專利名稱：作為par1抑制劑的三唑并噠嗪、其制備及其作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的式I化合物
權利要求
式I化合物和/或式I化合物的任意立體異構形式或互變異構形式和/或任意比例的這些形式的混合物和/或式I化合物的生理學上相容的鹽其中Q1為氫原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、 OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基，其中烷基和環烷基各自未經取代或獨立經 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代，其中烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟替換，Q2和Q3相同或不同且各自獨立為氫原子、 (C1 C6) 烷基或 (C3 C6) 環烷基，其中烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R1、R2和R3相同或不同且各自獨立為氫原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 環烷基； O (C1 C8) 烷基； O (C3 C6) 環烷基； (C0 C4) 亞烷基 C(O) N(R11) R12； (C0 C4) 亞烷基 C(O) O R11； (C0 C4) 亞烷基 C(O) R11； (C0 C4) 亞烷基 N(R11) R12； (C0 C4) 亞烷基 N(R11) C(O) R12；鹵素；OH； CN； NO2； SO2CH3； SO2CF3； SF5； Si[ (C1 C4) 烷基]3； (C1 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C1 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C0 C4) 亞烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未經取代或獨立經 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 環烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代； O (C1 C4) 亞烷基 (C3 C6) 環烷基； (C4 C15) Het，其中Het未經取代或獨立經 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代；或 O (C1 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 烷基；其中烷基、亞烷基和環烷基各自未經取代或獨立經以下基團單、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 環烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未經取代或獨立經鹵素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未經取代或獨立經鹵素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 環烷基；或其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或R1和R2與它們各自所相連的環原子或R2和R3與它們各自所相連的環原子一起形成5至8元環，其中所述環僅由碳原子組成，或這些原子中的1、2或3個被氮、氧或硫原子代替，其中所述環未經取代或獨立經 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單或二取代，其中所形成的5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R11和R12各自獨立為氫原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 環烷基； (C0 C4) 亞烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未經取代或獨立經 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 環烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代； (C0 C4) 亞烷基 (C4 C15) Het，其中Het未經取代或獨立經鹵素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二、三、四或五取代； SO2CH3；或 SO2CF3；其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或“N(R11) R12”和“N(R11) C(O) R12”片段中的R11和R12與氮原子“N”或“N C(O)”基團一起形成形式為5至8元環的環狀胺、酰亞胺或內酰胺，所述環狀胺、酰亞胺或內酰胺含有至多2個選自N、O和S的額外雜原子，其中所述環未經取代或獨立經 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單或二取代，其中所形成的5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且各自獨立為氫原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 環烷基；OH； CN； NO2； O (C1 C8) 烷基； O (C3 C6) 環烷基； (C0 C4) 亞烷基 (CO) N(R21) R22； SO2CH3； SO2CF3； (C0 C4) 亞烷基 C(O) O R21；鹵素； SF5； (C0 C4) 亞烷基 C(O) R21； (C0 C4) 亞烷基 N(R21) R22； (C0 C4) 亞烷基 N(R21) C(O) R22； (C1 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 烷基； (C0 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 亞烷基 O (C1 C6) 烷基； Si[ (C1 C4) 烷基]3； (C0 C6) 亞烷基 O (C1 C4) 亞烷基 (C3 C6) 環烷基； (C0 C6) 亞烷基 O (C0 C6) 亞烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未經取代或獨立經 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 環烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代；或 (C4 C15) Het，其中Het未經取代或獨立經 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 環烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代；其中烷基、亞烷基和環烷基各自未經取代或獨立經以下基團單、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 環烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未經取代或獨立經鹵素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未經取代或獨立經鹵素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 環烷基；其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或R4和R5與它們各自所相連的環原子、R5和R6與它們各自所相連的環原子、R6和R7與它們各自所相連的環原子或R7和R8與它們各自所相連的環原子一起形成5至8元環，其中所述環僅由碳原子組成，或這些原子中的1、2或3個被氮、氧或硫原子代替，其中所述環未經取代或獨立經 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單或二取代，其中所形成的5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R21和R22各自獨立為氫原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 環烷基； (C0 C4) 亞烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未經取代或獨立經 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 環烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二或三取代； (C0 C4) 亞烷基 (C4 C15) Het，其中Het未經取代或獨立經鹵素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單、二、三、四或五取代； SO2CH3；或 SO2CF3；其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或“N(R21) R22”和“N(R21) C(O) R22”片段中的R21和R22與氮原子“N”或“N C(O)”基團一起形成形式為5至8元環的環狀胺、酰亞胺或內酰胺，所述環狀胺、酰亞胺或內酰胺含有至多2個選自N、O和S的額外雜原子，其中所述環未經取代或獨立經 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 環烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 環烷基單或二取代，其中所形成的5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替。FPA00001232765100011.tif
2.權利要求1所述的式I化合物，其中Ql、Q2和Q3相同或不同且各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-環烷基，其 中烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R1、R2和R3相同或不同且各自獨立為氫原子；-(C1-C6)-燒 基；-(C3-C6)-環烷基；-O-(C1-C8)-烷基；-O-(C3-C6)-環烷基；-(Cci-C4)-亞 烷基-C (O)-N (Rll)-R12 (Ctl-C4)-亞烷基-C (0)-O-Rl 1 (Ctl-C4)-亞烷 基-C(O) -Rll ；-(C0-C4)-亞烷基-N(R11)-R12 ；-(C0-C4)-亞烷基-N(Rll)-C(O) -R12 ； 鹵素；OH ；-CN ;-N02 ;-S02CH3 ;-S02CF3 ;-SF5 ^SU-(C1-C4)-烷基]3 ^(C1-C6)-亞 烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C0-C4)-亞烷 基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未經取代或獨立經-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、 OH,- (C3-C6)-環烷基或-ο- (C3-C6)-環烷基單、二或三取代；-0- (C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環 烷基；-(C4-C15)-Het,其中Het未經取代或獨立經-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷 基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-環烷基單、二或三取代；或-0- (C1-C6)-亞烷 基-O-(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亞烷基和環烷基各自未經取代或 獨立經以下基團單、二或三取代-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-環烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷 基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未經取代或獨立經鹵素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷 基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其 中Het未經取代或獨立經鹵素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、_0_ (C1-C6)-烷基 或-O-(C3-C6)-環烷基單、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-環烷基；或其中烷基、亞烷基 或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替；條件是Rl、R2或R3中的至少一個不是氫原 子，或Rl和R2與它們各自所相連的環原子或R2和R3與它們各自所相連的環原子一起形成 5至8元環，其中所述環僅由碳原子組成，或這些原子中的1、2或3個被氮、氧或硫原子代 替，其中所述環未經取代或獨立經-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-0- (C1-C6)-烷基 或-0- (C3-C6)-環烷基單或二取代，其中所述5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所 有氫原子任選被氟代替，Rll和R12各自獨立為氫原子；-(C1-C6)-燒基；-(C3-C6)-環烷基；-(Cci-C4)-亞 烷基-(C6-C14) _芳基，其中芳基未經取代或獨立經-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-環烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二或三取代；-(Cci-C4)-亞烷 基-(C4-C15)-Het,其中Het未經取代或獨立經鹵素、-(C1-C4)-烷基、_(C3-C6)-環烷基、 OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二、三、四或五取代；-SO2CH3 ；或-SO2CF3 ；其 中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 與氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基團一起形成形式為5至8元環的環狀胺、酰亞胺或內酰胺，所述環狀胺、酰亞胺或內酰 胺含有至多2個選自N、0和S的額外雜原子，其中所述環未經取代或獨立經-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單或二取代，其中烷基或 環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且各自獨立為氫原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-環 烷基；OH;-CN;-NO2 ^O-(C1-C8)-烷基；-O-(C3-C6)-環烷基；_ (Ctl-C4)-亞烷 基-(C0)-N(R21)-R22 ;-S02CH3 ;-S02CF3 ;-(C0-C4)_ 亞烷基-C (0)-0-R21 ；鹵 素；-SF5 ；-(C0-C4)-亞烷基-C(0)-R21 ；-(C0-C4)-亞烷基-N(R21)-R22 ；-(C0-C4)-亞烷 基-N (R21) -C (0) -R22 ；-(C1-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-烷基；_ (Ctl-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-亞 烷基-O-(C1-C6)-烷基；-Si [-(C1-C4)-烷基]3 ；-(C0-C6)-亞烷基-O-(C1-C4)-亞烷 基-(C3-C6)-環烷基；-(C0-C6)-亞烷基-ο- (C0-C6)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未經 取代或獨立經-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-燒基、OH、-(C3-C6)-環烷基或-O-(C3-C6)-環 烷基單、二或三取代；或-(C4-C15) -Het,其中Het未經取代或獨立經_0_ (C1-C6)-烷 基、“(C1-C4)-烷基、OH、- (C3-C6)-環烷基或-0- (C3-C6)-環烷基單、二或三取代；其中 烷基、亞烷基和環烷基各自未經取代或獨立經以下基團單、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-環烷基；OH ^O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未經取代或獨立 經鹵素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基 單、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其中Het未經取代或獨立經鹵素、-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二、三、四或五取代； 或-O-(C3-C6)-環烷基；或其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代 替；條件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個不是氫原子，或R4和R5與它們各自所相連的環原子、R5和R6與它們各自所相連的環原子、R6和R7與 它們各自所相連的環原子或R7和R8與它們各自所相連的環原子一起形成5至8元環，其中 所述環僅由碳原子組成，或這些原子中的1、2或3個被氮、氧或硫原子代替，其中所述環未 經取代或獨立經_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-環 烷基單或二取代，其中所形成的5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任 選被氟代替，R21和R22各自獨立為氫原子；-(C1-C6)-燒基；-(C3-C6)-環烷基；-(Ctl-C4)-亞 烷基-(C6-C14) _芳基，其中芳基未經取代或獨立經-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-環烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二或三取代；-(Cci-C4)-亞烷 基-(C4-C15)-Het,其中Het未經取代或獨立經鹵素、-(C1-C4)-烷基、_(C3-C6)-環烷基、 OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二、三、四或五取代；-SO2CH3 ；或-SO2CF3 ；其 中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 與氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基團一起形成形式為5至8元環的環狀胺、酰亞胺或內酰胺，所述環狀胺、酰亞胺或內酰 胺含有至多2個選自N、0和S的額外雜原子，其中所述環未經取代或獨立經-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單或二取代，其中所形成 的5至8元環中的和烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替。
3.權利要求1或2中任一項所述的式I化合物，其中Ql、Q2和Q3相同或不同且各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-環烷基，其 中烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替， R1、R2和R3相同或不同且各自獨立為氫原子、-(C「C6)-烷 基、-(C3-C6)-環烷基、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-環烷基、-(Cci-C4)-亞 烷基-C (O)-N (Rll)-R12、-(Cci-C4)-亞烷基-C (0)-O-Rl 1、-(Ctl-C4)-亞烷 基-C(O)-RlU -(C0-C4)-亞烷基-N(Rll)-R12、-(C0-C4)-亞烷基-N(Rll)-C(O)-R12, 鹵素、OH、-CN、-NO2, -S02CH3、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷 基、-O-(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(Ctl-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳 基、-O-(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、-(C4-C15)-Het 或-O-(C1-C6)-亞烷 基-0- (C1-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-烷基，其中烷基、亞烷基和環烷基各自未經取代或獨立 經 _ (C1-C4)-烷基、_ (C3-C6)-環烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-環烷基單、二或三 取代，或其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替；條件是R1、R2或 R3中的至少一個不是氫原子，或Rl和R2與它們各自所相連的環原子或R2和R3與它們各自所相連的環原子一起形成 選自以下的環2，3，5，6，7，8-六氫-l，2，3a，4，5，8-六氮雜-環戊并[b]萘；2，6，7，8_四 氧-3!1-5-氧雜-1，2，3￡1，4，8-五氮雜-環戊并[b]萘；2，3，6，7_ 四氫 _5，8-二氧雜-1，2， 3a，4-四氮雜-環戊并[b]萘；2，3，6，7-四氫-5H-8-氧雜-1，2，3a，4，5-五氮雜-環戊并 [b]萘；2，6，7，8-四氫-3!1-5-硫雜-1，2，3&，4，8-五氮雜-環戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六 氫-l，2，3a，4，6，9-六氮雜環戊并[a]萘；2，3_ 二氫-5，7-二氧雜-1，2，3a，4-四氮雜-二 環戊并[a, d]苯；2，6，7，8-四氫-3H-環戊并[e] [1,2,4]三唑并[4，3_b]噠嗪；2，7，8， 9-四氫-3H-環戊并[d] [1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪；和2，3，6a，9a_四氫-[1，3] 二氧雜 環戊并[4，5-d][l，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪，其中所述環未經取代或獨立經-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單或二取代，其中烷基或 環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，Rll和R12各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、- (C0-C4)-亞燒 基-(C6-C14)-芳基、-(Ctl-C4)-亞烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亞烷基或 環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 與氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基團一起表示選自以下的5至8元環氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜$基、 嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、嗎啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和嗎啉-3-酮基，其中所述環未經 取代或獨立經-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-環烷 基單或二取代，其中烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環 烷基、OH、-CN、-N02、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-環烷基、-(Ctl-C4)-亞烷 基-(CO)-N (R21)-R22、-S02CH3、-S02CF3、-(C0-C4)-亞烷基-C (0)-0-R21、鹵 素、-SF5, -(Ctl-C4) -亞烷基-C(0)-R21、-(Ctl-C4) -亞烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4) -亞燒 基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亞烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亞烷基-0- (C「C6)-亞 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亞烷基-O-(C1-C4)-亞烷 基-(C3-C6)-環烷基、-(Ctl-C6)-亞烷基-0- (C0-C6)-亞烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亞烷基和環烷基各自未經取代或獨立經以下基團單、二或三取代-(CfC4)-烷基；-(C3-C6)-環烷基；OH ^O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未經取代或獨立 經鹵素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基 單、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其中Het未經取代或獨立經鹵素、-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單、二、三、四或五取代； 或-O-(C3-C6)-環烷基；或其中烷基、亞烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代 替；條件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個不是氫原子，或R4和R5與它們各自所相連的環原子、R5和R6與它們各自所相連的環原子、R6和 R7與它們各自所相連的環原子或R7和R8與它們各自所相連的環原子一起形成選自以 下的5至8元環2，3_ 二氫苯并[1，4] 二氧雜環己烯；3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪； 1，2，3，4_四氫喹喔啉；苯并[1,3] 二氧雜環戊烯；3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪；和2， 3，4，5_四氫-IH-苯并[b][l，4] 二氮雜萆，其中所述環未經取代或獨立經-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-環烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-環烷基單或二取代，其中烷基或 環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，R21和R22各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、- (Ctl-C4)-亞烷 基-(C6-C14)-芳基、_ (Ctl-C4)-亞烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亞烷基或 環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 與氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基團一起表示選自以下的5至8元環氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜革基、 嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、嗎啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和嗎啉-3-酮基，其中所述環未經 取代或獨立經-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-環烷 基單或二取代，其中烷基或環烷基中的一些或所有氫原子任選被氟代替。
4.權利要求1至3中任一項所述的式I化合物，其中 Q1、Q2和Q3相同并各自為氫原子，Rl、R2和R3相同或不同且各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基、-0- (C1-C8)-烷 基、-O-(C3-C6)-環烷基、-(Cci-C4)-亞烷基-C(O)-N(Rll)-R12、-(Cci-C4)-亞烷 基-N(R11)-R12、鹵素、-O-(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、-0-(Ctl-C4)-亞烷基苯基 或-0- (C1-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-烷基，其中烷基或亞烷基在每種情況 下未經取代或經-0-(C1-C6)-烷基單或二取代，其中烷基或亞烷基中的一些或所有氫原子 任選被氟代替；條件是R1、R2或R3中的至少一個不是氫原子， Rll和R12各自獨立為氫原子或-(C1-C6)-烷基，或“N(R11)-R12”片段中的Rll和R12與氮原子“N” 一起表示選自以下的5至8元環: 氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜革基、咪唑基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷_2， 5- 二酮基、哌啶-2，6- 二酮基、哌嗪_2，6- 二酮基、嗎啉_3，5- 二酮基、吡咯烷_2_酮基、哌 啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和嗎啉-3-酮基，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且各自獨立為氫原子、-(C1-C6)-烷基、 OH、-O-(C1-C8)-烷基、鹵素、-SF5, -(C0-C4)-亞烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亞烷基 _N(R2 1) -C (0) -R22、-CF3、- (C0-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-亞烷基-0- (C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亞烷 基-0- (C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基或-(Ctl-C6)-亞烷基-0- (C0-C6)-亞烷基苯基，其中 烷基或亞烷基在每種情況下未經取代或經-0- (CrC6)-烷基單或二取代；條件是R4、R5、R6、 R7或R8中的至少一個不是氫原子，或R4和R5與它們各自所相連的環原子、R5和R6與它們各自所相連的環原子、R6和R7與 它們各自所相連的環原子或R7和R8與它們各自所相連的環原子一起形成選自以下的五至 八元環2，3_ 二氫苯并[1,4] 二氧雜環己烯；3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪；1,2,3,4-0 氫-喹喔啉；苯并[1，3] 二氧雜環戊烯；3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪；和2，3，4，5-四 氫-1H-苯并[b][l，4] 二氮雜萆,其中所述環未經取代或經-((「(；)-烷基單或二取代， R21和R22各自獨立為氫原子或-沁-(6)-烷基，或“N(R21)-R22”片段中的R21和R22與氮原子“N” 一起表示選自以下的5至8元環 氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜革基、咪唑基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷_2， 5- 二酮基、哌啶-2，6- 二酮基、哌嗪_2，6- 二酮基、嗎啉_3，5- 二酮基、吡咯烷_2_酮基、哌 啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和嗎啉-3-酮基。
5.權利要求1至4中任一項所述的式I化合物，其中所述式I化合物選自 2-(6-氯-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪 _2_ 基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羥 基苯基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(3-亞氨基-6-異丙氧基-[1， 2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(3-亞氨基-6-甲氧基_[1，2， 4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；2-(6_乙氧基-3-亞氨基_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基)-1_(4_甲氧基_3_(嗎 啉-4-基)-5-三氟甲基苯基)乙酮；N- [3- [2- (6-乙氧基-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酰基]-5-(五 氟硫基)苯基]-N-甲基乙酰胺；N- [3- [2- (6-乙氧基-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酰基]-5-(五 氟硫基)苯基]乙酰胺；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6_乙氧基-3-亞氨基-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2- (6-環戊基氧基-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6_環丁氧基-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(3-亞氨基-6-苯氧基-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；2-(6-芐基氧基-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基)-1- (3-叔丁基-4-甲 氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2- (6-環己基氧基-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-[3-亞氨基-6- (2，2，2-三氟乙 氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6_環丙基甲氧基-3-亞氨 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；2-[6-(1_乙基丙氧基)-3_亞氨基_[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基]-1_[3_甲基 氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；2-[6-(1_乙基丙氧基)-3_亞氨基_[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基]-1_[3_甲氧 基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑 并[4,3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-環丙基甲氧基甲基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-4，5- 二乙氧基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑 并[4,3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_叔丁基-5-乙氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基_[1，2，4]三唑并 [4,3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-丙氧基甲基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑 并[4,3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_叔丁基-4，5-二(環丙基甲氧基)苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)-3_亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基]-1-(3-甲氧 基-5-三氟甲基苯基)乙酮；1-(3_叔丁基-5-甲氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基_[1，2，4]三唑并 [4,3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-環丙基甲氧基苯基)-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-環丁基甲氧基苯基)-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-芐基氧基甲基-5-叔丁基苯基)-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-環己基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；2-(6-丁氧基-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基)-1-(3-叔丁基-5-甲 氧基甲基苯基)乙酮；1-(3_氯-5-甲氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基_[1，2，4]三唑并[4， 3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[6-(1-乙基丙氧 基)-3-亞氨基_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2- (3-亞氨基-6-(哌啶-1-基)-[1，9[2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6- 二乙基氨基-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基]-1-(3-異丙 基-5-甲氧基苯基)乙酮；1- (3-環己基甲氧基-5-乙氧基苯基)-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_溴-5-甲氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基_[1，2，4]三唑并[4， 3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-[3- (3，3- 二甲基丁氧基)-5-甲氧基苯基]-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-[3- (3，3- 二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基]-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-環己基甲氧基-5-甲氧基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基-[1,2,4]三唑并 [4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；2-(6_二乙基氨基-3-亞氨基_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基)-1_[3_甲氧 基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2- (3-亞氨基-6-(嗎啉_4_基)-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6-氯-3-亞氨基-8-甲基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2- (6-(咪唑-1-基)-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-(5-溴-2，3- 二甲氧基苯基)-2-[6-(l-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)-2- {3-亞氨基-6- [2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基}乙酮；1-(3-氯-4，5- 二甲氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基-[1,2,4]三唑并 [4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2- (6- 二乙基氨基-3-亞氨基-8-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_叔丁基-5-甲氧基苯基)-2-[3-亞氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)_[1，2，4]三唑并 [4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[3-亞氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)_[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；2-[6-(1_乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基]-1_[3_(嗎 啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6_乙氧基-3-亞氨基-8-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基-8-甲基_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠 嗪-2-基]-1-(5-甲氧基-3-五氟硫基苯基)乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6-氯-3-亞氨基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]-1-[3-(2-甲 氧基乙氧基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；2-(6-乙氧基-3-亞氨基-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基)-1_[3_甲氧 基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；2-[6-(1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_2_基]-l-[3_(3-甲 氧基丙氧基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)_2_氧代乙 基]-6-氯-3-亞氨基-2，3-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-8-甲酰胺；N，N-二乙基-6-氯-3-亞氨基-2-{2-[3-甲氧基_5_(五氟硫基)苯基]_2_氧代乙 基}-2，3-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-8-甲酰胺；2-(6-乙基-3-亞氨基_[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基)-1_[3_甲氧基_5_(五 氟硫基)苯基]乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6_乙基-3-亞氨基-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；1-[3-叔丁基-5- (3-甲氧基丙氧基)苯基]-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-8-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-[3-叔丁基-5- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-8-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3_叔丁基-5-環丙基甲氧基苯基)-2-[6-(1_乙基丙氧基)_3_亞氨基-8-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)-2-[6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-8-甲基-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；1-[3-叔丁基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-7-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基]乙酮；2-(6-氯-3-亞氨基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_2_基)-1_[3_甲氧 基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮；1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)-2-(6-氯-3-亞氨基-7，8-二甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；N，N- 二乙基-6-氯-3-亞氨基-2- {2- [3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]_2_氧代乙11基}-2，3-二氫-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-甲酰胺；N，N-二乙基-2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)苯基)_2_氧代乙 基]-6-氯-3-亞氨基-2，3-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-7-甲酰胺；1-[3-叔丁基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-(6-乙氧基-3-亞氨基-7-甲基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-2-基)乙酮；或1-[3-叔丁基-5- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-2- [6- (1-乙基丙氧基)-3-亞氨基-7-甲 基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪-2-基]乙酮。
6.一種藥物，其包含有效含量的至少一種權利要求1至5中任一項的式I化合物及藥 學上合適的且生理學上相容的載體、添加劑和/或其它活性成分和賦形劑。
7.權利要求1至5中任一項的式I化合物在制備用于預防、二級預防和治療各種與血 栓形成、栓塞、高凝性、纖維變性改變或炎性障礙有關的那些障礙的藥物中的用途。
8.權利要求7的用途，其應用于心肌梗塞、心絞痛和其它類型的急性冠狀動脈綜合征、 中風、外周血管障礙、深靜脈血栓癥、肺栓塞、由心律失常導致的栓塞性或血栓形成性事件、 心血管事件例如血管再形成后的再狹窄、血管成形術后的再狹窄和相似操作例如支架植入 和分流手術后的再狹窄或降低外科手術例如膝關節和髖關節手術后的血栓癥風險或導致 血液與異質表面接觸的操作例如用于透析患者和具有留置導管的患者或彌散性血管內凝 血、敗血癥和與炎癥有關的其它血管內事件、動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及其后遺 癥、腫瘤生長和腫瘤轉移、炎性和變性關節障礙例如類風濕性關節炎和關節病、止血系統受 損例如纖維蛋白沉積、肺中的纖維變性改變例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征或 眼部手術后的眼部纖維蛋白沉積或預防和/或治療瘢痕形成。
9.用于制備權利要求1至5中任一項的式I化合物的方法，所述方法包括a)在加入或不加入堿的情況下，在溶劑中使式II化合物與式III化合物反應，得到式 I化合物，式II化合物如下
全文摘要
本發明涉及式I化合物、其制備方法及其作為藥物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特別是抑制蛋白酶激活受體1(PAR1)。
文檔編號C07D487/04GK101981034SQ200980111508
公開日2011年2月23日 申請日期2009年1月23日 優先權日2008年2月5日
發明者亨寧·斯坦哈根, 博多·謝珀, 卡爾·舍納芬格, 尤維·海內爾特, 沃爾克馬·韋納, 馬賽厄斯·赫爾曼 申請人:賽諾菲-安萬特