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2-[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-喹 喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺 8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺 8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡 啶-2-基]-酰胺8-(2-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8- (2，5- 二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-((R)-3-羥基-吡咯 烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-((S)-3-羥基-吡咯 烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (1，1- 二氧代硫嗎啉_4_基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-2-基)_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{544-(2-羥基-乙基)-哌 嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(3，3，4-三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(2，2，4-三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基 甲基]-吡啶-2-基}_酰胺8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基 甲基]-吡啶-2-基}_酰胺8-(2,6--二氯--3，5-二甲氧基-苯基)-_喔啉-5-甲酩 {5--[(氨甲酰 基甲基-甲基_氨基)-甲基]-吡啶-2-基}_酰胺8-(2,6--二氯_-3，5-二甲氧基-苯基)-喹二喔啉-5-甲酸{5-[(二甲基氨甲酰基甲基_-甲基-氨基)_甲基]-批啶-2-基}_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)--喹喔啉-5-甲酉I (5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲i酸[1-(2-二甲基氨基_乙基)-IH-吡咯-3-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2，3- 二甲基-喹喔啉-5-甲酸[5- (4-甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺6 -(2,6--——-^L 3，5 .——.甲氧基-苯基)-2，3- 二甲基-喹喔啉_5_-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基·-吡啶-2-基)-酰胺 -(2,6-~ -~- ^l1 _3，5— ._..甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- --甲基-哌嗪-ι-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺 -(2,6-~ -~- ^l1 _3，5— ._甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪_-1-基甲基-吡啶-2.-基)-酰胺6 -(2,6-~ -~- ^l1 _3，5——二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5--(3,3,4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(2，2，4-三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2,6--二氟-3,5- 二甲氧基-苯基)--喹喔啉-5-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺8-(2,6--二氟--3,5- 二.甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6--二氟--3,5- 二甲氧基-苯基)- 喹喔啉-5- E尹酸(5-{[(2_ 二甲基氨基_乙基)-甲基_氨基]-甲基}-吡啶-2-基)_酰胺8-(2,6--二氟--3，5- 二.甲氧基-苯基)-1喹喔啉-5-甲酸嗎啉-4-基甲基-IH-咪P坐-2-基)-酰胺8-(2,6--二氟-3，5-二甲氧基-苯基喔啉-5-甲酸丨{5-[(氨甲酰基甲基-甲基_氨基)-甲基]-吡啶_2_基}-酰胺8-(2,6--二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹二喔啉-5-甲酸{5-[(二甲基氨甲酰基甲基_-甲基-氨基)_甲基]-吡啶--2-基}_酰胺8-(2,6--二氟-3,5- 二二甲氧基-苯基)--喹喔啉-5-甲酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-(2,6--二氟-3,5- 二二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-二甲基氨基_乙基)-IH-吡咯-3-基]-酰胺8-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(1，1_ 二氧代-硫嗎 啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(3-氧代-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8- (2-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡 啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -乙基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺CN 102036963 A權禾丨J 要求書12/16頁8-(2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-2-基)_酰胺8- (2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (3-氧代-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸{5-[(二甲基氨甲酰基甲基-甲基_-氨基)-甲基]--吡啶-2-基}_酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸{5-[(氨甲酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶_-2-基}_酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5- Ef 酸[5-(1，1_ 二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪胺酰 -唑8--(2-氯-6--氟-3,5--二甲氧基-苯基)-口奎喔啉-5-甲酸-(4-甲基-哌嗪-ι-基甲基)_-IH--咪唑--2-基]_酰胺8--(2-氯-6--氟-3,5--二甲氧基-苯基)-口奎喔啉-5-甲酸(3-氧代-哌嗪-ι-基甲基)_-IH--咪唑--2-基]_酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-芐基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(乙基-甲基-氨基)-甲 基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4- 二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[4- (4-乙基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1-芐基-IH-咪唑_2_基)-酰胺5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1H-咪唑_2_基)-酰胺 5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(3H-咪唑-4-基)-酰胺 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4H-[1，2，4]三唑_3_基)-酰胺5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{5-[4-甲氧基-芐基)_哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}_酰胺5- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)_酰胺5-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[6-(4_甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺5-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[6-(4_乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺 5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{6-[4-(4-5- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺5-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺5-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}-1Η-咪唑-2-基)-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[ (2，2，2-三氟-乙基氨 基)_甲基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(氰基甲基-甲基-氨 基)_甲基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸[4- (3-氰基-氮雜環丁 基 甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3，3_ 二氟-氮雜環 丁 -1-基甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧 基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-N，N-二甲基-N-氧基-氨 基甲基-IH-咪唑-2-基)-酰胺。
7.式⑴化合物，其選自8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-嗎啉-4-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-嗎啉-4-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1Η-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8- (2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪-1-基 甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(乙基-甲基-氨基)-甲 基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺。
8.游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根據權利要求1-7 中任何一項的式(I)化合物，其用作藥物。
9.游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根據權利要求1-7 中任何一項的式(I)化合物，其用作藥物，特別是用于一種或多種蛋白酪氨酸激酶介導的疾病。
10.游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根據權利要求 1-7中任何一項的式(I)化合物用于治療一種或多種蛋白酪氨酸激酶介導的疾病、特別是 FGFR激酶介導的疾病的用途。
11.游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根據權利要求 1-7中任何一項的式(I)化合物在制備治療一種或多種蛋白酪氨酸激酶介導的疾病特別是 FGFR激酶介導的疾病的藥物中的用途。
12.用于治療蛋白酪氨酸激酶介導的疾病、特別是FGFR激酶介導的疾病的方法，該方 法包括將治療有效量的游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根 據權利要求1-7中任何一項的式(I)化合物給藥至有其需要的個體的步驟。
13.藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的游離形式或其藥學上可接受 的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根據權利要求1-7中任何一項的式(I)化合物；一種 或多種藥學上可接受的載體物質和/或稀釋劑。
14.適于同時或依次給藥的組合的藥物組合物，該組合的藥物組合物包含治療有效量 的游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的根據權利要求1-7中任何一項的式(I)化合物；治療有效量的一種或多種組合搭檔；一種或多種藥學上可接受的 載體物質和/或稀釋劑。
15.根據權利要求13的藥物組合物或者根據權利要求14的組合的藥物組合物，其用于 治療蛋白酪氨酸激酶介導的疾病、特別是FGFR激酶介導的疾病。
16.制備根據權利要求1-7中任何一項的式(I)化合物的方法，該方法包括方法A 任選在稀釋劑存在下，任選在反應助劑存在下，任選在堿存在下，使式(II)的羧酸M1F^ R1(II)其中取代基如式(I)化合物中所定義與式(III)的胺反應，好NH2vm(III)得到式I化合物；或者方法B 任選在稀釋劑存在下，任選在催化劑存在下，任選在反應助劑存在下，使式(X) 化合物(Μ—⑷ H r-\\m，/〈F^ R1(X)其中取代基如式⑴化合物中所定義且Hal代表鹵素(特別是溴)與式(V)的硼化合 物反應，得到式I化合物，L2b~€i 、Vrb2-rbI (V)其中取代基如式(I)化合物中所定義，并且L2B代表硼酸基團或其酯 并且，當需要時，將根據方法A或方法B得到的式(I)化合物轉化成為不同的式(I)化 合物，和/或將能得到的式(I)化合物的鹽轉化成為其不同的鹽，和/或將能得到的游離式 (I)化合物轉化成為其鹽，和/或從一種或多種不同的能得到的式(I)的異構體中分離能得 到的式(I)化合物的異構體。
全文摘要
本發明涉及游離形式或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物形式的式(I)化合物，其中取代基如說明書中所定義；其制備方法；涉及含有所述化合物的藥物，特別是用于治療一種或多種蛋白酪氨酸激酶介導的疾病的藥物。
文檔編號C07D215/48GK102036963SQ200980118757
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月20日 優先權日2008年5月23日
發明者D·格勞斯波塔, P·菲雷, V·瓜尼亞諾 申請人:諾瓦提斯公司