專利名稱：聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制劑的制作方法
技術領域：
在此描述了化合物、制備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物和藥 物，以及使用這些化合物治療或預防與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關的疾病或病癥的方法。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白質，它們全都顯示在其 催化結構域上具有一定水平的同源性，但其細胞功能不同(Ame等人，BioEssays. ,26(8), 882-893(2004))。PARP-I和PARP-2是該家族的獨特成員，因為它們的催化活性通過發生 DNA鏈斷裂來刺激。PARP通過其識別和快速結合DNA單或雙鏈斷裂的能力參與DNA損傷的信號傳導 (D' Amours等人，Biochem. J.，342，249-268 (1999))。它參與多種DNA相關功能，包括基因 擴增、細胞分裂、分化、細胞凋亡、DNA堿基切除修復以及對端粒長度和染色體穩定性的效應 (d' Adda di Fagagna 等人，NatureGen.，23 (1)，76-80 (1999))。發明概述在某些實施方案中，在此提供了用于調節PARP活性的化合物、組合物和方法。在 此提供的化合物中有作為PARP抑制劑的化合物。在此也提供了這些化合物、組合物和方法 在治療與PARP活性相關的疾病、紊亂或病癥中的應用。在某些實施方案中，在此提供的化合物具有式(I)或式(II)的結構及其藥學上可 接受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前藥。在某些實施方案中，在此提供了作為聚(ADP-核糖)聚 合酶(PARP)抑制劑的具有式(I)或式(II)結構的化合物。在某些實施方案中，還提供了具有式(I)或式(II)所示結構的化合物的異構體和 化學保護形式。式(I)或式(II)如下所示
權利要求
1.式(I)或式(II)的化合物，或其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前藥
2.權利要求1的化合物，其中禮、R2和R3各自獨立地選自氫、商素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、環烷基、炔基、氰 基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、NRcRd和(NRcRd)羰基； Rc和Rd各自獨立地選自氫、烷基、環烷基和烷基羰基； R4選自氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、商代烷基、羥烷基和(NRaRb)烷基； Y選自式⑴ 其中 Y選自式(II)a)任選地被1、2或3個&取代的芳基；其中每個R5獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、 鹵代烷氧基、商代烷基、商素、羥基、羥烷基、硝基、氧代、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧 基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜環氧基、雜 環硫基、NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基烷基和(NRaRb)磺酰基，其中當所述 芳基為苯基時，該苯基被至少一個取代基取代，該取代基獨立地選自烷氧基烷基、雜芳基、 雜芳基烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜 環氧基、雜環硫基、(NRaRb)烷基；b)任選地被1、2或3個R5取代的雜芳基；其中每個R5如前述定義；c)L-T基團，其中L選自亞烯基、亞烷基、亞炔基、環亞烷基和螺雜環，且T選自雜芳基、 雜芳基烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜 環氧基、雜環硫基、NRaRb ；d)具有1或2個氮原子和任選的一個硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12 元單環或雙環雜環；選自
3.權利要求1的化合物，其中 RpR2J3和R4為氫； Y選自a)任選地被1、2或3個&取代的芳基；其中每個R5獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、 鹵代烷氧基、商代烷基、商素、羥基、羥烷基、硝基、氧代、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧 基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜環氧基、雜 環硫基、NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基烷基和(NRaRb)磺酰基，其中當所述 芳基為苯基時，該苯基被至少一個取代基取代，該取代基獨立地選自烷氧基烷基、雜芳基、 雜芳基烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜 環氧基、雜環硫基和(NRaRb)烷基；b)任選地被1、2或3個R5取代的雜芳基；其中每個R5如前述定義；c)L-T基團，其中L選自亞烯基、亞烷基、亞炔基、環亞烷基和螺雜環，且T選自雜芳基、 雜芳基烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜 環氧基、雜環硫基和NRARb ；d)具有1或2個氮原子和任選的一個硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12 元單環或雙環雜環；選自
4.權利要求3的化合物，其中 η為0。
5.權利要求3的化合物，其中 η為0 ；且R7為氫。
6.權利要求3的化合物，其中 η為0 ；R7為氫；且R8為氫。
7.權利要求3的化合物，其中 η為0 ；R7為氫；且 R8為甲基。
8.權利要求2的化合物，其中Y選自
9.權利要求8的化合物，其中 RpR2J3和R4為氫； η為0 ；&選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB)磺Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
10.權利要求8的化合物，其中 RpRyRpR4和R7為氫；且η為0。
11.權利要求2的化合物，其中Y選自
12.權利要求11的化合物，其中R1、R2、R3和R4為氫； η為0 ；R7選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB) 酰基；且Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
13.權利要求11的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R7為氫；且η為0。
14.權利要求2的化合物，其中Y選自
15.權利要求14的化合物，其中 R1、R2、R3和R4為氫；η為0 ；R7選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB) 酰基；且Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
16.權利要求14的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R7為氫；且η為0。
17.權利要求2的化合物，其中Y選自
18.權利要求17的化合物，其中 RpR2J3和R4為氫；m 為 0、1、2 或 3 ； η為0 ；R7選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb) 酰基；且Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
19.權利要求17的化合物，其中 R1 、 R2 、 R3 、 R4 和 為 氫 ；m為0、1、2或3 ；且 η為0。
20.權利要求2的化合物，其中Y選自
21.權利要求20的化合物，其中 RpR2J3和R4為氫； m 為 0、1、2 或 3 ； η為0 ；&選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB)磺Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
22.權利要求20的化合物，其中 R1、R2、R3、R4 禾口 R7 為氧；m 為 0、1、2 或 3 ； η為0。
23.權利要求2的化合物，其中Y為
24.權利要求23的化合物，其中 RpR2J3和R4為氫；η為0 ；P 為 0、1、2 或 3 ；&選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)磺Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
25.權利要求23的化合物，其中 R1、R2、R3、R4 禾口 R7 為氧；η為0 ；且 P 為 0、1、2 或 3。
26.權利要求2的化合物，其中Y選自
27.權利要求26的化合物，其中 RpR2J3和R4為氫；且η為0。
28.權利要求2的化合物，其中Y選自
29.權利要求28的化合物，其中 R” R2、R3 Λ R4 禾口 R8 為 Mi ；η為0 ；R7選自氫、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRARb)烷基和 (NRARb)磺酰基；且Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
30.權利要求28的化合物，其中 R1、R2、R3、R4 禾口 R7 為氧；η為0 ；且 R8為甲基或氫。
31.權利要求2的化合物，其中Y選自
32.權利要求31的化合物，其中 R” R2、R3 λ R4 禾口 R8 為 Mi ；η為0 ；R7選自氫、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵代烷基、(NRaRb)烷基和 (NRaRb)磺酰基；且Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基和環烷基。
33.權利要求31的化合物，其中 R1、R2、R3、R4 禾口 R7 為氧；η為0 ；且 R8為甲基或氫。
34.權利要求2的化合物，其中Y為任選地被1、2或3個R5取代的芳基。
35.權利要求34的化合物，其中Y為任選地被1、2或3個R5取代的苯基，R5獨立地選自烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷 氧基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷硫基、雜環、雜環烷氧基、雜環烷硫基、雜環氧基、 雜環硫基、(NRaRb)烷基。
36.權利要求35的化合物，其中Y為(NRaRb)烷基取代的苯基。
37.權利要求34的化合物，其中Y為取代或未被取代的雜環取代的苯基。
38.權利要求2的化合物，其中Y為任選地被1、2或3個R5取代的雜芳基。
39.權利要求38的化合物，其中Y為任選地被1、2或3個R5取代的吡啶基。
40.權利要求2的化合物，其中Y為L-T基團。
41.選自下組的化合物2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；·2-7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-A-甲酰胺；·2-7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；·2-2-甲基-7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；·2-2-甲基-7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；·2-2-氮雜雙環[2. 1. 1]己-1-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺；·2-2-氮雜雙環[2. 1. 1]己-1-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺；·2-6-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；·2-6-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；·2-(IS, 5R) -6-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；·2-(1S，5R) -6-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；·2-(1R，5S) -6-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；·2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺； 4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 吡咯烷-2-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 吡咯烷-2-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺；1R，5S) -6-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 2-芐基-2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-1-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 2-芐基-2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-1-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-1-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-1-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 4-氮雜螺[2. 4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺； 4-氮雜螺[2. 4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； (lR，4S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚+基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺 (lR，4S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚+基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺 (lR，4S)-2-乙基-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺 (lR，4S)-2-乙基-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺 (lR，4S)-2-環丙基-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚+基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺 (lR，4S)-2-環丙基-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚+基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺·2-氮雜雙環[2. 2-氮雜雙環[2. 7_氮雜雙環[2， 7-氮雜雙環[2. 2-氮雜雙環[2. 2-氮雜雙環[2. 1-氮雜雙環[2. 1-氮雜雙環[2. 奎寧環-4-基) 奎寧環-4-基)·2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑 2. 1]庚-1-基)苯并[d]噁唑 2. 1]庚-1-基)-5_氯苯并[d] 2. 1]庚-1-基)-5_氧苯并M 2. 1]庚-1-基)-5_氧苯并M ·2. 1]庚-1-基)-5_氧苯并M 2. 1]庚-4-基)苯并[d]噁唑 2. 1]庚-4-基)苯并[d]噁唑 苯并M噁唑-4-甲酰胺； 苯并M噁唑-7-甲酰胺；-4-甲酰胺； -7-甲酰胺； 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 -4-甲酰胺； -7-甲酰胺；1-氮雜雙環[3. 1-氮雜雙環[3. 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪 八氫-IH-喹嗪`3. 1]壬 3. 1]壬 -2-基) -2-基) -1-基) -1-基) -4-基) -4-基) -3-基) -3-基)-5-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺 -5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺苯并[d] 苯并[d] 苯并[d] 苯并[d] 苯并[d] 苯并[d] 苯并[d] 苯并[d]噁唑-4-噁唑-7-噁唑-4-噁唑-7-噁唑-4-噁唑-7-噁唑-4-噁唑-7-甲酰胺 甲酰胺 甲酰胺 甲酰胺 甲酰胺 甲酰胺 甲酰胺 甲酰胺八氫環戊[c]吡咯-1-基) 八氫環戊[c]吡咯-1-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 苯并M噁唑-7-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-4-基)苯并[d]噁唑Μ-2-2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-4-基)苯并Η] 噁唑-7-2-2-氮雜雙環[2.2. 2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[2.2. 2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-3-氮雜雙環[3.2. 0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；2-3-氮雜雙環[3.2. 0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[3.2. 0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[3.2. 0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[3.2. 0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[3.2. 0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[3.2. 0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；2-2-氮雜雙環[3.2. 0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-5-氮雜螺[24庚-6_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺2-5-氮雜螺[24庚-6_基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺2-4-氮雜螺[24庚-6_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺2-4-氮雜螺[24庚-6_基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺2-6-氮雜螺[34辛-7_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺2-6-氮雜螺[34辛-7_基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺2-5-氮雜螺[34辛-6_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺2-5-氮雜螺[34辛-6_基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺2-5-氮雜螺[34辛-7_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺2-5-氮雜螺[34辛-7_基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺2-6-氮雜螺[25辛-5_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺2-6-氮雜螺[25辛-5_基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺2-4-氮雜螺[25辛-5_基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)苯并[d5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d 5-氮雜螺[2. 5]辛-7-基)苯并[d 4-氧雜-7-氮雜螺[2. 5]辛-5-基 4-氧雜-7-氮雜螺[2. 5]辛-5-基 4-氮雜螺[2. 5]辛-7-基)苯并[d4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯并[d5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d5-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯并[d7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯并[d 7-氮雜螺[3. 5]壬-6-基)苯并[d 5-氮雜螺[3. 5]壬-8-基)苯并[d 5-氮雜螺[3. 5]壬-8-基)苯并[d2-8-_氧雜_-5--氮雜螺[3，5]壬-6--基2-8-_氧雜_-5-氮雜螺[3. 5]壬-6--基2-5-_氧雜_-5-氮雜螺[3. 5]壬-6--基2-5-_氧雜_-5-氮雜螺[3. 5]壬-6--基2-2，3,4,6,7，9a-六氫-IH-喹m--2-2-2，3,4,6,7，9a-六氫-IH-喹m--2-噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 苯并M噁唑-4-甲酰胺 苯并M噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 噁唑-4-甲酰胺 噁唑-7-甲酰胺 苯并M噁唑-4-甲酰胺 苯并M噁唑-7-甲酰胺 苯并M噁唑-4-甲酰胺 苯并M噁唑-7-甲酰胺十氫吡啶并[l，2-a]氮雜革-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺； 十氫吡啶并[l，2-a]氮雜革-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 2-氟_4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 2-氟_4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7甲酰胺； 2-氟-4-(l-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-氟_4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 吡啶-4-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺；吡啶-3-基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4_(( 二甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 3_(( 二甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；3-((2-( 二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺吡啶-4-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 吡啶-3-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； IH-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺； 4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4_(( 二甲基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-4-甲酰胺； 4_(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺 吡咯烷-2-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 吖丁啶-3-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺； 哌啶-3-基)苯并M噁唑-7-甲酰胺；2-2-甲基吡咯烷_2-基)苯并[d]噁唑-7--甲酰胺；2-4-吡啶-2-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-4-哌啶-2-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-4-吡啶-3-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-4-哌啶-3-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-4-吡啶-4-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-4-哌啶-4-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-3-吡啶-2-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-3-哌啶-2-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-3-吡啶-3-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-3-哌啶-3-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-3-吡啶-4-基)苯基苯并[d]噁唑_r甲酰胺；2-3-哌啶-4-基)苯基苯并[d]噁唑_r _甲酰胺；2-1-2- 二甲基氨基)乙酰基)哌捉.-3-基)苯并[d]噁唑3-(4-異丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；3_ (4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；1-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 4-(2-( 二甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 1-丙基哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；1-丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-氟_4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺； 2-氟_4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-(2-氟-4-(l-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-(1- 丁基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；2-(4-(1-(2-( 二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
42.一種藥物組合物，其含有權利要求1-41中任一項所述的化合物、藥學上可接受的 鹽、藥學上可接受的溶劑化物或藥學上可接受的前藥。
43.權利要求42的組合物，其還包含藥學上可接受的載體、賦形劑、粘合劑或稀釋劑。
44.一種在需要抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的個體中抑制的PARP的方法，包括 給該個體施用治療可接受量的權利要求1-41中任一項所述的化合物。
45.一種治療可通過抑制PARP而改善的疾病的方法，包括給需要治療的個體施用治療 有效量的權利要求1-41中任一項所述的化合物。
46.權利要求45的方法，其中所述疾病選自血管疾病；膿毒性休克；缺血性損傷；再 灌注損傷；神經毒性；出血性休克；炎性疾病；多發性硬化；糖尿病的副作用；和心血管手 術后細胞毒性的急性治療。
47.一種治療癌癥的方法，包括給需要治療的個體聯合施用治療有效量的權利要求 1-41中任一項所述的化合物，和電離輻射、一種或多種化療劑或其組合。
48.權利要求47的方法，其中權利要求1-41中任一項所述的化合物與電離輻射或一種 或多種化療劑或其組合同時施用。
49.權利要求47的方法，其中權利要求1-41中任一項所述的化合物與電離輻射或一種 或多種化療劑或其組合相繼施用。
50.一種治療同源重組(HR)依賴性DNA雙鏈斷裂(DSB)修復途徑缺陷的癌癥的方法， 包括給需要治療的個體施用治療有效量的權利要求1-41中任一項所述的化合物。
51.權利要求50的方法，其中所述癌癥包括一種或多種其通過HR修復DNADSB的能力 相對于正常細胞降低或消除的癌細胞。
52.權利要求51的方法，其中所述癌細胞具有BRCAl或BRCA2缺陷表型。
53.權利要求52的方法，其中所述癌細胞的BRCAl或BRCA2有缺陷。
54.權利要求50的方法，其中所述個體對于編碼HR依賴性DNADSB修復途徑組件的基 因中的突變而言是雜合的。
55.權利要求50的方法，其中所述個體對于BRCAl和/或BRCA2中的突變而言是雜合的。
56.權利要求50的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
57.權利要求50的方法，其中所述治療還包括施用電離輻射或化療劑。
58.權利要求1-41中任一項所述的化合物在制備用于治療聚(ADP-核糖)聚合酶介導 的疾病或病癥的藥物中的應用。
59.一種產品，其包括包裝材料、權利要求1-41中任一項所述的化合物和標簽，其中所 述化合物可有效調節聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或治療、預防或改善聚(ADP-核糖)聚 合酶依賴性或聚(ADP-核糖)聚合酶介導的疾病或病癥的一種或多種癥狀，其中所述化合物包裝在所述包裝材料內，并且其中所述標簽指示該化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學 上可接受的N-氧化物、藥學活性代謝物、藥學上可接受的前藥或藥學上可接受的溶劑化物 或含有這種化合物的藥物組合物用于調節聚(ADP-核糖)聚合酶的活性或治療、預防或改 善聚(ADP-核糖)聚合酶依賴性或聚(ADP-核糖)聚合酶介導的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
全文摘要
一種具有式(I)或式(II)所示結構的化合物式(I)式(II)，其中變量Y、R1、R2、R3和R4如本文定義。在此提供了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的抑制劑。在此也提供了包含至少一種此處所述的化合物的藥物組合物和此處所述的化合物或藥物組合物在治療可通過抑制PARP活性而改善的疾病、紊亂和病癥中的應用。
文檔編號C07D498/02GK101998959SQ200980112242
公開日2011年3月30日 申請日期2009年1月15日 優先權日2008年2月6日
發明者丹尼爾·楚, 兵·王 申請人:利德治療公司