專利名稱：連續合成n-酰化化合物的方法及進行所述方法的設備的制作方法
連續合成N-酰化化合物的方法及進行所述方法的設備本發明涉及氨基酸的酰化和所得酰化產物在制備化妝品和藥物組合物中的用途。已知胺官能團通過酰基氯的酰化反應稱為肖特-鮑曼(Schotten-Baumarm)反應 已超過一個世紀；它廣泛用于制備α -氨基酸的N-酰基衍生物、部分或完全蛋白水解產物 的N-酰基衍生物。這種用途例如公開于美國專利US 2，463，779和以號WO 92Λ1318和WO 94/26694出版的國際申請中。常規酰化方法包括氨基酸成鹽的預先步驟，其后是用酰基氯將氨基酸的鹽酰化的 步驟，然后是將所得N-酰基鹽水解的步驟。然而，在這種方法中，酰化反應與以下副反應競爭，這以不想要的方式產生酰基氯 的脂肪酸同系物Rl-C ( = 0) -Cl+NaOH----------> Rl-C ( = 0) -H+NaCl。后者副反應通過將酰基氯或酰基氯與氨基酸的混合物溶于有機溶劑如丙酮或甲 基乙基酮中進行限制，以防止與存在于水相中的氫氧化鈉副反應的發展。然而，丙酮為潛在 的危險溶劑，這使得該方法進行起來很棘手。此外，該方法以700kg最終產物的批料以分批 模式進行，這需要使用約0. 5m3的反應器和顯著量的溶劑。以號US 5，942，635出版的美國專利公開了一種通過使肌氨酸鈉水溶液料流、油 酰氯料流和甲基乙基酮料流在管式反應器中同時循環且同時通過加入氫氧化鈉溶液保持 PH大于或等于10而連續合成N-酰基氨基羧酸或磺酸的方法。Von Marian 等(Tenside Detergents，17 (1980)，4，第 174-176 頁)公開了氨基羧 酸或磺酸在特殊反應器中酰化的連續方法，這導致合成2-4重量％的脂肪酸作為反應的副產物。US 2，463，779所述另一方案在于考慮到副反應的存在使用過量酰基氯，1-1. 5摩 爾酰基氯/摩爾胺官能團，以確保所有胺官能團的酰化。由于其不必要地消耗酰基氯和產 生不需要的脂肪酸，因此這種方案是不令人滿意的。這就是為什么在其研究的上下文中，旨在使現有方法向更小危險的方法發展并使 用較小尺寸的設備，同時滿足最終產物在殘余脂肪酸的量方面的質量標準，發明者已開發 了為本專利申請主題的方法。根據第一個方面，本發明一個主題是在水相中合成包含至少一個二價官能單元 (Ml)的N-酰基化合物或包含至少一個二價官能單元(Ml)的N-酰基化合物的混合物的方 法
權利要求
一種在水相中連續合成包含至少一個二價官能單元(M1)的N 酰基化合物或包含至少一個二價官能單元(M1)的N 酰基化合物的混合物的方法其中n表示等于0、1或2的整數，且R1表示包含1 17個碳原子的飽和或不飽和的線性或支化脂族基團，所述方法包括步驟A使包含至少一個二價官能單元(M2)的化合物或包含至少一個二價官能單元(M2)的化合物的混合物其中n如二價官能單元(M1)中前述所定義，M表示堿金屬原子，與式(IV)酰基鹵其中R1如所述二價官能單元(M1)中前述所定義，X表示鹵原子，或與式(IV)酰基鹵的混合物在水溶液中且大于7的pH下反應以形成包含至少一個二價官能單元(M3)的N 酰基化合物其中n、M和R1如上所定義，或包含至少一個二價官能單元(M3)的N 酰基化合物的混合物；步驟B在小于7的pH下將步驟A中得到的包含至少一個二價官能單元(M3)的N 酰基化合物或包含至少一個二價官能單元(M3)的N 酰基化合物的混合物水解，以形成所述包含至少一個二價官能單元(M1)的N 酰基化合物或所述包含至少一個二價官能單元(M1)的N 酰基化合物的混合物；其特征在于步驟A如下進行使流速為d1的所述式(IV)酰基鹵料流、流速為d2的所述包含至少一個二價官能單元(M2)的化合物或包含至少一個二價官能單元(M2)的化合物的混合物料流和流速為d3的堿性水溶液料流隨著時間的推移連續接觸，同時保持式(IV)酰基鹵/包含至少一個二價官能單元(M2)的化合物摩爾比小于1且大于或等于0.75，同時保持介質的pH小于或等于9.5，更特別地小于或等于9且大于或等于8。FPA00001232053800011.tif,FPA00001232053800012.tif,FPA00001232053800013.tif,FPA00001232053800014.tif
2.如權利要求1所述的方法，其中通過控制反應介質的pH和如果需要的話通過加入堿 性水溶液調節反應介質的PH來監控步驟A的化學反應的進行。
3.如權利要求1和2中任一項所述的方法，其中進行步驟A，同時保持溫度小于35°C。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中進行步驟B，同時保持pH小于或等于2。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其中步驟B后為用水洗滌和過濾步驟B中所 得沉淀物分散體的步驟C。
6.如權利要求5所述的方法，其中步驟C后為干燥步驟C中所得沉淀物的步驟D。
7.如權利要求5和6中任一項所述的方法，其中將步驟C中所得沉淀物干燥和噴霧干 燥以得到粉末。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其用于合成式(I)N-酰基α-氨基酸
9.如權利要求8所述的方法，其用于合成式(I’)Ν-辛酰基氨基乙酸
10.如權利要求1-9中任一項所述的方法，其用于連續制備N-酰基氨基酸，其特征在于 以大于或等于0. 8且小于1的酰基氯/氨基酸摩爾比，將流速為d2的氨基酸水溶液、流速為 Cl1的酰基氯和流速為d3的氫氧化鈉水溶液同時引入裝配有攪拌器的反應器中，所述反應器 使得可得到所述反應介質的精細均化，且其尺寸使得形成的反應介質在反應器中的停留時 間小于或等于5分鐘，其中將所述反應介質保持在小于或等于35°C的溫度下，并將所述反 應介質的PH保持在8. 5-9. 5的值下；其中使所述反應介質轉移至裝配有蝸桿的沉淀反應器 中，在其中用以流速d4引入的磷酸水溶液處理所述反應介質，使得在所述沉淀反應器中能 保持小于或等于2的pH，以在流過所述沉淀反應器的末端形成所述氨基酸沉淀物的水分散 體，然后將其洗滌并過濾，如果需要的話將所得濕沉淀物干燥，然后噴霧干燥。
11.一種進行如權利要求1-10中任一項所述方法的設備，其包括裝配有攪拌器(AGl)和用于測量內部溫度的裝置(TICREl)的夾套式反應器(REl)，其能通過冷卻劑在所述夾套中循環來控制并調節其中的溫度，其中所述冷卻劑通過在換熱器 (El)中再循環而冷卻；三個容器ZB1、ZB2和ZB3，分別借助3個泵(Pl)、(P2)和(P3)分別將包含至少一個二 價官能單元(M2)的化合物、式(IV)酰基鹵和堿性水溶液連續從其中排出；三個液體流送管(1)、(2)和(3)，其能使反應物從所述容器(ZBl)、(ZB2)和(ZB3)中 流出并借助位于反應器(REl)底部的3個入口引入所述反應器(REl)中；裝配有蝸桿(AG2)的沉淀反應器(PRl)，其借助液體流送管(4)連接在位于所述反應 器(REl)上部的入口上，并借助液體流送管(5)連接在容器(ZB4)上，借助泵(P4)將意欲 在所述沉淀反應器(PRl)中水解包含至少一個二價官能單元(M3)的化合物的酸性水溶液 從容器(ZB4)中排出，其中所述沉淀反應器(PRl)在稱作上游半部分的其第一半部分中用 夾套加套，所述夾套能通過冷卻劑在所述夾套中循環來控制和調節其中的溫度，且在稱作 下游半部分的其第二半部分中借助夾套加套，所述夾套能通過加熱流體在所述夾套中循環 來控制和調節其中的溫度；能回收從所述沉淀反應器(PRl)中流出的沉淀物分散體的蓄槽(R02)，其裝配有pH控 制裝置(PHR02)，其在其下游段中通過液體流送管(6)、(7)和(8)連接在平行排列的一組 過濾器(Fl)、(F2)和(F3)上，所述過濾器借助泵(P5)和與供水系統的連接，能洗滌并過濾 由所述蓄槽(R02)產生的沉淀物分散體；所述過濾器(Fl)、(F2)、(F3)在下游連接在發源 于所述蓄槽(R02)的溢流的液體流送管(9)上。
12.通過權利要求1-10中任一項所述方法得到的部分N-酰基蛋白水解產物、完全 N-酰基蛋白水解產物、N-酰基α -氨基酸或N-酰基肌氨酸在化妝品局部組合物中作為活 性成分和/或賦形劑的用途。
全文摘要
本發明涉及包含式(I)單元(M1)的N-酰化化合物的連續水相合成，其中n為0、1或2，R1為脂族基團，其中所述合成包括步驟A使包含式(II)單元(M2)的化合物，其中M為堿金屬原子，與式(IV):式(III)酰基鹵，其中X為鹵原子，在水溶液中且在大于7的pH下反應以形成包含式(IV)單元(M3)的N-酰化化合物；步驟B在小于7的pH下水解包含至少一個單元(M3)且在步驟A期間得到的N-酰化化合物，以形成包含單元(M1)的N-酰化化合物；其特征在于步驟A通過使流速為d1的所述式(IV)酰基鹵料流、流速為d2的所述包含至少一個單元(M2)的化合物或包含至少一個單元(M2)的化合物的混合物料流，與流速為d3的堿性水溶液料流及時連續接觸，同時保持式(IV)酰基鹵與包含至少一個單元(M2)的化合物之間的摩爾比低于1且高于或等于0.75，且同時保持介質的pH低于或等于9.5且高于或等于8。本發明還涉及進行所述方法的設備。
文檔編號C07C233/47GK101981000SQ200980111317
公開日2011年2月23日 申請日期2009年2月27日 優先權日2008年3月28日
發明者C·伯杰, C·奧伯格, D·杜塞, P·加涅, P·斯派克 申請人:化工產品開發公司Seppic