用于制備三苯基硼-吡啶化合物的改進的方法

專利名稱：用于制備三苯基硼-吡啶化合物的改進的方法
用于制備三苯基硼-吡啶化合物的改進的方法相關申請的交叉引用本申請是于2006年6月23日申請的美國專利申請號11/473，907，現在為美國專 利申請公布號2007/0299259A1的部分繼續申請，上述申請通過引用合并入本文中。發明的領域本發明涉及生產三苯基硼_胺化合物的方法。本發明具體地涉及通過吡啶和三苯 基硼的含水氫氧化鈉或氫氧化鉀加合物之間的沉淀反應來生產固體三苯基硼_吡啶化合 物(TPBP)的方法，該化合物在本申請中將分別地或總體地稱為TBPA。背景三苯基硼-胺化合物，和特別是三苯基硼-吡啶(TPBP)化合物已知是有效的殺生 物劑和海洋防污劑，并且因此是商業上重要的產品。參見例如美國專利號3，211，679。制備TPBP的一種方法是通過TPBA與吡啶在水溶液中的反應。參見 JP 08311074( "JP 1074申請”)和于2006年6月23日申請的美國專利申請號 11/473, 907 ( “‘907申請”)，兩件申請通過引用合并入本文中。當TPBA與吡啶反應時固體 TPBP顆粒沉淀出來。然而，在吡啶加入至含水TPBA后，得到的產物漿料中每摩爾TPBP含有3摩爾的堿 (例如，堿金屬氫氧化物)。由于TPBP在水溶液中的溶解度隨著堿的濃度的增加而增加，因 此相當大的量的產物TPBP溶解在母液中。發明概述因此，本發明的目的是提供一種方法，該方法將至少一部分可溶的TPBP轉化為固 體產物，并且由此增加固體TPBP的回收率。在一個實施方案中，本發明涉及一種制備通常為球形的TPBP固體顆粒的改進的 方法，所述方法包括(A)在強力攪拌的反應區中形成包含處于含水母液中的固體TPBP顆 粒的產物漿料；(B)向所述強力攪拌的反應區中以這樣的速率分別進料⑴包含吡啶的物 流和(ii)包含TPBA的物流，所述速率使得合并的進料物流中TPBA的總濃度在約約 6wt%的范圍內。結果，形成額外的TPBP，其中一些將作為固體懸浮在含水母液中，且一些 將溶解在含水母液中。向現在包括此額外的TPBP的產物漿料中加入足量的酸從而將所述 產物漿料的PH調節為約8. 5-約12. 0的值。從所述反應區中以這樣的速率去除產物物流， 即，所述反應區中所述產物漿料的體積基本上保持恒定，并且所述產物漿料中固體TPBP的 濃度保持在小于約8wt%的值。在備選的實施方案中，本發明涉及一種生產三苯基硼-吡啶(TPBP)的改進的方 法，該方法包括向強力攪拌的反應區中分別進料(i)包含吡啶的物流和(ii)包含TPBA的 溶液的物流，從而形成產物漿料。產物漿料包含一些懸浮在含水母液中的TPBP顆粒和一些 溶解在含水母液中的TPBP。向產物漿料中加入足量的酸從而將所述產物漿料的pH調節為 約8. 5-約12. 0的值。隨后，從反應區中去除包含TPBP顆粒的產物物流。本發明的所有實施方案增加TPBP的收率。在所有實施方案中，產物漿料也可稱為 “懸液”。
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因此，本發明的所有實施方案針對涉及當如JP 1074和美國‘907申請中所述TPBA 與吡啶在水溶液中反應時增加TPBP的回收率的方法。通過向產物漿料中加入酸以中和 可溶性堿，產物漿料中堿的量減小，這隨后減少可溶性TPBP的量，并且增加可回收的固體 TPBP的量。在所有實施方案中，中和作用必須小心地控制以得到提供約8. 5-約12的產物漿 料pH。加入不足的酸產生高于約12之上的產物漿料pH，并且減小回收率。加入過量的酸 產生小于約8. 5的產物漿料pH。盡管小于約8. 5的pH得到提供良好的產物回收率，但其也 導致微粒顆粒特性以不合乎需要的方式改變。附圖的簡述

圖1是實施例1中獲得的產物的顯微照片。圖2是實施例2中獲得的產物的顯微照片。圖3是實施例3中獲得的產物的顯微照片。圖4是實施例4中獲得的產物的顯微照片。發明詳述術語“母液”在本文中用來描述反應區，例如，反應器或結晶器中的水相，其包括溶 解的TPBP，溶解的堿(NaOH，還稱為“苛性堿”，或Κ0Η)以及相應溶解的堿金屬氯化物鹽(氯 化鈉或氯化鉀)。在所有實施方案中，“強力攪拌的反應區”也可在本文中被稱為“充分混合的反應區”。對于所有實施方案反應區可以是任何合適的容器，諸如結晶器，反應區或返混 (back-mixed)沉淀反應器。如果使用獨立的中和容器，則其可以是任何合適的攪拌容器。在所有實施方案中，含吡啶物流可以是未稀釋的吡啶或用含水母液或水稀釋。在所有實施方案中，酸是非氧化性酸，諸如鹽酸，硫酸，磷酸或乙酸，并且加入足量 的酸，將產物漿料的PH調節至約8. 5-約12.0的值，諸如約9-約12，約9. 5-約11，或約 9. 5-約 10. 5。使用先前形成的處于含水母液中的固體TPBP顆粒的產物漿料的實施方案在本發明的一個實施方案中，固體三苯基硼-吡啶化合物(TPBP)通過如下步驟產 生分別地且基本上連續地將吡啶水溶液，和含水TPBA的物流引入至充分混合的反應區例 如，結晶器中，所述反應區包括包含處于母液中的固體TPBP顆粒的產物漿料。產物漿料的 物流基本上連續地從結晶器中去除以保持結晶器中基本上恒定的存量。產物漿料在結晶器 中的停留時間大于約10分鐘，諸如約30分鐘或約1小時。結晶器操作的具體模式詳細地 描述在專利申請公布號2007/0299259A1中，并且概述在下面。當在最佳條件下操作時，含水母液中的堿濃度為0. 5摩爾，其對應于pH 13. 7。來 自結晶器的產物漿料可在獨立容器中與任何的非氧化性酸諸如HCl反應，以中和堿并降低 產物漿料的PH。加入酸的量應當足以將pH降低至約8. 5-約12，諸如約9. 5-約10. 5。酸 的濃度并不重要，并且通常使用濃酸，例如，濃HCl。更詳細地，在本實施方案中，含吡啶物流和TPBA物流，例如通過計量，分別地加料 至反應區諸如反應器，結晶器或其他合適的容器中，所述反應區中含有先前形成的處于含 水母液中的固體TPBP顆粒的產物漿料。TPBA與吡啶反應形成固體TPBP顆粒，即，1摩爾吡啶和1摩爾TPBA反應形成1摩爾TPBP和1摩爾堿。一些形成的TPBP溶解在母液中，而剩 余的作為固體顆粒懸浮在母液中。現在包含已形成的TPBP顆粒的產物漿料從結晶器加料 至攪拌罐中，向其中加入酸以中和一部分堿。反應區裝配以攪拌器用于在操作該方法期間強力地攪拌懸液。術語“強力攪拌”是 本領域技術人員所熟知的，并且意指在為了確保均勻而設計的反應器中充分攪拌和持續混 合懸液，和當反應物物流被引入至反應器中時通常對其進行快速地混合。在該方法的連續 操作期間，產物物流從反應區中被取出，例如，基本上被同時地去除，并且調節含吡啶物流， TPBA物流和產物物流的加料流速，使得反應區中產物漿料的體積保持在預定的一般恒定數 值，因此停留時間為至少約10分鐘，如下所述。保持反應區中的產物漿料的適宜體積與反 應器、結晶器或其他合適的容器的尺寸和攪拌器容量相符將產生滿意的結果。通常為球形的具有大于約20微米的平均直徑和高斯粒度分布的TPBP顆粒可以連 續的方式穩定地產生。TPBP顆粒作為濾餅回收，并且當合并的TPBA物流和吡啶物流中的 TPBA含量保持在約Iwt % -約6wt %，諸如約3wt % -約5wt %時，就過濾、洗滌和干燥而言， 回收過程中的濾餅顯示改善的性質。含吡啶物流和TPBA物流的引入和產物物流的去除應當以連續的方式進行，然而， 該過程也可以間歇的方式運行。固體TPBP可通過過濾或任何其他便利的固-液分離技術 從產物物流中回收。典型的裝置包括旋轉式真空過濾器，離心過濾器，和推送型離心機。溫度可以對形成的TPBP顆粒的性質有影響。較高的溫度通常有利于較大的顆粒， 盡管已經觀察到高于60°C的溫能導致不合乎需要的產物形態學變化。在實施該方法時，反 應區中的溫度，即，反應區中懸液的溫度，應當為約20°C -約60°C諸如約35°C -約45°C。TPBA溶液中堿的濃度可在一定范圍內變化，諸如約0. 4-約0. 6摩爾堿/升TPBA 溶液。TPBA溶液可含有其他組分，諸如堿金屬氯化物鹽，濃度為約0. 6-約0. 9摩爾堿金屬 氯化物鹽/升TPBA溶液。為了開始進行該方法，固體TPBP顆粒的產物漿料可通過吡啶和TPBA溶液之間初 始的分批式沉淀反應而在反應容器中形成。也可使用在從先前分批式或連續操作該方法中 所保留的產物漿料。用于實施該方法的反應區可以是帶有適當的攪拌器或其他混合裝置的結晶器。選 擇反應容器(即，反應區)的尺寸以提供大于約10分鐘，諸如約30分鐘或約1小時的停留 時間(定義為容器中保持的漿料體積除以總容量加料率)。可通過攪拌器或通過循環回路 或通過這兩種方式提供攪拌。反應器容器，諸如結晶器，典型地應該裝配有在所述容器的外 周附近排列的內擋板，并且可以裝配有引流管。除了加入酸和由其必然產生的任何改變，諸 如PH的改變以外，結晶器的具體操作模式詳細地描述在‘907申請中。在備選的實施方案中，至少一部分所述酸或所有的所述酸可加入至反應區(例 如，結晶器)內，條件是保持所需的產物晶體特性。不使用先前形成的處于含水母液中的固體TPBP顆粒的產物漿料的實施方案在本發明的備選實施方案中，在下列的方法中制備TPBP，所述方法包括基本上連 續地將包含吡啶的物流，和包含TPBA水溶液的單獨物流加入至充分混合的反應區，例如結 晶器中，所述反應區不包含先前形成的處于含水母液中的固體TPBP顆粒的產物漿料。TPBA 溶液與吡啶反應形成固體TPBP顆粒，即，1摩爾吡啶和1摩爾TPBA反應形成1摩爾TPBP和
61摩爾堿。一些形成的TPBP溶解在母液中，而剩余的作為固體顆粒懸浮在母液中。產物漿 料的物流從結晶器中去除，例如，基本上連續地去除，以保持結晶器中基本上恒定的存量。 產物漿料在結晶器中的停留時間大于約10分鐘，諸如約30分鐘或約1小時。來自反應區 的產物漿料在獨立的容器(例如，攪拌罐)中與足量的任何非氧化性酸諸如HCl反應，從而 將產物漿料的PH調節至約8. 5-約12的值，諸如約9. 5-約10. 5。酸的濃度并不重要，并且 通常使用濃酸，例如，濃HCl。反應區裝配以攪拌器用于在操作該方法期間強力地攪拌產物漿料。術語“強力攪 拌”是本領域技術人員所熟知的，并且意指在為了確保均勻而設計的反應器中充分攪拌和 持續混合產物漿料和當反應物物流被引入至反應器中時通常對其進行快速地混合。在連續 操作該方法期間，產物物流從反應區中被取出，例如，基本上被同時地取出，并且調節含吡 啶物流，TPBA物流和產物物流的加料流速，使得反應區中產物漿料的體積保持在預定的一 般恒定數值，因此停留時間為至少約10分鐘，如下所述。保持反應區中的產物漿料的適宜 體積與反應器、結晶器或其他合適的容器的尺寸和攪拌器容量相符將產生滿意的結果。通常為球形的具有大于約20微米的平均直徑和高斯粒度分布的TPBP顆粒可以連 續的方式穩定地產生。TPBP顆粒作為濾餅回收。含吡啶物流和TPBA溶液物流的引入和產物物流的去除應當以連續的方式進行， 然而，該過程也可以間歇的方式運行。固體TPBP可通過過濾或通過任何其他便利的固_液分離技術從產物物流中回收。 典型的裝置包括旋轉式真空過濾器，離心過濾器，和推送型離心機。反應在室溫下或在約20-約60°C的升高溫度下進行。合并的TPBA溶液物流和吡 啶物流中的TPBA總濃度保持在約Iwt % -約6wt%，諸如約3wt% -約5wt%的范圍內。TPBA溶液中堿的濃度可在一定范圍內變化，諸如約0. 4-約0. 6摩爾堿/升TPBA 溶液。TPBA溶液可含有其他組分，諸如堿金屬氯化物鹽，濃度為約0. 6-約0. 9摩爾堿金屬 氯化物鹽/升TPBA溶液。用于實施該方法的反應區可以是帶有適當的攪拌或其他混合裝置的結晶器。選擇 反應容器(即，反應區)的尺寸以提供大于約10分鐘，諸如約30分鐘或約1小時的停留時 間(定義為容器中保持的漿料體積除以總容量加料率)。可通過攪拌器或通過循環回路或 通過這兩種方式提供攪拌。反應器容器，諸如結晶器，典型地應該裝配有在所述容器的外周 附近排列的內擋板，并且可以裝配有引流管。結晶器中漿料的停留時間大于10分鐘，諸如約30分鐘或約1小時。在備選的實施方案中，至少一部分所述酸或所有的所述酸可加入至反應區(例 如，結晶器)內，條件是保持所需的產物晶體特性。在另一備選實施方案中，制備可以分批式方式進行。在分批模式中，至少一種進料 成分完全投料至反應區，例如結晶器中，然后加入其他的進料成分。例如，結晶器可用TPBA 水溶液來投料，然后可在一定的時間段內加入包含吡啶的物流。備選地，結晶器可用水來 投料，并且TPBA水溶液和包含吡啶的物流兩者可在一定的時間段內同時加入或基本上同 時加入。結晶器中的分批反應時間大于約10分鐘，諸如約30分鐘或約1小時。反應區中 產生的產物漿料與足量的任何非氧化性酸諸如HCl反應，從而將產物漿料的pH調節至約 8. 5-約12的值，諸如約9. 5-約10. 5。酸的濃度并不重要，并且通常使用濃酸，例如，濃HCl。一旦TPBP反應完成就可將酸加入至結晶器中的產物漿料。備選地，產物漿料可從結晶器加 料至獨立的容器，例如，攪拌罐，其中可加入酸。除了分批反應時間，酸的加入和由其必然產 生的任何改變，諸如PH的改變以外，結晶器的具體操作模式詳細地描述在JP 1074申請中。
實施例所有試驗在1升圓柱形容器中進行，該容器的包含漿料的高徑比為約1. 0。該容器 具有四個帶支座(standoffs)的擋板，并且裝配以6葉片渦輪式攪拌器。有兩個進料點位 于與渦輪相同的水平處。進料位于攪拌器葉片的外側尖端處，且相隔180度。通過一個進 料點加入吡啶，并且通過第二個進料點加入TPBA溶液。通過溢流從容器的頂部去除產物以 保持容器中相對恒定的體積。漿料產物以下列的方式表征以評價產物的質量·拍攝顯微照片以確定顆粒尺寸和形狀。·濾餅水分以確定過濾后濾餅中的水量。·回收的固體產物的量。濾餅水分如下確定將濕濾餅稱重得到水加固體的重量，緊接著在真空干燥箱中 干燥，并且重新稱重獲得干燥固體的重量。濾餅水分如下計算濾餅水分=(濕濾餅的重量_干燥固體的重量)/干燥固體的重量。回收率通過測量從指定體積的漿料中獲得的干燥固體的量而確定。比較實施例1-結晶但不進行中和在此試驗中，TPBA的鈉形式的水溶液(含有4襯％三苯基硼)以8. 3cc/min的速 率加料，未稀釋的吡啶以7. 3cc/hr加料。這對應于接近化學計量的混合物，且停留時間為 約lhr。結晶器的溫度控制在40°C。運行4小時后，表征漿料的樣品。獲得的產物由圓形 顆粒組成，如圖1中所示。其他的數據顯示在標題實施例1下的表1中。實施例2-結晶后中和至pH = 7. 0這是實施例1的延續，其中結晶器另外運行1小時以收集用于中和的漿料。漿料 含有TPBP顆粒和溶解的TPBP。將濃HCl加入至漿料中并混合以中和苛性堿(caustic) (NaOH)，同時使用標準的pH計測量pH。當pH達到8. 5的值時，發生固體的明顯絮凝。加入 額外的酸，將漿料PH降低至7.0。然后表征漿料。固體的顯微照片顯示它們的形狀轉變成 粒狀，如圖2中所示。此實施例的其他數據在表1中給出。HCl的加入使TPBP回收率增加 12.8%，但濾餅水分增加3倍。比較實施例3-結晶但不進行中和在此試驗中，TPBA的鈉形式的水溶液(含有4襯％三苯基硼)以8. 3cc/min的速 率加料，且未稀釋的吡啶以7. Occ/hr加料。這對應于接近化學計量的混合物，且停留時間 為約lhr。結晶器的溫度控制在40°C。運行4小時后，表征漿料的樣品。獲得的產物由圓 形顆粒組成，如圖3中所示。其他的數據顯示在表1中。實施例4-結晶后中和至PH = 10. 0這是實施例3的延續，其中結晶器另外運行1小時以收集用于中和的漿料。漿料 含有TPBP顆粒和溶解的TPBP。將濃HCl加入至漿料中并混合以中和苛性堿(caustic)，同 時使用標準的PH計測量pH。加入酸直至pH達到10.0。沒有觀察到顆粒的絮凝。然后表
8征漿料。固體的顯微照片顯示它們的形狀是球形的，如圖4中所示。此實施例的其他數據 在表1中給出。HCl的加入使TPBP回收率增加11. 5%，并且存在濾餅水分的減少。這些實施例顯示通過將漿料pH調節至10的值，產物回收率有顯著的增加，并且保 留了所需的顆粒特性。將PH降低至低于8. 5的值，提供增加的回收率，但伴有顆粒的顯著 劣化。表 1 本文所述或所提及的所有文件整體地通過引用合并入本文中，包括任何優先權文 件和/或測試步驟，以它們不與本說明書不一致為度。如從前面的一般描述和具體實施方 案中顯而易見的，盡管已經圖示和描述了本公開內容的各種形式，但可作出各種改動而不 背離其精神和范圍。因此，其不意欲將本發明限于此。
晶體形狀
濾餅水分(g W/g S) 回收率(grn TPBP/升)
實施例1 實施例2 球形粒狀
0.20 0.60
實施例3實施例4
球形球形
0.500.35
4044.權利要求
一種生產包含通常為球形固體微粒的三苯基硼 吡啶(TPBP)的方法，所述方法包括(A)在強力攪拌的反應區中提供包含處于含水母液中的固體TPBP顆粒的產物漿料；(B)向所述強力攪拌的反應區中分別進料(i)吡啶物流和(ii)包含三苯基硼的堿性氫氧化物加合物(TPBA)的溶液的物流，由此在合并的進料物流中TPBA的總濃度為約1wt％ 約6wt％，以在所述產物漿料中形成額外的TPBP；(C)向所述產物漿料中加入足量的酸從而將所述產物漿料的pH調節為約8.5 約12.0的值；以及(D)從所述反應區中以這樣的速率去除產物物流，所述速率使得所述反應區中所述產物漿料的體積基本上保持恒定，并且所述產物漿料中固體TPBP的濃度保持在小于約8wt％的值。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述加入的酸的量足以將所述產物漿料的PH調節為 約9-約12的值。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述加入的酸的量足以將所述產物漿料的PH調節為 約9. 5-約11的值。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述加入的酸的量足以將所述產物漿料的PH調節為 約9. 5-約10. 5的值。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述酸為非氧化性酸。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述酸為鹽酸，硫酸，磷酸或乙酸。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述酸為鹽酸。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述合并的進料物流中TPBA的總濃度為約 3wt% -約 5wt%。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述反應區中所述處于含水母液中的固體TPBP顆粒 的產物漿料的溫度保持在約20°C -約60°C。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述溫度保持在約35°C-約45°C。
11.一種生產三苯基硼-吡啶(TPBP)的方法，該方法包括(A)向反應區中分別進料(i)包含吡啶的物流和(ii)包含三苯基硼的堿性氫氧化物加 合物(TPBA)的溶液的物流，以形成包含處于含水母液中的TPBP的產物漿料；(B)向所述反應區中加入足量的酸從而將所述產物漿料的pH調節為約8.5-約12. 0的 值；以及(C)從所述反應區中去除包含TPBP顆粒的產物物流。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述加入的酸的量足以將所述產物漿料的pH調節 為約9-約12的值。
13.如權利要求11所述的方法，其中所述加入的酸的量足以將所述產物漿料的pH調節 為約9. 5-約11的值。
14.如權利要求11所述的方法，其中所述加入的酸的量足以將所述產物漿料的pH調節 為約9. 5-約10. 5的值。
15.如權利要求11所述的方法，其中所述酸為非氧化性酸。
16.如權利要求11所述的方法，其中所述酸為鹽酸，硫酸，磷酸或乙酸。
17.如權利要求11所述的方法，其中所述5脧為鹽酸。
18.如權利要求1所述的方法，其中所述酸幼口入至所述反應區。
19.如權利要求1所述的方法，其中所述酸幼口入至與所述反應區分開的容器中。
20.如權利要求11所述的方法，其中所述5脧加入至所述反應區。
21.如權利要求11所述的方法，其中所述5脧加入至與所述反應區分開的容器中。
全文摘要
一種改善固體三苯基硼-吡啶化合物(TPBP)的回收率，同時保留所需的顆粒特性的方法，該方法包括加入酸以中和包含在含水母液中的至少一部分堿。通過將產物漿料的pH調節至約8.5-約12，可能增加產物回收率超過10％，同時保持了所需的顆粒特性。
文檔編號C07D241/02GK101939304SQ200980104199
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優先權日2008年2月7日
發明者約翰·J·奧斯特麥爾 申請人:因溫斯特技術公司