專利名稱：嗎啉衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作NKi受體拮抗劑的取代的嗎啉衍生物立體選擇性合成的方法和 中間體。具體地，本發(fā)明允許新化合物的立體選擇性的制備，該新化合物能有效得到阿瑞吡 坦和福沙吡坦這兩種強(qiáng)效和口服有活性的拮抗劑。
背景技術(shù)：
阿瑞吡坦(化合物1 ；
圖1)首先在EP 0734381 B1中公開，目前以商品名Emend上 市，用于治療化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐。在EP 0734381 B1中描述了該化合物和一系列其他 嗎啉衍生物的合成路徑。但是，這些化合物公開的方法合成冗長并且低效，限制了它們工業(yè) 化規(guī)模的使用。
權(quán)利要求
作為與手性酸的加成鹽的式VII或式iso VII的嗎啉衍生物，其中R1是芐基、取代的芐基或另一種氮保護(hù)基FPA00001211691000011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中手性酸選自酒石酸或酒石酸衍生物、樟腦磺酸衍生物如 3_溴樟腦-10-磺酸、樟腦酸、10-樟腦磺酸或樟腦酸、氨基酸如谷氨酸、纈氨酸或門冬氨酸、 扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧 基-5-etienic acid、蘋果酸、薄荷基氧基乙酸、Ν_( α -甲基芐基)琥珀酰胺酸、Ν_[1-(1_萘 基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(l-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-單-薄荷基鄰苯二甲酸酯、N，N-雙 [1-苯乙基]鄰苯二甲酸、N-(l-苯乙基)鄰苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲?；趸?丙酸、焦谷氨酸、奎寧酸、1，4_苯并二噁烷-2-甲酸、1，1，-聯(lián)萘_2，2’ - 二基磷酸氫鹽、或 5-氧代-2-四氫呋喃甲酸，其為對映體或非對映體形式。
3.權(quán)利要求1-2的化合物，其中所述的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-0，0’_甲 苯酰酒石酸、二-0，0’ -苯甲酰酒石酸、二-0，0’ -茴香酰酒石酸或0，0’ - 二苯甲酰酒石酸 單(二甲基酰胺)。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中所述的酒石酸衍生物是二-0，0’ -甲苯酰酒石酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式VII化合物，其中所述的手性酸是L-二 -0，0’_甲苯酰酒石酸 且隊(duì)是芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式iso-VII化合物，其中所述的手性酸是D-二-0，0’_甲苯酰酒 石酸且R1是芐基。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1的嗎啉衍生物的方法，其包括下列步驟-偶聯(lián)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或CV6烷基或其環(huán)酯和乙二醛-得到的嗎啉衍生物用手性酸以加成鹽的形式結(jié)晶-分離式VII.手性酸或式iso-VII.手性酸的產(chǎn)物-任選將不想要的異構(gòu)體消旋化并且消旋的嗎啉衍生物經(jīng)過用手性酸結(jié)晶再處理。
8.權(quán)利要求7的方法，其中手性酸選自酒石酸或酒石酸衍生物、樟腦磺酸衍生物如 3_溴樟腦-10-磺酸、樟腦酸、10-樟腦磺酸或樟腦酸、氨基酸如谷氨酸、纈氨酸或門冬氨酸、 扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧 基-5-etienic acid、蘋果酸、薄荷基氧基乙酸、Ν_( α -甲基芐基)琥珀酰胺酸、Ν_[1-(1_萘 基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(l-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-單-薄荷基鄰苯二甲酸酯、Ν，Ν_雙 [1-苯乙基]鄰苯二甲酸、N-(l-苯乙基)鄰苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲?；趸?丙酸、焦谷氨酸、奎寧酸、1，4_苯并二噁烷-2-甲酸、1，1’ -聯(lián)萘_2，2’ - 二基磷酸氫鹽、或 5-氧代-2-四氫呋喃甲酸，其為對映體或非對映體形式。
9.權(quán)利要求7-8的方法，其中所述的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-0，0’-甲.手性酸 VII.手性酸 iso-VII.苯酰酒石酸、二 _0，0’ -苯甲酰酒石酸、二 _0，0’ -茴香酰酒石酸或0，0’ - 二苯甲酰酒石酸 單(二甲基酰胺)。
10.權(quán)利要求7-9的方法，其中所述的酒石酸衍生物是二-0，0’ -甲苯酰酒石酸。
11.權(quán)利要求7的方法，其中被分離的產(chǎn)物是式VII.L-二-0，0’ -苯甲酰酒石酸或式 iso-VII.D-二 _0，0’ -苯甲酰酒石酸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R1是芐基或取代的芐基。
13.式VII.L- 二 -0，0’ -苯甲酰酒石酸化合物在合成阿瑞吡坦和福沙吡坦中的用途。
14.式iso-VII.D- 二 -0，0’ -苯甲酰酒石酸化合物在合成式iso-I或iso-II化合物 中的用途
15.制備阿瑞吡坦(I)或福沙吡坦(II)的方法，其包括以下步驟a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或CV6烷基或其環(huán)酯(式V)和乙二醛(IV)三種成 分偶聯(lián)，得到的嗎啉衍生物用手性酸以加成鹽的形式結(jié)晶，并分離式VII.手性酸產(chǎn)物；b)通過將VII.手性酸化合物在堿性水層與水混溶的有機(jī)相之間分配生成半縮醛VII 游離堿；通過OH-基團(tuán)轉(zhuǎn)化成活化衍生物進(jìn)行半縮醛官能團(tuán)的活化；得到的活化的縮醛與 式VIII的醇反應(yīng)，雜質(zhì)通過萃取除去得到化合物IX的溶液；c)脫去N-保護(hù)基得到式X的胺；d)式X的胺氧化得到相應(yīng)的式X的環(huán)亞胺并分離式XI的環(huán)亞胺；e)亞胺XI用催化劑和H2或H2等價(jià)物還原；通過過濾除去催化劑得到關(guān)鍵中間體式III ；f)式III化合物烷基化直接或通過例如保護(hù)的中間體得到阿瑞吡坦或福沙吡坦；g)任選地，阿瑞吡坦通過磷酸化或磷酸化-脫保護(hù)順序向福沙吡坦轉(zhuǎn)化；
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于被分離的中間體為式VII.手性酸和式XI化 合物。
17.制備式iso-I或iso-II化合物的方法，其包括以下步驟a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或CV6烷基或其環(huán)酯(式V)和乙二醛(IV)三種成 分偶聯(lián)，得到的嗎啉衍生物用手性酸以加成鹽的形式結(jié)晶并分離式iso-VII.手性酸產(chǎn)物；b)通過將iso-VII.手性酸化合物在堿性水層與水混溶的有機(jī)相之間分配生成半縮醛 iso-VII游離堿；通過OH-基團(tuán)轉(zhuǎn)化成活化衍生物進(jìn)行半縮醛官能團(tuán)的活化；得到的活化的 縮醛與式VIII的醇反應(yīng)，雜質(zhì)通過萃取除去得到化合物iso-IX的溶液；c)脫去N-保護(hù)基得到式iso-X的胺；d)式iso-X的胺氧化得到相應(yīng)的式iso-XI的環(huán)亞胺并分離式iso-XI的環(huán)亞胺；e)亞胺iso-XI用催化劑和H2或H2等價(jià)物還原；通過過濾除去催化劑得到關(guān)鍵中間體 式 iso-III ；f)式iso-III化合物烷基化直接或通過例如保護(hù)的中間體得到式iso-I或iso-II化 合物；
18.式i S0-XI的化合物iso-XI
19.式iso-I的化合物
20.式iSO-II的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及嗎啉衍生物立體選擇性合成的方法和中間體。本發(fā)明尤其允許藥物阿瑞吡坦和福沙吡坦的立體選擇性的制備。
文檔編號(hào)C07D265/32GK101959870SQ200980106452
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月26日
發(fā)明者D·德蘇扎, K·內(nèi)珀, M·阿爾貝特 申請人:桑多斯股份公司