雜環脲衍生物及其使用方法-211的制作方法

專利名稱：雜環脲衍生物及其使用方法-211的制作方法
技術領域：
本發明涉及顯示抗菌活性的化合物、其制備方法、包含它們作為活性組分的藥 用組合物，涉及其作為藥物的用途和涉及其在制備用于在溫血動物例如人中治療細菌感 染的藥物中的用途。尤其是，本發明涉及用于在溫血動物例如人中治療細菌感染的化合 物，更加尤其是涉及這些化合物在制備用于在溫血動物例如人中治療細菌感染的藥物中 的用途。
背景技術：
國際微生物學界繼續表示嚴重關注抗生素耐藥性的形成可引起產生了目前可用 的抗菌藥物將對其無效的菌株。通常，細菌病原體可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病 原體。具有有效抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體兩者活性的抗生素化合物通常被認為 是具有廣譜活性的。革蘭氏陽性病原體例如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和分枝桿菌由于其耐藥性菌 株的發展而尤為重要，因為這些耐藥性菌株一旦產生便難以治療和難以自醫院環境根 除。此類菌株的實例為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林凝固酶陰性葡 萄球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)和多重耐藥的屎腸 球菌(Enterococcus faecium)。對于治療這樣的耐藥革蘭氏陽性病原體的最后手段，優選的臨床有效的抗生素 為萬古霉素。萬古霉素為糖肽并且與多種毒性有關，包括腎毒性。另外，并且最重 要的是也出現了對萬古霉素和其它糖肽的抗菌抗藥性。這種抗藥性正以穩定的速率增 加，使得這些藥物在治療革蘭氏陽性病原體中變得越來越無效。目前也正出現對藥物 例如用于治療也由某些革蘭氏陰性菌株包括流感嗜血桿菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌 (M.catarrhalis)引起的上呼吸道感染的β-內酰胺類、喹諾酮類和大環內酯類不斷增加的 抗藥性。因此，為了克服廣泛傳播的多重耐藥生物的威脅，正需要開發新的抗生素，尤 其是具有新作用機制和/或包含新藥效基團的抗生素。脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶為控制細胞中DNA的拓撲狀態(topological state)的 拓撲異構酶 II 型家族的成員(Champoux，J.J. ； 2001.Ann.Rev.Biochem.70 369-413)。II 型拓撲異構酶采用來自腺苷三磷酸(ATP)水解的自由能，以通過在DNA引起瞬時的雙鏈 斷裂，通過斷裂和重新填縫(resealing) DNA催化鏈穿過來變更DNA的拓撲結構。DNA 促旋酶為細菌必需的保守酶并且以其引起負超螺旋進入DNA的能力為拓撲異構酶中獨 特的。所述酶包括兩個亞基，編碼為gyrA和gyrB，形成A2B2四聚體復合物。促旋酶 (GyrA)的A亞基與DNA斷裂和重新填縫(resealing)有關并且包含保守型酪氨酸殘基，該 殘基在鏈穿過期間形成與DNA的瞬時共價鍵。B亞基(GyrB)催化ATP水解并與A亞基 相互作用，以使將來自水解的自由能轉變為酶的構象變化，這種酶能實現鏈穿過和DNA 重新填縫。細菌的另一種保守和必需的II型拓撲異構酶，稱為拓撲異構酶IV，主要負責分離在復制中產生的連鎖閉環細菌染色體的分離。該酶與DNA促旋酶密切相關并具有自 與GyrA和與GyrB同源的亞基形成的類似四聚體結構。在不同菌種中促旋酶與拓撲異 構酶IV之間的總序列同一性高。因此，靶向細菌II型拓撲異構酶的化合物具有抑制細 胞中兩個靶標(DNA促旋酶和拓撲異構酶IV)的潛力，如同現有的喹諾酮抗菌藥物的情況 (Maxwell, A.1997, Trends Microbiol.5 102-109)。DNA促旋酶為抗菌藥物包括喹諾酮類和香豆素類的得到充分證實的靶標。喹 諾酮類(例如環丙沙星)為抑制DNA斷裂和酶的再接合活性并阻擋GyrA亞基與DNA 共價復合的廣譜抗菌藥物(Drlica，K.和 X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61 377-392)。該類抗菌藥物的成員也抑制拓撲異構酶IV，因此這些化合物的主要靶標在 不同的物種之間是不同的。盡管喹諾酮類是成功的抗菌藥物，主要由靶標(DNA促旋酶 和拓撲異構酶IV)突變引起的抗藥性正在幾種生物包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肺炎鏈球菌中日益成為問題(Hooper，D.C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2 530-538)。另外，喹諾酮類作為一類化學物受毒副作用的困擾，包括妨礙其 用于兒童的關節病(Lipsky，B.A.和 Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28 352-364)。 另外，如由QTc間隔延長預示的，心臟毒性的潛在性已經作為喹諾酮的毒性問題被證 實。存在幾種已知的與ATP競爭性結合GyrB亞基的DNA促旋酶的天然產物抑制 齊[J (Maxwell，Α.和 Lawson，D.M.2003, Curr.Topics inMed.Chem.3 283-303)。香豆 素類為自鏈霉菌(Streptomyces spp.)分離的天然產物，其實例為新生霉素、氯新生霉素和 香豆霉素Al。盡管這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制劑，其治療用途由于在真核生 物中的毒性和在革蘭氏陰性菌中的不佳穿透作用而受到限制(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5 102-109)。靶向GyrB亞基的化合物的另一類天然產物為自菲律賓鏈霉 菌(Streptomyces filipensis)分離的 cyclothialidines (Watanabe， J.等 1994, J.Antibiot.47 32-36)。 不管抗DNA促旋酶的有力活性，cyclothialidine為不佳的抗菌藥物，僅對 一些真細菌菌種顯示抑制活性(Nakada，N, 1993，Antimicrob.AgentsChemother.37 2656-2661)。靶向DNA促旋酶B亞基和拓撲異構酶IV的合成抑制劑是本領域已知的。例 如，包含香豆素的化合物描述于專利申請號WO 99/35155號中，5，6-雙環雜芳族化合 物描述于專利申請WO 02/060879中，和吡唑化合物描述于專利申請WO 01/52845 (US 6608087)中。阿斯利康公司(AstraZeneca)也已經公開某些描述抗菌化合物的申 請W02005/026149, W02006/087544, W02006/087548, W02006/087543, W02006/092599, W02006/092608, W02007/071965, W02008/020227, W02008/020222、W02008/020229、W02008/068470 和 W02008/152418。發明概述本發明人已經發現了一類用于抑制DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的新化合 物。本發明的化合物被認為是抗革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性病原體兩者的有效化合 物。在一個實施方案中，本發明提供式⑴的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，其中X 為 N、CH 或 CR4;R1選自CV6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6鏈炔基或C3_6環烷基；其中R1可任選地在 碳上被一個或多個R7取代；R2選自氫或CV6烷基；其中所述CV6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵 代、氰基、羥基、硝基和氨基的基團取代；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成雜環基；其中所述雜環基可任選地在一 個或多個碳原子上被一個或多個R8取代；并且其中如果所述雜環基包含=N-或-S-部 分，則氮可任選地被一個氧代基團取代和硫可任選地被一個或兩個氧代基團取代；和其 中如果所述雜環基包含-NH-部分，氮可任選地被選自R9的基團取代；R3為C3_14碳環基或雜環基；其中碳環基或雜環基可任選地在一個或多個碳原子 上被一個或多個Rki取代；并且其中如果所述雜環基包含=N-或-S-部分，氮可任選地 被一個氧代基團取代和硫可任選地被一個或兩個氧代基團取代；和其中如果所述雜環基 包含-NH-部分，氮可任選地被選自R11的基團取代；R4在每次出現時獨立地選自鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、CV6烷 基、c2_6鏈烯基、C2_6鏈炔基、CV6烷氧基、N-(CV6烷基)氨基、N，N-(cv6烷基)2氨 基和CV6烷基硫基；其中R4在每次出現時獨立地在一個或多個碳原子上任選地被一個或 多個R12取代；R5為氫或雜環基；其中雜環基可任選地在一個或多個碳原子上被=O、=S或 者一個或多個R14取代；并且其中如果所述雜環基包含=N-或-S-部分，氮可任選地被 一個氧代基團取代和硫可任選地被一個或兩個氧代基團取代；和其中如果所述雜環基包 含-NH-部分，氮可任選地被選自R15的基團取代；R6在每次出現時獨立地選自鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、氨磺酰 基、=0、=s、CV6烷基、c2_6鏈烯基、c2_6鏈炔基、CV6烷氧基、N-(cv6烷基)氨 基、N，N-(CV6烷基)2氨基、CV6烷基S (O)a-(其中a為0、1或2)、N_ (CV6烷基)氨 磺酰基、N，N-(CV6烷基)2氨磺酰基、CV6烷基磺酰氨基、N，-羥基甲亞氨酰基、甲 亞氨酰基(carbamimidoyl)、C3_14碳環基_L_和雜環基_L_ ；其中R6在每次出現時獨立 地在一個或多個碳原子上任選地被一個或多個R16取代；并且其中如果所述雜環基包含= N-或-S-部分，氮可任選地被一個氧代基團取代和硫可任選地被一個或兩個氧代基團取 代；和其中如果所述雜環基包含-NH-部分，氮可任選地被選自R13的基團取代；
權利要求
1.式⑴的化合物
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為N。
4.權利要求1、2或3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B為5-或6-元雜芳 基，其中如果所述雜芳基包含-NH-部分，則氮可任選地被選自R15的基團取代；和其中 如果所述雜芳基包含=N-或-S-部分，氮可任選地被一個氧代基團取代和硫可任選地被 一個或兩個氧代基團取代。
5.前述權利要求中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B為吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基或噻唑基；其中吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻唑基中的每一個=N-可獨立地被一個氧代基團任選取代；和其中噻唑基的-S-部分可任選地被一個或兩個氧代基 團取代。
6.權利要求1、2或3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B為雙環雜環基，其 中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可任選地被選自R15的基團取代；和其中如果所 述雜環基包含=N-或-S-部分，則氮可任選地被一個氧代基團取代和硫可任選地被一個 或兩個氧代基團取代。
7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B為喹喔啉基、5，6-二氫 [1，3]噻唑并[4，5-d]噠嗪_4，7-二酮或2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮；并且其中5， 6-二氫[1，3]噻唑并[4，5-d]噠嗪_4，7-二酮或2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮中的每一 個-NH-部分可獨立地被選自R15的基團任選取代；并且其中喹喔啉基或5，6-二氫[1， 3]噻唑并[4，5-d]噠嗪_4，7-二酮中的每一個=N-可獨立地被一個氧代基團任選取代； 和其中5，6-二氫[1，3]噻唑并[4，5-d]噠嗪_4，7-二酮的-S-部分可任選地被一個或 兩個氧代基團取代。
8.前述權利要求中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為CV6烷基。
9.權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為乙基。
10.前述權利要求中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫。
11.前述權利要求中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為5-元雜芳 基；其中雜芳基可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個Rltl取代；并且其中如果 所述雜芳基包含=N-或-S-部分，則氮可任選地被一個氧代基團取代和硫可任選地被一 個或兩個氧代基團取代；和其中如果所述雜芳基包含-NH-部分，則氮可任選地被選自 Rn的基團取代。
12.權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為噻唑基；其中噻唑基可 任選地在碳上被一個或多個Rki取代；并且其中噻唑基的=N-可任選地被一個氧代基團 取代；并且其中噻唑基的-S-可任選地被一個或兩個氧代基團取代。
13.權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為1，3，4-嗯二唑基；其 中1，3，4-噁二唑基可任選地在一個或多個碳上用一個或多個Rltl取代；并且其中1， 3，4-噁二唑基的每一個=N-可獨立地被一個氧代基團任選取代。
14.權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為IH-吡唑基；其中 IH-吡唑基可任選地在一個或多個碳上用一個或多個Rltl取代；并且其中IH-吡唑基的= N-可任選地被一個氧代基團取代；和其中IH-吡唑基的-NH-部分可任選地被選自R11 的基團取代。
15.權利要求1-10中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為1，3-苯 并噻唑基；其中1，3-苯并噻唑基可任選地在一個或多個碳上用一個或多個Rltl取代；并 且其中1，3-苯并噻唑基的=N-可任選地被一個氧代基團取代；并且其中1，3-苯并噻 唑基的-S-可任選地被一個或兩個氧代基團取代。
16.權利要求11-15中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl選自甲基、 苯基、三氟甲基和吡啶基。
17.權利要求11和14的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11為甲基。
18.權利要求1-10中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-(吡啶-2-基)-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、1，3-苯并噻 唑-2-基、2-(吡啶-4-基)-1，3，4-嗯.二唑-5-基、1-甲基-IH-吡唑-5-基、1-甲 基-IH-吡唑-4-基、2-甲基-1，3，4-_噁二唑-5-基或4-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基。
19.前述權利要求中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為5元芳族雜 環基；其中雜環基可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R14取代；并且其中如 果所述雜環基包含=N-或-S-部分，則氮可任選地被一個氧代基團取代和硫可任選地被 一個或兩個氧代基團取代；和其中如果所述雜環基包含-NH-部分，氮可任選地被選自 R15的基團取代。
20.權利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5選自1，3，4-嗯二唑基、 1，3，4-噻二唑基、IH-四唑基、1，2，4-噁二唑基、IH-吡唑基、3H-1，2，3，5噁 噻二唑基、IH-咪唑基、嗎啉基、4，5-二氫-噁唑基和IH-I，2，4-三唑基，其中1， 3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、IH-四唑基、1，2，4-噁二唑基、IH-吡唑基、 3H-1, 2，3，5噁噻二唑基、IH-咪唑基、嗎啉基、4，5-二氫-噁唑基和1H_1，2， 4-三唑基可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R14取代；并且其中1，3，4-噁 二唑基、1，3，4-噻二唑基、IH-四唑基、1，2，4-噁二唑基、IH-吡唑基、3H-1，2， 3，5噁噻二唑基、IH-咪唑基、4，5-二氫-噁唑基和1H-1，2，4-三唑基的=N-部分可 任選地被一個氧代基團取代和1，3，4-噻二唑基或3H-1，2，3，5噁噻二唑基的_S_部 分可任選地被一個或兩個氧代基團取代；和其中IH-四唑基、IH-吡唑基、3H-1，2， 3，5噁噻二唑基、IH-咪唑基、嗎啉基或1H-1，2，4-三唑基的-NH-部分可任選地被 選自R15的基團取代。
21.權利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為5-氧代-4，5-二氫-1， 3，4-噁二唑-2-基。
22.權利要求19或20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14選自CV4烷基或羥基。
23.權利要求19、20或22的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R15為CV4烷基。
24.前述權利要求中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m為0。
25.權利要求1-20或22-24中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ρ為0。
26.權利要求1-20或22-24中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ρ為1。
27.權利要求26的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6為氰基、溴代、甲基磺酰 基、氨磺酰基或丁氧基。
28.權利要求1-18的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為氫。
29.權利要求28的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ρ為0。
30.權利要求29的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B為吡啶或喹喔啉基。
31.權利要求28的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ρ為1和R6為氰基、溴代、 甲基磺酰基或氨磺酰基。
32.藥用組合物，其包含權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽， 以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
33.一種在需要這樣治療的溫血動物中抑制細菌DNA促旋酶和/或細菌拓撲異構酶 IV的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥 學上可接受的鹽。
34.一種在需要這樣治療的溫血動物中產生抗菌作用的方法，該方法包括給予動物有 效量的權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
35.一種有需要的溫血動物中治療抗菌感染的方法，該方法包括給予所述動物有效量 的權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
36.權利要求35的方法，其中細菌感染選自社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚 和皮膚結構感染、慢性支氣管炎的急性加重、急性鼻竇炎、急性中耳炎、與插導管有關 的敗血癥、發熱性中性粒細胞減少、骨髓炎、心內膜炎、尿路感染和由抗藥性細菌例如 抗青霉素肺炎鏈球菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌、抗甲氧西林表皮葡萄球菌和抗萬古 霉素腸球菌引起的感染。
37.權利要求33-36中任何一項的方法，其中所述溫血動物為人。
38.權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物 中產生抗菌作用的藥物中的用途。
39.權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物 中抑制細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的藥物中的用途。
40.權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物 中治療細菌感染的藥物中的用途。
41.權利要求40的用途，其中細菌感染選自社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚 和皮膚結構感染、慢性支氣管炎的急性加重、急性鼻竇炎、急性中耳炎、與插導管有關 的敗血癥、發熱性中性粒細胞減少、骨髓炎、心內膜炎、尿路感染、抗青霉素肺炎鏈球 菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌、抗甲氧西林表皮葡萄球菌和抗萬古霉素腸球菌。
42.權利要求38-41中任何一項的用途，其中所述溫血動物為人。
43.用于在溫血動物中產生抗菌作用的權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上 可接受的鹽。
44.用于在溫血動物中抑制細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的權利要求1-31中 任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
45.用于在溫血動物中治療細菌感染的權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上 可接受的鹽。
46.權利要求1-31中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療社區獲 得性肺炎、醫院獲得性肺炎、皮膚和皮膚結構感染、慢性支氣管炎的急性加重、急性鼻 竇炎、急性中耳炎、與插導管有關的敗血癥、發熱性中性粒細胞減少、骨髓炎、心內膜 炎、尿路感染、抗青霉素肺炎鏈球菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌、抗甲氧西林表皮葡 萄球菌和抗萬古霉素腸球菌。
全文摘要
本發明描述了式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明還描述了用于制備這些化合物的方法、包含它們的藥用組合物、它們作為藥物的用途及其在治療細菌感染方面的用途。
文檔編號C07D417/14GK102015699SQ200980115767
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月25日 優先權日2008年2月26日
發明者B·丹格爾, B·謝勒, S·比斯特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司