專利名稱：藥學試劑的固體形式的制作方法
技術領域：
本發明涉及17-乙炔基-10R，13S-二甲基-2，3，4，7，8R，9S，10，11，12，13，14S, 15， 16，17-十六氫-IH-環戊并[a]菲_3R，7R，17S-三醇的固體形式以及制備這些固體形式的方法。本發明進一步涉及包含所述固體形式的固體劑型，以及涉及使用所述固體形式 (包括多晶型物形式和假多晶型物形式)制備固體制劑和液體制劑的方法。本發明進一步涉及使用所述固體形式來治療與高血糖癥和自身免疫相關的病況的方法。本發明還包括用于所述固體制劑和液體制劑的單位劑量形式。2008年4月3日提交的優先權文件美國臨時申請No. 61/042，240的內容被全文并入本文作為參考。
背景技術：
一種物質以超過一種晶體的形式存在的能力一般被稱作多晶現象，并且這些不同的晶體形式通常被稱作“多晶型物”并且可通過某些分析性質諸如它們的X射線粉末衍射 (XRPD)圖來描述。一般說來，多晶現象反映出分子改變其構象或形成不同的分子間和分子內相互作用的能力。這可導致在不同的多晶型物的晶格內所反映出的不同的原子排列。然而，多晶現象不是固體的普遍特征，因為一些分子可以以一種或多種晶體形式存在，而其它分子則不能。因此，對于所給出的化合物而言，多晶現象的存在或程度是不可預期的。一種物質的不同的多晶型物具有不同的晶格能，從而每種多晶型物在固態下通常顯示出一種或多種不同的物理性質，諸如密度、熔點、顏色、穩定性、溶出速率、流動性、與研磨、造粒和壓實的相容性和/或分布均勻性[例如，參見，P. DiMartino,等人，J. Thermal Anal. 48 :447-458 (1997)]。如同任何單個晶體形式的物理性質是不可預期的那樣，任何所給出的化合物以一種或多種晶體形式(即多晶型物)存在的能力也是不可預期的。多晶型物的物理性質可能影響其在藥物制劑中的適用性。這些性質能積極或消極地影響固體制劑的穩定性、溶出和生物利用度，這隨之又影響這種制劑在治病中的適用性或效力。具有一種或多種所希望的性質的單獨的多晶型物能適用于開發具有所需的一種或多種性質的藥物制劑。化合物與具有不希望性質的多晶型物共存能阻礙或阻止作為藥劑的多晶型物的開發。在以超過一種的多晶型物存在的化學物質的情況下，在給定溫度下，在足夠的時段之后，熱力學不太穩定的形式能偶爾轉化為熱力學更穩定的形式。當這種轉化不迅速時， 這種熱力學不穩定形式被稱為“亞穩定”形式。在有些情況下，亞穩定形式在正常的儲存條件下可能表現出足夠的化學和物理穩定性，從而允許其以商業形式使用。同樣地，活性藥學成分的無定形形式，在與所給出的晶體物質相比時，可能具有不同的溶解度，因為在無定形物質中的必須被克服用以實現在水性或非水性液體中溶出的晶格力降低
發明內容
在基本的實施方案中，本發明提供了由式1表示的17-乙炔基-10R，13S- 二甲基-2，3，4，7，8R，9S，10，11，12，13，14S, 15，16，17-十六氫-IH-環戊并[a]菲-3R, 7R, 17S-二醇的新的固體形式。該化合物適用于治療與炎癥、高血糖癥、自身免疫相關的病況和相關病況諸如糖尿病和潰瘍性結腸炎。
權利要求
1.晶體17α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
2.權利要求1的晶體17α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇，其實質上不含無定形17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
3.權利要求2的晶體17α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇，其中17 α -乙炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的晶體形式是脫水物。
4.權利要求3的晶體脫水物，其中脫水物是具有以下特征的I型17α-乙炔基-雄甾-5-烯_3β，7β，17β-三醇⑴具有 10. 38士0. 1、16. 20士0. 1 禾口 17. 75士0. 1 2 θ 度的峰位，任選具有一個、兩個或三個選自 12. 66士0. 1,15. 10+0. 1,16. 73士0. 1,28. 92+0. 12 θ 度的峰位的X射線粉末衍射圖，(ii)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的具有在約 266°C處的尖銳吸熱峰的差示掃描量熱法溫譜圖，或(iii)上述⑴和(ii)的特征。
5.權利要求4的晶體脫水物，其中I型17α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇具有以下特征(i)具有在約2106和1674cm 1峰位處的吸收峰、任選具有一個、兩個或三個選自觀87、1467、1437、712、683、247和226CHT1峰位的吸收峰的拉曼光譜測定法譜圖或與圖5A或圖5B的拉曼譜圖實質上相同的拉曼譜圖，(ii)基本上如圖6A或圖6B所示的形態學，或(iii)上述⑴和(ii)的特征。
6.權利要求3的晶體脫水物，其中脫水物是具有以下特征的II型17α-乙炔基-雄甾-5-烯 _3β，7β，17β-三醇(i)具有 2. 49士0. 1、5. 04士0. 1 和 16. 20士0. 1 2 θ 度的峰位、任選具有一個、兩個或三個選自 7. 46士0. 1,10. 44士0. 1,17. 73士0. 1,28. 92士0. 12 θ 度的峰位的X射線粉末衍射圖，(ii)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的具有在約 259°C處的尖銳吸熱峰的差示掃描量熱法溫譜圖，或(iii)上述⑴和(ii)的特征。
7.權利要求2的晶體17α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇，其中17 α -乙炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的晶體形式是溶劑合物。
8.權利要求7的溶劑合物，其中溶劑合物是具有以下特征的III型17α -乙炔基-雄甾-5-烯 _3β，7β，17β-三醇(i)具有 15. 25士0. 1、15. 64+0. 1、16. 60士0. 1 2 θ 度的峰位、任選具有一個、兩個或三個選自8.35士0. 1、12. 31 士0. 1和27. 82士0. 1 2 θ度的峰位的 X射線粉末衍射圖，(ii)使用10°C /分鐘的溫度變化速率獲得的具有集中在約105-108°C 處的寬吸熱峰的差示掃描量熱法溫譜圖，(iii)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的從 20°C到100°C具有約8-9. 6%的重量損失的熱重分析法溫譜圖，或(iv)上述⑴和(ii)的特征或上述⑴和(iii)的特征。
9.權利要求8的溶劑合物，其中III型17α-乙炔基-雄甾-5-烯_3 β，7 β，17 β -三醇具有這樣的拉曼光譜測定法譜圖，即該拉曼光譜測定法譜圖具有在約2108和1666CHT1 峰位處的吸收峰、任選具有一個、兩個或三個選自2950、四33、1469、1437、711、681、251和 224cm-1峰位處的吸收峰，或與
圖13A或圖13B的拉曼譜圖實質上相同。
10.權利要求8的溶劑合物，其中溶劑合物是具有以下特征的IV型17α -乙炔基-雄甾-5-烯 _3β，7β，17β-三醇(i)具有 15. 24士0. 1、15. 66士0. 1、16. 62士0. 1 2 θ 度的峰位、任選具有一個、兩個或三個選自8. 34士0. 1,10. 50+0. 1,12. 30士0. 1,16. 23士0. 1和 27. 78士0.1 2 θ度的峰位的X射線粉末衍射圖，(ii)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的具有集中在約105-108°C的寬吸熱峰的差示掃描量熱法溫譜圖，(iii)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的從20°C到100°C具有約9-9. 7%的重量損失的熱重分析法溫譜圖，或(iv)上述⑴和(ii)的特征，上述⑴和(iii)的特征，或上述⑴、( )和(iii)的特征。
11.權利要求10的溶劑合物，其中IV型17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇具有這樣的拉曼光譜測定法譜圖，即該拉曼光譜測定法譜圖具有在約2107和1666CHT1 峰位處的吸收峰、任選具有一個、兩個或三個選自2950、2933、1469、1437、711、681、467和 224cm-1峰位處的吸收峰，或與圖16A或圖16B的拉曼譜圖實質上相同。
12.實質上不含晶體17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7 β，17 β-三醇的無定形 17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
13.權利要求12的無定形17α-乙炔基-雄甾_5_烯_3 β，7 β，17 β -三醇，其具有以下特征(i)具有集中在約16 2 θ度處的寬譜帶的X射線粉末衍射圖或與圖20實質上相同的χ射線粉末衍射圖，(ii)使用rc/分鐘的溫度變化速率獲得的具有從可逆熱流描圖的拐點獲得的約44°C的T。的調制式差示掃描量熱法溫譜圖，或(iii)上述(i)和(ii) 的特征。
14.權利要求13的無定形17α -乙炔基-雄甾_5_烯_3 β，7 β，17 β -三醇，其具有以下特征(i)使用10°C /分鐘的溫度變化速率獲得的，當從約30°C加熱到約110°C時重量損失約11%以及當進一步加熱到200°C時額外重量損失約5%的熱重分析法溫譜圖，(ii)具有在約2105和1673CHT1峰位處的吸收峰、任選具有一個、兩個或三個選自2972、2937、1439、 749、684、484、470和226CHT1峰位處的吸收峰的拉曼譜圖，或與圖19A或圖19B的拉曼譜圖實質上相同的拉曼譜圖，或(iii)上述(i)和(ii)的特征。
15.制備晶體I型17α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，包括以下步驟使17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇在甲醇-/K、甲醇-四氫呋喃或丙酮中的溶液的體積減少；或通過蒸餾并伴隨加入水從17 α -乙炔基-雄留-5-烯-3 β， 7 β，17 β -三醇在甲醇-水中的溶液中除去甲醇，其中溶液的初始體積實質上被維持；或通過蒸發從17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇在乙醇中的溶液中除去溶劑。
16.治療對象的炎癥病況或代謝病況的方法，包括向對象施用有效量的晶體17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇，任選其中晶體17 α -乙炔基-雄甾-5-烯_3 β， 7β，17β-三醇是實質上不含無定形17 α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇或 17 α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的其它晶體形式的I型17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇。
17.權利要求16的方法，其中代謝病況是2型糖尿病，高血糖癥，肥胖癥或高膽固醇血癥。
18.權利要求16的方法，其中炎癥病況是阿爾茨海默病，帕金森病，與缺血、出血或創傷相關的炎癥，任選是心肌梗死或卒中，自身免疫性疾病，任選是1型糖尿病，多發性硬化， 類風濕性關節炎或炎性腸病，任選是潰瘍性結腸炎或克隆病。
19.實質上不含無定形17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的晶體 17 α-乙炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇或包含一種或多種藥學可接受的賦形劑和實質上不含無定形17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的晶體17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的組合物在制備藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供和描述了固體17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇，包括其無定形和晶體形式及特定的多晶型物。17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的脫水物和溶劑合物包括I型脫水物和IV型和V型溶劑合物。本發明進一步涉及包含以所述固體形式存在的17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的固體和混懸劑制劑，以及涉及所述制劑用于治療對象或人患者中的高脂血癥病況諸如2型糖尿病和代謝綜合征以及自身免疫病況諸如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎和1型糖尿病以及其它炎癥相關病況的應用。本發明還涉及從17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的固體形式制備液體制劑的方法以及該制劑在治療所述病況中的應用。
文檔編號C07J5/00GK102215845SQ200980112162
公開日2011年10月12日 申請日期2009年4月3日 優先權日2008年4月3日
發明者凱爾·斯提芬斯, 布倫登·沃爾夫, 斯蒂芬·K·懷特, 艾戈·伊萬塞維奇, 馬克·安德雷斯 申請人:哈博生物科學公司