專利名稱：嘧啶、三嗪類化合物以及它們作為藥劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及的取代嘧啶類和[1，3，5]_三嗪類衍生物，它們通過抑制一種或多種 蛋白激酶而具有廣泛的治療用途。本發明還提供了該化合物的制備方法、包含化合物的可 藥用組合物、化合物的用途、和該化合物及組合物在治療各種疾病、病癥或紊亂中的使用方法。
背景技術：
近年來，人們對與疾病相關的酶類及其生物分子的結構有了進一步認識，這對研 究新型治療藥物非常有幫助。蛋白激酶家族是一類重要的酶，它一直是人們廣泛研究的課 題。蛋白激酶家族是人類基因組中最大的一類酶，它由500個基因組成。大多數蛋白 激酶都含有由250-300個氨基酸殘基構成的有保守核心結構的催化域。該催化域包含ATP 的結合口袋，ATP的末端磷酸基團共價地轉移到大分子底物上。蛋白激酶可以根據他們磷 酸化不同底物進行分類，如絲氨酸/蘇氨酸蛋白、酪氨酸蛋白等。蛋白激酶通過影響磷酰基，使之從三磷酸核苷轉移到與信號傳導通路相關的蛋白 受體上，從而間接調節細胞內信號。這些磷酸化反應猶如分子的閉合開關一樣，一旦受到多 種細胞外和其它的刺激而觸發將調整或調節靶蛋白的生物學功能。胞外刺激可能會影響一 個或多個細胞反應，如細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代 謝、蛋白質合成控制、以及細胞周期調控等。許多疾病都與蛋白激酶介導引起的異常細胞反應有關。這些疾病包括過敏、哮喘、 阿爾茨海默氏病、自身免疫性疾病、骨骼疾病、癌癥、心血管疾病、發炎性疾病、激素有關的 疾病、代謝疾病、神經和神經退行性疾病等，并且不僅限于此。因此，在藥物化學的研究中， 人們會花費大量精力去尋找可以作為治療藥物的有效蛋白激酶抑制劑。從文獻中得知，大多數能抑制蛋白激酶的分子都是通過對抗蛋白激酶與ATP的結 合而發揮作用。之前報道過具有蛋白激酶抑制作用的化合物有2-苯胺-4-雜環嘧啶(Wang， S. ；et al.WO 2003029248, Cyclacel Limited,UK. Fischer,P. Μ. ,W02002079193,Cyclacel Limited, UK. Wang, S. ；Fischer, P. M. US2002019404, Cyclacel Limited, UK. ；Fischer, P.M. ；Wang, S. W02001072745, Cyclacel Limited, UK)和 2-苯胺 4-苯基嘧啶(Wang S. , et al. W02005012262, Cyclacel Limited, UK)，其中2-苯胺-4-雜環嘧啶對周期依賴性蛋白激 酶(CDK)有特別的抑制作用。已知具有蛋白激酶抑制作用的還有[1，3，5]三嗪類化合物(Liu C， W02004032875, Squibb Bristol Myers Co. US ；Armistead, D Μ, et al. W0200125220, Kinetix Pharmaceuticals Inc. US)。細胞周期依賴性蛋白激酶(CDK)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，在調節細 胞周期及轉錄周期時，這些酶與各種細胞周期蛋白亞基起著極重要的作用。十種不同的 CDK(CDKl-9和11)與許多真核細胞的重要調節途徑有關，包括細胞周期調控、細胞凋亡、神經生理、分化和轉錄等途徑。⑶K根據其作用不同可以分為兩大類。細胞周期調節⑶K主要由⑶K1、⑶K2、⑶K3、 ⑶K4和⑶K6組成，它們與其細胞周期蛋白配偶體包括A、B、Dl、D2、D3、E、F作用，從而調節 了細胞周期進程。轉錄調節⑶K包括⑶K7、⑶K8、⑶K9和⑶K11，它們通過與細胞周期蛋白 C、H、K、L1、L2、T1、T2作用來調節轉錄。CDK已經被認為與細胞增殖紊亂(尤其是癌癥)有關。細胞分裂周期異常直接或 間接地引起細胞增殖紊亂，而CDK對調控細胞分裂周期不同階段起著至關重要的作用。因 此，CDK及其相關的細胞周期蛋白抑制劑是治療癌癥的有效靶點。⑶K在細胞凋亡和τ-細胞生長中能發揮作用，這主要是由于⑶K有調控轉錄功 能。例如，最近有一種抗腫瘤藥黃酮類⑶K抑制劑Flavopiridol在慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)的治療中獲得了明確的臨床療效。通過抗凋亡蛋白的增量調節，CLL表現出細胞抗凋 亡的特征。⑶K9對于mRNA延長是必需的，通過抑制⑶K9水平上的轉錄能選擇性恢復CLL 細胞凋亡。在藥理學和藥劑學上都需要良好的⑶K抑制劑，這些抑制劑需要有明確的激酶 選擇性、細胞層面的特異性和抗慢性淋巴細胞性白血病的療效，并能有效對抗其他CDK介 導引起的疾病。此外，許多病毒的復制過程都需要⑶K，特別是⑶K2、⑶K7和⑶K9。有文章報道 CDK抑制劑能抑制病毒的復制，這些病毒包括人類免疫缺陷病毒、人巨細胞病毒、皰疹病毒、 水痘帶狀皰疹病毒。⑶K特別是⑶K9的抑制劑是治療心血管疾病包括心臟肥大的一個潛在的新策略。 心臟肥大的特點是mRNA和蛋白質合成的全面增加。CDK7和CDK9與心肌肥厚有密切聯系， 因為它們是細胞轉錄的主要驅動力。因此，抑制CDK9和與其相關的細胞周期蛋白是治療心 血管疾病的適當藥物靶點。抑制⑶K對神經退行性疾病如阿爾茨海默病也有治療作用。在⑶K5/p25的作用 下，Tau蛋白高度磷酸化，導致出現了與阿爾茨海默病相關的雙股螺旋細絲。抑制其它一個或多個絲氨酸/蘇氨酸激酶及酪氨酸激酶，對于治療由這些激酶間 接導致的多種疾病也有效。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括極光激酶、糖原合成激酶(GSK)、極本 樣激酶(PLK)。酪氨酸激酶包括Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS相關的酪氨酸蛋白激 酶(FLT)、1KB激酶(IKK)、Janus激酶(JAK)、血小板源性生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶、 血管內皮細胞生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶和Src家族。GSK3可以對許多底物進行磷酸化，從而參與多個生化途徑的調控。例如，GSK在 中樞和外周神經系統能高度表達。因此，抑制GSK3對于治療中樞神經系統疾病如帕金森和 阿爾茨海默病很有意義。此外已經證實，GSK3在II型糖尿病患者肌細胞中會過度表達，且 骨骼肌中GSK3活性和胰島素活性成負相關。因此，抑制GSK3對于治療糖尿病(尤其是II 型)和糖尿病性神經病變有重要的意義。極光激酶和PLK也是治療增生疾病的重要靶點。基于對這兩種激酶功能的認識， 抑制極光激酶和PLK的活性會破壞有絲分裂，導致細胞周期阻滯從而減緩腫瘤細胞的生 長，誘導腫瘤細胞凋亡。該發明提供了 一類新的取代-2-苯胺基-4-桂皮酰哌啶和取代-4-芳基-[1，3，5] 三嗪-2-苯胺作為蛋白激酶抑制劑。這些抑制劑都具有廣泛的治療用途，特別是當化合物中嘧啶類的2、4、5和/或6位被取代或者是[1，3，6]三嗪類的2、4、6位被取代時。這些化 合物難以合成獲得。我們發現，該發明提供的一類化合物可以有效抑制蛋白激酶類，并具優 選擇性抑制的優點，是一類潛在的有效治療劑。
發明內容
本發明的第一個方面涉及化學式I的化合物及其可藥用鹽、或溶劑化物、和生理 學上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物
權利要求
1.化學式I的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物、和生理學上可水解的、可增溶的或可 固定的衍生物
2.權利要求1所述的化合物，其中Rltl或R11中的至少一者還包含可固定的部分，所述 可固定的部分選自iv)提供與固相或可固定的受體共價或非共價地鍵接或鍵合的化學官 能團或部分。
3.權利要求1或2中所述的化合物，其中X1是S并且X2是N，或者X2是S并且X1是N。
4.權利要求1至3中任一項所述的化合物，其是化學式I’ 其中X1禾口 X2各自獨立地選自NH、或N、0、S、Se、CH和CR15 ；并且X1和X2中至少有一者選自NH、或N、0、S和Se，其中R15和如上文中R1的定義那 樣，并且所有其它變體形式如上文中權利要求1至3中所定義的那樣。
5.權利要求4中所述的化合物，其中X1和X2中的一者是CH或CR15J1和X2中的另一者是S、0、NH、NR15或Se ；或者 X1和X2中的一者是S、0或Se，X1和X2中的另一者是N ；或者 X1和X2中的一者是N, X1和X2中的另一者是NH或NR15 ； 并且其中所有變體形式如上文所定義的那樣。
6.權利要求1至3中任一項所述的化合物，其是化學式I”
7.權利要求1至3中任一項所述的化合物，其當Rki或R11含有上文中定義的中性親水 性基團(i)時，其包含這樣的基團，該基團含有單、雙和多羥基化的飽和或不飽和脂肪族、 脂環族或芳香族體系、糖類衍生物、任選地含有一個或多個羥基的醚類和聚醚類、任選地含 有一個或多個羥基的含0和/或S的雜環體系、含有甲酰胺、亞砜、砜或磺胺官能團的脂肪 族或芳香族體系、和鹵代的烷基羰基；或者當Rltl或R11含有上文中定義的可解離有機酸(ii)時，其優選包括含有C00H、SO3H, OSO3H, PO3H2和OPO3H2中的一種或多種官能團的基團；或者當Rltl或R11包含上文所定義的可解離基團(iii)時，其優選包括含有官能 團-0-、-ΝΗ2、-ΝΗ-、= N-、季銨鹽、胍、和脒中的一種或多種的脂肪族、脂環族、芳香族或雜環 基團，它們任選地被一個或多個這樣的取代基取代，所述取代基選自鹵素、SO2-烷基、任選 地被一個或多個OH或鹵素取代的烷基、CHO、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基酯和被一個或多 個OH取代的醚基。
8.權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中Rki和R11由天然或非天然的氨基酸殘 基和肽、或它們的衍生物構成；或者Riq或R11選自ν) 0S03H、PO3H2、OPO3H2 ；vi)Y'，其中Y'選自含有官能團-0-、-NH2、-NH-、=N-、脒中的一種或多種的脂肪族、 脂環族、芳香族或雜環基團，它們任選地被一個或多個這樣的取代基取代，所述取代基選 自鹵素、SO2-烷基、任選地被一個或多個OH或鹵素取代的烷基、芳烷基、COO-烷基酯和被 一個或多個OH取代的醚基；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m,]p[NHCO(CH2)m,, ]qY'或者NHCO(CH2)tNH(CH2)t, Y'，其中 ρ和q = 0或1，并且m、m'、！ii〃、t和t'各自獨立地是1到10的整數；以及(viii)(CH2)nNR19COR17, (CH2)n, NR20SO2R18 或 SO2R21,其中 R17、R18 和 R21 均是任選地含有 一個或多個雜原子、并且任選地被一個或多個選自0Η、ΝΗ2、鹵素和NO2中的取代基取代的烷 基，R19和R2°各自獨立地是H或烷基，并且η和η’各自獨立地是0、1、2或3 ；(ix)任選地被一個或多個羥基或者一個或多個Y’基團所取代的醚或聚醚；(χ) (CH2)rNH2 其中 r 是 0、1、2 或 3 ；(xi)(CH2)r, OH 其中 r，= 0、1、2 或 3 ；(xii)CH2)n’,NR2VOR23,其中R22是H或者烷基，η"是0、1、2或3，且R23是芳基或雜芳基 團，它們均可任選地能被一個或多個這樣的取代基取代，所述取代基選自鹵素、NO2, 0Η、烷 氧基、NH2、C00H、CONH2、和 CF3 ；(xiii)SO2NR24R25,如果Rm和妒5各自獨立地是H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，限制條 件是R24和R25中的至少一個不是H，或者R24和R25相連成環基，該環基任選地含有一個或多 個選自Ν、0和S中的雜原子，并且其中所述烷基、芳基或環基任選地被一個或多個這樣的取 代基取代，所述取代基選自鹵素、NO2、0Η、烷氧基、NH2、C00H、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3 ；(xiv)N-哌啶基、哌啶基、N-哌嗪基、N-二氮雜環基、N-吡啶基、N-吡咯烷基、N-嗎啉 基或N-硫代嗎啉基；這些基團都可任選地被烷基、烷氧基、芳基、CHO或CO-烷基中的一個 或多個取代。
9.權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中每個Rltl或R11獨立地選自=C1,烴基， 任選地包含最多12個選自N、S和0中的雜原子，并且任選地具有均獨立地選自在上文中定 義的基團R15的最多6個取代基、或包含在上文中定義的部分R14 ；和基團R15。
10.化學式I’的化合物
11. 一種權利要求1至10中任一項所述的化學式I的化合物的制備方法，該方法包括 (1)使化學式III的化合物
12. —種權利要求4至7中任一項所述的化學式I，的化合物的制備方法，該方法包括 (4)使化學式VII’的化合物
13.權利要求11和12中的任一項所述的新的前體或中間體。
14.權利要求1至10中任一項所述的化學式I的化合物或其可藥用鹽、或溶劑化物、或 生理學上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物在制備治療由酶介導的病癥的藥物中的用 途，所述酶選自一種或多種CDK、極光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、JAK、PDGF或VEGF/ 和Src族酶，特別選自一種或多種CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、極光激酶、PLK或 至少一種酪氨酸激酶。
15.一種治療人或動物受試者中的由一種或多種酶介導的病癥的方法，所述酶選自rS Xll或者(6)使化學式XII’的化合物
16.權利要求1至10中任一項所述的化學式I的化合物或其可藥用鹽、或溶劑化物、或 生理學上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物在治療由酶介導的病癥的方法中的用途， 所述酶選自一種或多種 CDK、極光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL, FLT、IKK、JAK、PDGF 或 VEGFjP Src族酶，特別選自一種或多種CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、極光激酶、PLK或酪 氨酸激酶。
17.權利要求1至10中任一項所述的化學式I的化合物或其可藥用鹽、或溶劑化物、或 生理學上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物在鑒定能夠治療由酶介導的病癥的候選化 合物的測試中的用途，所述酶選自一種或多種⑶K、極光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、 JAK,PDGF 或 VEGFJP Src 族酶，特別選自一種或多種 CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK_3、 極光激酶、PLK或酪氨酸激酶。
18.一種藥物組合物，包含權利要求1至10中任一項所述的化學式I的化合物或其 可藥用鹽、或溶劑化物、或生理學上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物；和一種或多種 稀釋劑、載體或賦形劑。
全文摘要
化學式I的化合物及其可藥用鹽、或溶劑化物、和生理學上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物其中Ar是五元雜芳環，其中X1和X2是一種或兩種雜原子，或者Ar是六元芳香環，其中雜原子選自S、O、N、Se；Z是NH、NHCO、NHSO2、N-烷基、CH2NH、CH2N-烷基、CH2、CH2CH2、CH＝CH、CH2CONH、SO2或者SO；Y是N或CR3；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9是各自獨立的H或取代基；當存在時，R3選自烷基和取代基，限制條件是當Y是CR3，Ar是包含一個或兩個N雜原子的五元雜環并且Z是NH時，R3選自C3+烷基和取代基；R4選自H、烷基、和上文中定義的R13，限制條件是當R3不存在時，R4選自烷基和取代基；其制備方法；其中間體和前體；以及其作為藥物和包含該化合物的治療組合物的用途。
文檔編號C07D417/04GK102143953SQ200980112366
公開日2011年8月3日 申請日期2009年3月26日 優先權日2008年3月26日
發明者A·柴瑟夫, P·M·費希, 施沈華, 王淑東 申請人:諾丁漢大學