專利名稱：新的四氫異喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有特別的化學結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有優 良的酰基輔酶A 二酰基甘油酰基轉移酶(酰基-C0A 二酰基甘油酰基轉移酶，以下也稱為 DGAT)抑制活性和優良的攝食抑制活性。
背景技術：
肥胖是一種具有顯著高于正常的體重的病癥，其是由于與能量消耗相比能量攝取 的持續過量而導致中性脂肪(三酰甘油或三酸甘油酯，以下也稱為TG)在脂肪細胞中的積 累而所致(非專利文件1)。肥胖導致生活方式相關的疾病(如高脂血癥、高甘油三酯血癥、 糖尿病、高血壓、和動脈硬化)、腦血管障礙、冠脈疾病、呼吸異常、下腰痛、膝骨關節炎、痛 風、膽石癥等。將伴隨有這些疾病的并發癥的肥胖或可能隨后導致這些并發癥的肥胖定義 為肥胖癥并作為一種疾病加以治療。此外，近年來，已證明肥胖癥是引起被稱為代謝綜合征的生活方式相關疾病的主 要原因之一(非專利文件2)。據報道在患有肥胖癥的個體中，脂肪酸和諸如TNF-α的因子 從內臟積聚的脂肪中被釋放出，并在骨骼肌、肝和脂肪組織中誘導胰島素抗性，同時促進肝 內中性脂肪的合成，導致高血脂癥。此外，胰島素抗性誘發的血清胰島素濃度的升高引起葡 萄糖耐量降低和糖尿病，并通過增加Na離子的腎的重吸收和激活交感神經而增加外周血 管阻力，而引發高血壓。由肥胖癥引起的高脂血癥、糖尿病和高血壓還被認為可觸發血管疾 病如腦血管障礙或由動脈硬化引起的冠脈疾病，導致嚴重的危及生命的臨床病癥。當前，基于各國的規定，藥物療法已應用于肥胖癥，而中樞作用的減食欲劑，如馬 吲哚(非專利文件3)和西布曲明(非專利文件4)，以及脂質吸收抑制劑如胰脂酶抑制劑奧 利司他，都是主要為控制卡路里攝取量的目的開具的處方藥。這些藥物雖然能達到某些治 療效果，但治療的滿意度低。中樞作用的減食欲劑具有如口腔干燥、便秘、胃部不適的副作 用，且在某些病例中，還出現幻聽和幻視。奧利司他(非專利文件5)可引起胃腸道的不良 作用，如腹瀉、失禁、脂肪瀉和腸胃脹氣。因此，需要開發更強效的同時副作用更小的藥物。 在這樣的情況下，以開發新的抗肥胖癥藥物為目的的積極的研究與開發工作已在進行，其 中絕大多數為減食欲劑。動物和植物以不可溶性TG貯存脂類并且根據需要通過分解代謝TG產生能量。從 食物中獲得的TG在小腸的管腔內通過膽汁酸和胰脂肪酶的作用被水解為游離脂肪酸和單 酰甘油。游離脂肪酸、單酰甘油和膽汁酸組成的微膠粒(Micelles)被吸收進入小腸的上皮 細胞，其中TG隨后通過酰基輔酶A合成酶(在下文中稱為ACS)、酰基輔酶A 單酰甘油酰基 轉移酶和DGAT的作用在內質網中被重新合成。TG與磷脂、膽固醇和載脂蛋白結合，并以乳 糜微粒的形式分泌到胃和腸內的淋巴管中。然后將TG通過淋巴干分泌到血液中并轉運到 外周以供使用。另一方面，也可在脂肪組織中，由3-磷酸甘油和游離脂肪酸，通過ACS、甘 油-3-磷酸酰基轉移酶、溶血磷脂酸酰基轉移酶和DGAT作用，合成TG (非專利文件6)。因 此，過量攝入的TG在脂肪組織中積累，導致肥胖癥。
DGAT，一種內質網中發現的胞內酶，其在TG合成途徑中的最后步驟中催化最重要 的反應，即將酰基輔酶A的酰基轉移到1，2_ 二酰甘油的3位的反應(非專利文件7至9)。 據報道DGAT有兩個同功酶DGAT1 (非專利文件10)和DGAT2 (非專利文件11)。因為DGAT1和 DGAT2分別在小腸和脂肪組織以及在肝和脂肪組織中高度表達，因此認為DGAT1主要涉及 小腸中脂肪的吸收和脂肪組織中脂肪的積聚，而DGAT2主要涉及肝中TG的合成或VLDL (極 低密度脂蛋白)的分泌和脂肪組織中脂肪的積聚。雖然DGAT1與DGAT2的作用之間存在的 差別尚未完全清楚，但DGAT與肥胖癥、脂類代謝、葡萄糖代謝等的關聯已有人提出(非專利 文件12)。DGAT是胃腸道上皮細胞和脂肪組織中TG合成的關鍵酶。抑制DGAT的藥物能抑 制TG的合成，從而抑制胃腸道中脂肪的吸收和脂肪組織中脂肪的積聚。因此，預期此類藥 物可用作以下疾病的治療或預防劑例如肥胖、肥胖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂沉積 癥、胰島素抗性綜合癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)或 由肥胖引起的高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂沉積癥、胰島素抗性綜合癥、糖尿病、非酒精性 脂肪性肝炎、高血壓、動脈硬化、腦血管障礙或冠脈疾病(非專利文件13至17)。減食欲劑直接或間接地調控食欲控制系統，并可將其作用機制大體分為中樞作用 和外周作用。中樞作用的減食欲劑通過其對包含取食和飽中樞的下丘腦神經系統或對腦中 調控這種下丘腦神經系統的單胺能神經系統的作用，直接地抑制食欲。另一方面，外周作用 的減食欲劑通過其對檢測和傳遞關于飲食中營養攝取或多余能量積累的信息的機制的作 用，間接地抑制食欲。近年來，該機制已被逐漸證實，其中，例如，與食物的消化和吸收緊密相關所分泌 的胃腸道激素(CCK、GLP-1、PYY等)(非專利文件18)，或對積累的能量的量(脂肪的量) 響應的脂肪細胞中分泌的瘦蛋白(非專利文件19)，將調控食欲的激素或神經信號從外周 傳輸至中樞神經系統。期望與這些外周信號相關的新的減食欲劑用作更加有效的且不良反 應更少的抗肥胖癥藥物。專利文件1公開在結構上與本發明化合物類似的化合物。該文件描述包含兩個取 代的苯基通過脲鍵和酰胺鍵或者通過脲鍵和酯鍵與四氫異喹啉環結合的化合物，和其作為 DGAT抑制劑的用途。另外，專利文件2描述這些化合物作為取食抑制劑的用途。然而，這些 專利文件僅公開其中四氫異喹啉環上的氮原子被取代的苯基通過酰胺鍵或酯鍵取代的化 合物。另一方面，在本發明的化合物中，四氫異喹啉環上的氮原子被取代的環烷基或環烯烴 基通過酯鍵等取代。此外，已知一些具有DGAT抑制作用的化合物。但是，在其結構上(如專利文件3、 4和5和非專利文件20至24)，所有這些都與本發明化合物不同。一些具有取食抑制作用 的化合物也是已知的。但是，所有這些在其結構上都與本發明化合物不同(參見如專利文 件6和7)。專利文件1 :US No. 2007/0249620專利文件2 國際公布號W02007/074753小冊子專利文件3 日本專利特許公布號2007-131584專利文件4 國際公布號W02006/019020小冊子專利文件5 日本專利特許公布號2002-306199專利文件6 國際公布號W02005/072740小冊子
專利文件7 :EP No. 1411881非專利文件l:Eiji Itagaki，“ STEP系列，代謝、內分泌學(STEP series, Metabolism, Endocrinology)“ ，KAIBASH0B0, LTD.1st ed. ，1998,p.105非專利文件2 :Zimmet，P.等，Nature，2001，vol. 414，p. 782-787非專利文件 3 :Engstrom, R. G.等，Arch. Intern. Pharmacodyn.，1975，vol. 214， p.308-321非專利文件4 :Bray, G. A.等，Obes. Res.，1996，vol. 4，p. 263-270非專禾lj 文件 5 :Davidson，M. H.等，The Journal of the American MedicalAssociation, 1999，vol. 281，p.235-242非專利文件6 Coleman, R.，Bell，R.，J. Biol. Chem.，1976，vol. 251，p. 4537-4543非專利文件7 Coleman, R.，酶學方法(Methods in Enzymology)，1992，vol. 209， p.98-104非專利文件8 :Lehner,R.，Kuksis，A.，Prog. Lipid Res.，1996, vol. 35,p. 169—201非專利文件 9 :R. Bell.，Ann. Rev. Biochem.，1980，vol. 49，p. 459—487非專禾lj文件 10 :Cases，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，1998，vol. 95， p. 13018-13023非專利文件11 :Cases, S.等，J. Biol. Chem.，2001，vol. 276，p. 38870-38876非專利文件12 Coleman, R. A.，Lee, D. P.，脂質研究進展(Progress inLipid Research)，2004，vol. 43，p.134—176Smith, S. J.等，Nat. Genet.，2000，vol. 25，p. 87-90 :Chen, H. C.，J. Clin. Invest.，2002，vol. 109，p. 1049—1055 :Buhman, K. K.，J. Biol. Chem.，2002，vol. 277，p. 25474-25479 :Gaziano, J.，等，Circulation, 1997, vol. 96, p. 2520-2525 :Yamaguchi, K.等，Hepatology, 2008, vol. 47, p. 625-635 :Strader, A. D.等，Gastroenterology, 2005, vol. 128, p. 175-191 :Campfield, L. A.等，Science, 1995，vol. 269，p. 546—549 :Tomoda, H.等，J. Antibiot. (Tokyo)，1995, vol. 48, p. 937-941 :Yang, D. J.等，J. Antibiot. (Tokyo)，1996，vol. 49，p. 223—229 :Tomoda, H.等，J. Antibiot. (Tokyo)，1999，vol. 52，p. 689—694 :Tabata, N.等，Phytochemistry, 1997，vol. 46，p. 683-687 :Gang Zhao 等，J. Med. Chem.，2008，vol. 51，p. 380-383本發明的公開本發明擬解決的問題本發明人致力于進行具有DGAT抑制作用和取食抑制作用的化合物的研究，并由 此發現具有一種特定化學結構的化合物具有優良的DGAT抑制作用，特別是對DGAT1的高度 抑制作用。本發明人還發現這些化合物具有優良的取食抑制作用。本發明人還發現這些化 合物用作意欲預防和/或治療選自下列疾病的藥物的活性組分肥胖、肥胖癥、高脂血癥、 高甘油三酯血癥、脂沉積癥、胰島素抗性綜合征、葡萄糖耐量降低、糖尿病、糖尿病性并發 癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病性大血管病非專利文件13
非專利文件14
非專利文件15
非專利文件16
非專利文件17
非專利文件18
非專利文件19
非專利文件20
非專利文件21
非專利文件22
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非專利文件24(macroangiopathy)),白內障、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢綜合癥、動脈硬 化、動脈粥樣硬化、糖尿病性動脈粥樣硬化、缺血性心臟病和食欲過盛，或者作為意欲治療 和/或預防選自下列疾病的藥物的活性組分由肥胖癥引起的高脂血癥、高甘油三酯血癥、 脂沉積癥、胰島素抗性綜合征、葡萄糖耐量降低、糖尿病、糖尿病性并發癥(包括糖尿病性 周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病性大血管病)、白內障、妊娠糖尿 病、非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢綜合癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、糖尿病性動脈粥樣硬 化、高血壓、腦血管障礙、冠脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、下腰痛、膝骨關節炎、痛風和膽石癥。此外，本發明人發現這些化合物在高度安全性、長期有效性、低轉移進入中樞神經 系統和高度酶選擇性方面也是卓越的。基于這些發現，完成了本發明。解決問題的方法本發明涉及(1) 一種通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽[其中R1表示可被1 5個獨立選自取代基組A的基團取代的苯基氨基羰基、可被1 3個獨立選自取代基組A的基團取代的雜芳基氨基羰基、可被1 3個獨立選自取代基組A的基團取代的苯并唑 2 基、可被1 3個獨立選自取代基組A的基團取代的苯并噻唑 2 基、(可被C3 C6環烷基單取代的C1 C6烷基)氨基羰基、(C3 C6環烷基)氨基羰基或金剛烷基氨基羰基；R2獨立表示C1 C6烷基；R3表示可被1 3個獨立選自取代基組A的基團取代的雜環基、由式 C(＝O) O R4表示的基團或者由式 C(＝O) N(R5)R6表示的基團；R4表示氫原子、可被1 3個獨立選自取代基組B的基團取代的C1 C6烷基或者可被羧基單取代的C3 C6環烷基；R5表示氫原子、可被1 3個獨立選自取代基組B的基團取代的C1 C6烷基、可被羧基單取代的C3 C6環烷基或者可被1 3個獨立選自取代基組A的基團取代的雜環基；R6表示氫原子、可被1 3個獨立選自取代基組B的基團取代的C1 C6烷基或者可被羧基單取代的C3 C6環烷基；當R5和R6兩者都是可被1 3個獨立選自取代基組B的基團取代的C1 C6烷基時，它們的碳原子可彼此結合形成4 至6 元飽和環；X表示氧原子、亞甲基、由式 NH 表示的基團、被C1 C6烷基單取代的亞甲基或者式 N(R7) 表示的基團；R7表示C1 C6烷基；L表示單鍵、亞甲基、1，1 二甲基亞甲基、亞乙基、由式 CH＝表示的基團或者被C1 C6烷基單取代的亞甲基；......表示單鍵或雙鍵(然而，當L表示式 CH＝表示的基團時，......表示單鍵)；m表示1或2；n表示0 5的整數；取代基組A表示選自下列的取代基組鹵原子、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷氧基、(C1 C6烷氧基) (C1 C6烷基)、C1 C6烷硫基、羧基、C2 C7烷基羰基、C2 C7烷氧基羰基、氨基、單 C2 C7烷基羰基氨基、單 C1 C6烷基磺酰基氨基、單 C1 C6烷基氨基、二 (C1 C6烷基)氨基、氰基、硝基、羥基、C1 C6烷基亞磺酰基和氧代基；和取代基組B表示選自下列的取代基組C3 C6環烷基、苯基、羧基、氨基和羥基]。FPA00001234395500011.tif,FPA00001234395500012.tif
2.依據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是可被1-5個獨立選自取 代基組A的基團取代的苯基氨基羰基、可被1-3個獨立選自取代基組A的基團取代的雜芳 基氨基羰基、可被1-3個獨立選自取代基組A的基團取代的苯并囉唑-2-基，或者可被1-3 個獨立選自取代基組A的基團取代的苯并噻唑-2-基；R5是氫原子、可被1-3個獨立選自取 代基組B的基團取代的C1-C6烷基或者可被羧基單取代的C3-C6環烷基；X是氧原子、亞甲基 或由式-NH-表示的基團；L是單鍵、亞甲基、1，1- 二甲基亞甲基、亞乙基或由式-CH =表示 的基團；和取代基組A是選自下列的取代基組商原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、(^-(；烷 氧基、C1-C6鹵代烷氧基、(C1-C6烷氧基)_ (C1-C6烷基),C1-C6烷硫基、羧基、C2-C7烷基羰基、 C2-C7烷氧基羰基、氨基、單-C2-C7烷基羰基氨基、單-C1-C6烷基磺酰基氨基、單-C1-C6烷基 氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、氰基、硝基和羥基。
3.依據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(I)是通式(II)或 (III)
4.依據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(I)是通式(II)
5.依據權利要求3或4的化合物其藥學上可接受的鹽，其中R是可被1-3個獨立選自 鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基的基團取代的苯基，或 C3-C6環燒基。
6.依據權利要求3或4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R是苯基、2-氟苯基、 3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、 3-三氟甲氧基苯基、3，4- 二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2，4，5-三氟苯基、3，4，5-三氟苯 基或環戊基。
7.依據權利要求3或4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R是苯基、2-氟苯基、 3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、 3,4- 二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基或2，4，5-三氟苯基。
8.依據權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是能夠用作羧 酸等同物或羧基的雜環基。
9.依據權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是羧基。
10.依據權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是氧原子或亞 甲基。
11.依據權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是氧原子。
12.依據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中由通式(I)表示的化合物是(1)反式-6-[3- (2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_羧酸4-羧甲基-環 己基酯，(2)反式-6-[3-(3-乙氧基-苯基)-脲基]-3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯，(3)反式-6-[3-(2,4, 5-三氟-苯基)-脲基]-3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己基酯，(4)反式-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯，(5)反式-6-(3-苯基-脲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己基酯，(6)反式-6-[3- (3-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己基酯，(7)反式-6-[3- (3，4- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯，(8)反式-6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸 4_羧甲基-環己基酯，(9)反式-6-[3- (3-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_羧酸4-羧甲基-環 己基酯，(10)反式-6-(3-間甲苯基-脲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己 基酯，或(11)反式-6-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯。
13.依據權利要求1的化合物，其中由通式(I)表示的化合物是(1)反式-6-[9- (2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_羧酸4-羧甲基-環 己基酯，(2)反式-6-[3-(3-乙氧基-苯基)-脲基]-3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯，(3)反式-6-[3-(2,4, 5-三氟-苯基)-脲基]-3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己基酯，(4)反式-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯，(5)反式-6-(3-苯基-脲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己基酯，(6)反式-6-[3- (3-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己基酯，(7)反式-6-[3- (3，4- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯，(8)反式-6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸 4_羧甲基-環己基酯，(9)反式-6-[3- (3-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_羧酸4-羧甲基-環 己基酯，(10)反式-6-(3-間甲苯基-脲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己 基酯，或(11)反式-6-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己基酯。
14.一種酰基輔酶A 二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑，其包含作為其活性組分的依據權 利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.一種取食抑制劑和/或減食欲劑，其包含作為其活性組分的依據權利要求1-13中 任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16.一種藥用組合物，其包含作為其活性組分的依據權利要求1-13中任一項的化合物 或其藥學上可接受的鹽。
17.依據權利要求16的藥用組合物，其中所述藥用組合物具有酰基輔酶A二酰基甘油酰基轉移酶抑制作用。
18.依據權利要求16的藥用組合物，其中所述藥用組合物具有取食抑制作用和/或減 食欲作用。
19.依據權利要求16的藥用組合物，其中所述藥用組合物旨在用于治療和/或預防疾 病，該疾病的癥狀通過抑制酰基輔酶A 二酰基甘油酰基轉移酶使得甘油三酯合成受到抑 制，從而抑制甘油三酯的吸收，而得到治療、改善、緩解和/或防止。
20.依據權利要求16的藥用組合物，其中所述藥用組合物旨在用于治療和/或預防疾 病，該疾病的癥狀通過抑制酰基輔酶A 二酰基甘油酰基轉移酶使得甘油三酯合成受到抑 制而得到治療、改善、緩解和/或防止。
21.依據權利要求16的藥用組合物，其中所述藥用組合物旨在用于治療和/或預防肥 胖、肥胖癥、高血脂癥、高甘油三脂血癥、脂肪沉積、胰島素抗性綜合征、葡萄糖耐量降低、糖 尿病、糖尿病性并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病和 糖尿病性大血管病)、白內障、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢綜合征、動脈硬 化、動脈粥樣硬化、糖尿病動脈粥樣硬化、缺血性心臟病或食欲亢進。
22.依據權利要求16的藥用組合物，其中將所述藥用組合物用于治療和/或預防肥胖 或肥胖癥。
23.依據權利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥用組合物 中的用途。
24.依據權利要求23的用途，其中所述藥用組合物是用于治療和/或預防下列疾病的 組合物肥胖、肥胖癥、高血脂癥、高甘油三脂血癥、脂肪沉積、胰島素抗性綜合征、葡萄糖耐 量降低、糖尿病、糖尿病性并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性 視網膜病和糖尿病性大血管病)、白內障、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢綜合 征、動脈硬化、動脈粥樣硬化、糖尿病性動脈粥樣硬化、缺血性心臟病或食欲過盛。
25.一種用于治療和/或預防疾病的方法，其包括給予溫血動物藥理學上有效量的依 據權利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
26.依據權利要求25的方法，其中所述疾病是肥胖、肥胖癥、高血脂癥、高甘油三脂血 癥、脂肪沉積、胰島素抗性綜合征、葡萄糖耐量降低、糖尿病、糖尿病性并發癥(包括糖尿病 性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病性大血管病)、白內障、妊娠糖 尿病、非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢綜合征、動脈硬化、動脈粥樣硬化、糖尿病性動脈粥樣 硬化、缺血性心臟病或食欲過盛。
27.依據權利要求25或26的方法，其中所述溫血動物是人。全文摘要
本發明公開一種具有優良的DGAT抑制活性和優良的減食欲活性的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明特別公開由通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽[在式中，R1代表可被1-5個獨立選自取代基組(A)成員的取代基取代的苯基氨基羰基、可被1-3個獨立選自取代基組(A)成員的取代基取代的苯并唑-2-基等；R2獨立表示C1-C6烷基；R3代表式-C(＝O)-O-R4表示的基團等；R4代表氫原子、可被1-3個獨立選自取代基組(B)成員的取代基取代的C1-C6烷基等；X代表氧原子、亞甲基、式-NH-代表的基團等；L代表單鍵、亞甲基等；標記......代表單鍵或雙鍵；m代表數字1或2；n代表0-5的整數；取代基組(A)包括鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基和其它基團；取代基組(B)包括C3-C6環烷基、苯基、羧基和其它基團]。
文檔編號C07D217/06GK101981012SQ20098011253
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月24日 優先權日2008年3月26日
發明者唐澤博史, 宇都芳一, 高石巨澄 申請人:第一三共株式會社