抗病毒的雜環化合物的制作方法

專利名稱：抗病毒的雜環化合物的制作方法
抗病毒的雜環化合物本發明提供了非核苷類化合物及其某些衍生物，它們是RNA依賴性RNA病毒聚合 酶抑制劑。這些化合物可用于治療RNA依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病 毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范圍內慢性肝臟疾病的主導原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 200032 :98_112)。感染HCV的患者面臨發展為肝硬化和隨后發展為肝細胞癌的 危險，因此HCV是肝移植的主要原因。HCV已被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，它包括黃病 毒屬(flaviviruses)、瘟疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內的 hapaceiviruses (Rice, C. Μ.，“黃病毒禾斗病毒及其復制(Flaviviridae :The viruses and their replication) ”，Fields Virology,編者B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. Μ. Howley, Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一種含有 大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區 (UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和短3’ UTR組成。HCV基因分析已經鑒定了 6種主要基因型，它們的超過30%的DNA序列是不同的。 已經鑒別了 30種以上的亞型。在美國，約70%的被感染個體為Ia型和Ib型感染。Ib型在 亞洲是最常見的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993:693-716; J. Bukh等，Semin. Liv. Dis. 199515 41-63)。遺憾的是，1型較2或3型對治療的抗性更強。 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223_235)。病毒結構蛋白包括核衣殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也能夠 編碼兩種蛋白酶、由NS2-NS3域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和由NS3編碼的絲氨酸蛋白酶。 這些蛋白酶是前體多蛋白的特定域裂解為成熟肽所需要的。非結構性蛋白5(NS5B)的羧基 部分包含RNA依賴性RNA聚合酶。其余的非結構性蛋白(NS4A和NS4B的功能和NS5A (非 結構性蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。相信大多數由HCV RNA基因組編 碼的非結構性蛋白與RNA復制有關。目前被批準的可用于治療HCV感染的療法的數量是有限的。新的和現有的治療 HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的治療手段已經被進行了綜述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis.， 1999 19 5 ；Di Besceglie,Α. M.禾口Bacon，B. R. ,Scientific American,10月1999 80-85 ； G. Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒性肝炎的現有和未來的療法(Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3) 247-253 ；P. Hoffmann等，丙型肝炎病毒感染實驗療法的最新專利(Recent patent on experimental therapy for hepatitis C Virusinfection)(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) :1707_1723 ;M. P. Walker 等，慢性丙型肝炎治療的 希IS之星(Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C)，Exp. Opin. Investing. Drugs 200312(8) :1269_1280 ；S. _L. Tan 等，丙型肝炎治療現狀和新興 策略(Hepatitis C Therapeutics :Current Status and Emerging Strategies), Nature Rev. Drug Discov. 2002 1 :867_881 ;J. Z. Wu 和 Ζ. Hong，用于抗-HCV 化學療法的鈀向 NS5BRNA 依賴性 RNA 聚合酶(Targeting NS5BRNA-D印endent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy), Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219。利巴韋林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥甲基-四氫-呋 喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導的 廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗若干種DNA和RNA病毒(包括黃病毒科) 的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology，2000，118 :S104_S114)。雖然在單一療法中利 巴韋林能夠在40%的患者中將血清氨基轉移酶水平降低至正常，但是它不能降低HCV-RNA 的血清水平。利巴韋林還具有明顯的毒性，已知會誘發貧血。威拉米定(Viramidine)是一 種利巴韋林前藥，它能夠在肝細胞中通過腺苷脫氨酶轉化為利巴韋林。(J.Z.Wu，Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) :33_9)干擾素(IFN)已經用于治療慢性肝炎近十年。IFN是由免疫細胞響應病毒感染而 產生的糖蛋白。已經識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素α和一種干擾 素β，2型包括干擾素Y。1型干擾素主要由被感染的細胞產生，保護相鄰細胞免受新的感 染。IFN抑制很多種病毒(包括HCV)的病毒復制，當單獨用于治療丙型肝炎感染時，IFN能 夠抑制血清HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN能夠使血清氨基轉移酶水平正常化。不 幸的是，IFN的效應是短暫的。治療中止后導致70%的復發率，只有10-15%表現出持續的 病毒學響應和正常的血清丙氨酸轉移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN療法的一種限制是蛋白質從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對IFN 進行化學衍生化使得蛋白質的藥物動力學性質顯著改善。PEGASYS ;是干擾素《 _2a 和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG-INTRON .是干擾素α -2b和12kD單甲氧 基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) 13631383 ；A. Kozlowski 和 J. M. Harris, J.Control. Release, 2001 72 :217_224)。目前利巴韋林與干擾素-α的HCV組合療法是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和 PEG-IFN(見下文)在54-56%的1型HCV患者中導致持續的病毒響應(SVR)。就2和3型 HCV而言，SVR達到80% (Walker,同上)。不幸的是，組合療法也產生了對臨床具有挑戰性 的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應與皮下IFN-α有關，溶血性貧血與利巴韋 林的持續治療有關。現在已經鑒別了多種作為抗-HCV治療劑的藥物研發的潛在分子鈀點，包括但不 限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依 賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復制所絕對必需的。這種酶已經引起醫藥化學家 的濃厚興趣。核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾與聚合酶結合的核苷酸的競爭性抑 制劑起作用。為了作為鏈終止劑發揮功能，核苷類似物必須在體內被細胞吸收并在體內轉 化為其三磷酸鹽形式，作為底物以競爭聚合酶核苷酸結合位點。這種向三磷酸鹽的轉化通 常受細胞激酶的介導，這對于任一種核苷都具有附加的結構限制。另外，這種對于磷酸化 的要求還限制了對基于細胞測定法的作為HCV復制抑制劑的核苷的直接評價(J. A. Martin 等，美國專利號 6,846,810 ;C. Pierra 等，J.Med. Chem. 200649(22) :6614-6620 ； J. W. Tomassini 等，Antimicrob. Agents and Chemother. 200549(5) 2050 ；J. L. Clark 等， J. Med. Chem. 200548 (17) 2005)。
組合療法已經成為HIV治療的標準療法，因為安全和有效的化合物得到確認，所 以類似的方法對于HCV的治療應該是有益的。目前已經批準的或HCV療法包括利巴韋林、 聚乙二醇化的干擾素- a _2a (PEGASYS)、聚乙二醇化的干擾素-α -2b (PEGINTR0N)和干擾 素alfacon-Ι。包括本發明化合物和一或多種現有療法的組合的治療方法應該是有益的。其它生物學活性成分包括但不限于下列成分干擾素、聚乙二醇化的干擾素、利巴 韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷 類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、保肝藥、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥物和抗感染化合物。此 類組合療法也可以包括同時或按順序提供本發明化合物和其它藥物或增效劑，例如利巴韋 林及相關化合物、金剛烷胺及相關化合物、各種干擾素(例如，干擾素-α、干擾素-β、干擾 素-Y等)以及干擾素的替代形式(例如聚乙二醇化的干擾素)。利巴韋林和干擾素的其 它組合產品可以與至少一種本發明化合物作為組合療法一起給藥。目前正在研發的其它干擾素包括alb干擾素-α -2b (Albuferon)、與DUROS —起的 IFN-ω Uocteron和干擾素-a _2b XL。當這些和其它干擾素上市時，它們與本發明化合物 的組合療法的應用是可以預期的。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發的另一個靶點，正在研發的化合物包括R-1626、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經被確認為可以有效地用于治療HCV。臨床試驗中的 蛋白酶抑制劑包括 VX_950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。正處于研發早期階段的其它蛋白 酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766 Phenomix)。正在研究的抗-HCV療法的其它靶點包括親環蛋白抑制劑(它能夠抑制RNA與 NS5b的結合)、硝唑尼特、西戈斯韋(Celgosivir) (Migenix)、α -葡萄糖酐酶-1抑制劑、半 胱天冬酶抑制劑、Toll樣受體激動劑和免疫刺激劑(例如Zadaxin) (SciClone)。目前尚無丙型肝炎病毒(HCV)的預防療法，目前批準的療法(只能發揮HCV作用) 是有限的。新的藥物化合物的設計和研發是必不可少的。本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽以及此類化合物用于治療HCV感染宿主的 用途。本發明化合物為式I化合物或其可藥用鹽 其中A1為亞苯基或亞吡啶基；A2為苯基或吡啶基，兩者均任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代商素、CV6 烷基、Cp6鹵代烷基、氰基和(V6烷氧基；
R1為氫、C1,烷基、C3_7環烷基、C1,烷氧基或鹵素；Y為NR2R3、C1^6羥基烷基、CV6酰基或選自吡咯基、吡唑基或異噁唑基的雜芳基，所 述雜芳基任選被1或2個選自下列的基團所取代(V3烷基、Ci_3鹵代烷基、CV3烷氧基、鹵素 或吡咯烷基，其中氮原子任選被Ch6酰基或Ch6烷基磺酰基取代；其中⑴R2為(a)氫，(b) Chci 烷基；(c) C1,烷基，該烷基被1-4個在任何情況下均獨立選自下列的基團所取代羥基、 NR7bR8b, C1^3烷氧基、鹵素或氰基；(d)RnS( = 0)m [C (R5)2] η，其中 R11 為 C1^6 烷基或 NR7cR8c ；(e) CV3 烷基-S ( = 0) 2NH_ [C (R5) 2]卜6 ；(f) R7bR8bNC ( = 0) - [C (R5) 2] ^6 ；(g) C3_6環烷基，它任選被-OH、C1^3烷氧基或-NR7bR8b所取代；(h)雜環基；⑴雜環基-CV6烷基；(j)雜芳基-CV6烷基；(k) CV6酰基，它任選被CV6烷基磺酰基取代；(1) (CH2)pCOX3,其中ρ為1-6的整數，X3為羥基、C1^烷氧基或NR7eR8e ；其中所述 雜環基部分為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基基、氮雜環丁基、吡咯烷基或哌啶基、噁 唑-2-酮-4-基，所述雜芳基部分為吡啶基或嘧啶基，所述雜環基或雜芳基任選被-OH、CV3 烷氧基、C1^3烷基或-NR7bR8b取代；R3 為氫、C1,烷基、S ( = 0) 2R6、S ( = 0) 2NR7aR8a、C1^6 酰基或 C ( = 0) NR7aR8a ；或者(ii)R2 和 R3 —起為(CH2)2X1 (CH2)2、(CH2)3_4S( = 0)2、(CH2)^3NR10S( = 0)2 ；R4和R5在任何情況下獨立為氫、CV6烷基或C3_7環烷基；R6為Cp6烷基或C3_7環烷基；R7a 和 R8a 為(i)獨立為氫、CV6烷基、Cp6羥基烷基Cp6鹵代烷基或(i i) R7a 和 R8a —起為(CH2) 2XJ (CH2) 2 ；R7\ R8b和Rw獨立為氫、C1^6烷基、CV6酰基或CV6烷基磺酰基；R7c和R8e獨立為氫或C"烷基；R9為氫Cp3酰基、Cp3烷基磺酰基或CV3烷基；R10為氫或C1^6烷基； X1 為-0-、-NR9-, -S (0) m_、(CH2) n ；X2 為 NHR5 或 0 ；m和η在任何情況下獨立0_2的整數。本發明還提供了組合物，它含有本發明化合物，還任選含有至少一種可藥用載體、 賦形劑或稀釋劑，該組合物用于治療HCV感染，用于生產治療或預防宿主HCV的藥物。組合療法已經被證實可以用于治療病毒疾病，新化合物與其它已批準和正在研發 的HCV療法具有協同作用，本發明提供了治療HCV的方法，它采用本文中所述的核苷或其可 藥用鹽、一或多種其它有效的抗病毒藥物或免疫調節劑與式I化合物組合應用，還可以任選包括至少一種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。本文所用的術語“一個(一種)，，實體表示一個(一種)或多個(多種)該實體； 例如，一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此，術語“一個(一種)”、 “一個(一種)或多個(多種)”和“至少一個(一種)”在本文中可以互換使用。術語“如上所定義”是指本發明概述中所提供了的每一個基團的范圍最寬的定義 或最寬的權利要求。在下面所提供的所有其它實施方案中，在每一個實施方案中可以存在 的并且沒有明確定義的取代基保留了本發明概述中提供的范圍最寬的定義。本文中使用的術語“任選”表示隨后所述的事件或情況可以但不是必須發生，并且 該表述包括其中事件或情況發生的情形和其中它們不發生的情形。例如，“任選被取代”表 示任選被取代的部分可以帶有氫或取代基。術語“任選的鍵”是指該鍵可以存在或者可以不存在，該表述包括單鍵、雙鍵或三 鍵。如果一個取代基被指定為“鍵”或“不存在”，則與該取代基連接的原子為直接連接的。本說明書中使用的(無論是在過渡型短語中還是在權利要求的主體中)術語“含 有”和“包含”應當是指開放型的意思。也就是說，該術語與短語“具有至少”或“包括至少” 具有相同的意義。當用于描述一種方法時，術語“包括”是指該方法至少包括所述步驟，但 是也可以包括其它步驟。當用于描述化合物或組合物時，術語“包括”是指該化合物或組合 物至少包括所述特征或成分，但是也包括其它特征或成分。除非另外定義，本文中使用的技術和科學術語具有本發明相關領域技術人員通常 所理解的意義。可以參考本領域技術人員所已知的各種方法和材料。解釋藥理學基本原理 的標準參考著作包括Goodman禾口GiIman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版，McGraw Hill Companies Inc.，紐約(2001)。技術人員所已知的任何適當的材料 和/或方法均可以用于實施本發明。然而，也描述了優選的材料和方法。除非另外說明，在 下面說明書和實施例中所列示的材料、試劑等可以獲自商業。除非另外特別說明，本文中使用的詞語“或者”是指“和/或”的“包括”的意義而 非“要么/或”的“不包括”的意義。在本文中使用的對于變量的數值范圍的表述意欲表達本發明可以采用等于該范 圍內任何值的變量而實施本發明。因此，對于固有的離散變量而言，變量可以等于數值范圍 內任何整數值，包括該范圍的端點值。同樣，對于固有的連續變量而言，變量可以等于該數 值范圍內的任何實際值，包括該范圍的端點值。例如，表述為0-2之間的值的變量可以是0、 1或2，對于固有的離散變量而言，可以是0. 0,0. 1,0. 01,0. 001或任何固有的連續變量的其 它實際值。應當理解，本發明化合物所給予的個體不必處于特定的外傷狀態。的確，本發明化 合物可以在癥狀出現任何加重之前預防性給藥。術語“治療的”、“治療地”以及這些術語的 替代詞語包括治療、緩解以及預防用途。因此，本文中使用的“治療或緩解癥狀”是指能夠 減輕、防止和/或扭轉接受本發明化合物的個體的癥狀，這是與沒有接受此類給藥的個體 的癥狀比較而言。當任何變量(例如，R1^R4aUra1或Het)在一個組成或任何描述和說明本發明使 用或保護的化合物的結構式中出現一次以上，其定義在各種情況下均與各種其它情況下的 定義無關。同樣，只有當此類化合物獲得穩定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是容許的。“穩定的”化合物為可以制備并分離的化合物，其結構和特性可以在一定的時間內保 持或者基本保持不變，該時間足以使得該化合物用于本文中所述的目的(例如，治療性或 預防性給藥于個體)。除非有相反的明確說明，本文中所述所有的范圍是內含的。例如，表述為含有“1-4 個雜原子”的雜環可以含有1、2、3或4個雜原子。也應當理解，本文中所述任何范圍包括在 其范圍內，所有的子范圍也包括在該范圍內。因此，例如，表述為任選被“1-5個取代基”取 代的芳基或雜芳基應當包括其中的各個方面，包括任選被1-4個、1-3個、1-2個、2-5個、 2-4個、2-3個、3-5個、3-4個、4_5個、1個、2個、3個、4個和5個取代基取代的任何芳基。在本發明的一個實施方案中，提供了式I化合物，其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、R7\ R7\ R7。、R8、R8\ R8\ R8。、R9、R10、R11、X1、X2、Y、m 和 η 如上文所定義。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中A1為對-亞苯基或對-亞 吡啶基，A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、Χ1、X2、X3、Y、m、η 和P如上文所定義。在本發明的另一個實施方案中，提供了式Ia化合物或其可藥用鹽 其中R1為C1,烷基、C3_7環烷基、C1^烷氧基、Cp6鹵代烷基或鹵素；(a) R2為氫、C1^烷基、C^6鹵代烷基、C1^羥基烷基或C^6烷氧基-C1,烷基；并且 R3 為氫、C1^10 烷基、SO2R6、SO2NR7R8、C1^6 酰基或CONR7R8 ；或(b) R2 和 R3 —起為(CH2) 2XJ (CH2) 2 ；R4為氫、Cp6烷基或C3_7環烷基；R5為苯基，它任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代商素、CV6烷基、Cp6鹵代 烷基、C1^6烷氧基、氰基和C3_7環烷基；R6為Cp6烷基、C3_7環烷基或CV6鹵代烷基；R7和R8獨立為氫、CV6烷基、Cp6雜烷基或(CH2) 2XJ (CH2) 2 ；R9為氫Cp3酰基、Cp3烷基磺酰基或CV3烷基；X 為 NH 或 0;X1 為-0-、-NR9-, -S (0) m_、(CH2) n，或 X1 不存在；m和η獨立為0-2的整數。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R3為S(= O)2R6，R6 為 CV6 烷基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R3為S(= 0)2R6，R6 為 c3_7 環烷基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R2為R"S(=0)m[C(R5)2I1^6, R3 為 S( = 0)2R6，R6 為 C1^6 烷基，R11 為 C1^6 烷基或 NR7NR8c0在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R2為R"S(= 0)m[C(R5)2I1^6, R3 為 S( = 0)2R6，R6 為 C1^6 烷基，R11 為 NR7NR8c0在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R2為R"S(= 0)ffl[C(R5)2I1^6, R3 為 S( = 0)2R6，R6 為 C1^6 烷基，R11 為 C1^6 烷基或 NR7NR, A1 為亞苯基，A2 為苯基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R2為R"S(= 0)m[C(R5)2I1^6, R3 為 S( = 0)2R6，R6 為 C1^6 烷基，R11 為 C1^6 烷基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R2為C1,烷 基，該烷基被1-4個在任何情況下獨立選自下列的基團取代輕基、NR7WCV3烷氧基、鹵素 或氰基，R3為S( = 0)2R6，R6為CV6烷基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3, R2為C1,烷 基，該烷基被1-4個在任何情況下獨立選自下列的基團取代輕基、NR7WCV3烷氧基、鹵素 或氰基，R3為S( = 0)2R6，R6為CV6烷基，A1為亞苯基，A2為苯基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,R2為被羥基或 NR7bR8b 取代的 C1^10 烷基，R3 為 S ( = 0) 2R6，R6 為 C1^6 烷基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,R2為被NR7bR8b 取代的C1^烷基，R3為S ( = 0) 2R6，R6為C1—6烷基，R7b為CV6烷基磺酰基或CV6酰基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,R2為雜環基或 雜環基-C^6烷基，R3為S ( = 0) 2R6，R6為C^6烷基，R7b為Cp6烷基磺酰基或Cp6酰基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,R2為雜環基或 雜環基-Cp6烷基，其中雜環基為任選取代的氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，R3為 S ( = 0) 2R6，R6為CV6烷基，R7b為CV6烷基磺酰基或Ch6酰基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,R2為雜環基或 雜環基-Ch6烷基，其中雜環基為任選取代的氮雜環丁基、吡咯烷基或哌啶基，雜環氮任選被 CV6酰基或CV6烷基磺酰基取代，R3為s( = 0)2R6，R6為Ch6烷基，R7b為Ch6烷基磺酰基或
(V6酰基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2RU1為間-亞苯基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,A2為任選取代 的2-吡啶基或3-吡啶基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，其中Y為NR2R3,A1為亞吡啶基。在本發明的另一個實施方案中，提供了式I化合物，它選自說明書表1中的I-I至 1-127 和 1-128。在本發明的另一個實施方案中，提供了其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、 R7c、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、Χ1、Χ2、Χ3、Y、m、η和ρ如上文所定義的式I化合物或如上文 所定義的式Ia化合物作為抗病毒藥物在治療由丙型肝炎病毒(HCV)所導致的疾病中的用 途。在本發明的另一個實施方案中，提供了其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7\ R7\R7c、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、X1、X2、X3、Y、m、η和ρ如上文所定義的式I化合物或如上文 所定義的式Ia化合物與至少一種免疫系統調節劑和/或至少一種能夠抑制HCV復制的抗 病毒藥物的組合在治療由丙型肝炎病毒(HCV)所導致的疾病中的用途。在本發明的另一個實施方案中，提供了其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7\ R7\ R7c、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、X1、X2、X3、Y、m、η和ρ如上文所定義的式I化合物或如上文 所定義的式Ia化合物與至少一種免疫系統調節劑的組合在治療由丙型肝炎病毒(HCV)所 導致的疾病中的用途，所述的免疫系統調節劑選自干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺 激因子。在本發明的另一個實施方案中，提供了其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7\ R7\ R7c、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、X1、X2、X3、Y、m、η和ρ如上文所定義的式I化合物或如上文 所定義的式Ia化合物與至少一種免疫系統調節劑的組合在治療由丙型肝炎病毒(HCV)所 導致的疾病中的用途，所述的免疫系統調節劑選自選自干擾素或化學衍生的干擾素。在本發明的另一個實施方案中，提供了其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7\ R7\ ^、^^、^、^、^、^、^^、^^、^和^如上文所定義的式工化合物或如上文所 定義式的Ia化合物與至少一種抗病毒藥物的組合在治療由丙型肝炎病毒(HCV)所導致的 疾病中的用途，所述抗病毒藥物選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種HCV聚合酶抑制劑、HCV螺 旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑和、HCV融合抑制劑。在本發明的另一個實施方案中，提供了其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7\ R7\ R7c、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、X1、X2、X3、Y、m、η和ρ如上文所定義的式I化合物或如上文 所定義的式Ia化合物在細胞中抑制HCV病毒復制的用途，包括處理所述細胞。在本發明的另一個實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的 方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物(其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R7\ R7\ R7c、R8、R8\ R8\ R8c、R9、R10、R11、Χ1、X2、X3、Y、m、η 和 ρ 如上文所定義)。在本發明的另一個實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的 方法，該方法包括聯合給予需要的患者治療有效量的式I化合物(其中A1 j2、! 1、! 2、! 3、! 4、 R5、R6、R7、R7a、R7b、R7。、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、Χ1、Χ2、X3、Y、m、η 和 ρ 如上文所定義)以及 至少一種免疫系統調節劑和/或至少一種能夠抑制HCV復制的抗病毒藥物。在本發明的另一個實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的 方法，該方法包括聯合給予需要的患者治療有效量的式I化合物(其中A1 j2、! 1、! 2、! 3、! 4、 R5、R6、R7、R7a、R7b、R7。、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、Χ1、Χ2、X3、Y、m、η 和 ρ 如上文所定義)以及 至少一種免疫系統調節劑，該調節劑選自干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。在本發明的另一個實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的 方法，該方法包括聯合給予需要的患者治療有效量的式I化合物(其中A1 j2、! 1、! 2、! 3、! 4、 R5、R6、R7、R7a、R7b、R7。、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、Χ1、Χ2、X3、Y、m、η 和 ρ 如上文所定義)以及 至少一種免疫系統調節劑，該調節劑選自干擾素或化學衍生的干擾素。在本發明的另一個實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的 方法，該方法包括聯合給予需要的患者治療有效量的式I化合物(其中A1 A2、R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R7a、R7b、R7。、R8、R8a、R8b、R8。、R9、R10、R11、Χ1、Χ2、X3、Y、m、η 和 ρ 如上文所定義)以及 至少一種抗病毒藥物，該抗病毒藥物選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種HCV聚合酶抑制劑、HCV螺旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑和HCV融合抑制劑。在本發明的另一個實施方案中，提供了在細胞中抑制HCV復制的方法，該方法包 括給予治療有效量的式 I 化合物(其中 A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R7。、R8、R8a、 R8b、R8。、R9、R10、R11、Χ1、X2、X3、Y、m、η 和 ρ 如本文所定義)處理細胞。在本發明的另一個實施方案中，提供了藥用組合物，該組合物含有式I化合物(其 中 A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、X1、X2、X3、Y、m、η 和 P如上文所定義)或如上文所定義的式Ia化合物以及與之混合的至少一種可藥用載體、稀 釋劑或賦形劑。本文中使用的術語“烷基”是指含有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈、飽和的、單價 烴基。術語“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文中使用的"C1,烷 基”是指含有1-10個碳原子的烷基。烷基的實例包括(但不限于)低級烷基，包括甲基、乙 基、丙基、異_丙基、正_ 丁基、異_ 丁基、叔_ 丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。當術語“烷基”用作下面其它術語的后綴時，例如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中， 它意欲指被一個或兩個選自其它特別指定基團的取代基取代的如上文所定義的烷基。因 此，例如，“苯基烷基”是指其中R'是苯基且R"是如本文定義的亞烷基的基團R' R" _，應 當理解，苯基烷基的連接點應當在亞烷基上。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、苯乙基和 3-苯丙基。術語“芳基烷基”或“芳烷基”具有相似的解釋，但是R'為芳基。術語“(雜) 芳基烷基”或“(雜)芳烷基”具有相似的解釋，但是R'任選為芳基或雜芳基。本文所用的術語“亞烷基”指含有1至10個碳原子的二價飽和線狀烴基(例如， (CH2)n)或含有2-10個碳原子的支鏈飽和二價烴基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr) CH2-), 除另有說明外。除亞甲基外，亞烷基的開放價態不與相同的原子相連。亞烷基的實例包括 但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基 亞丁基。本文中使用的術語“鹵代烷基”是指如上文所定義的非支鏈或支鏈烷基，其中1、2、 3或更多的氫原子被鹵素取代。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲 基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、 2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2- 二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文所用的術語“烷氧基”指-0-烷基，其中烷基如本文所定義，例如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構 體。本文中使用的“低級烷氧基”是指具有前述定義的“低級烷基”的烷氧基。本文中使用 的"C1,烷氧基”是指其中烷基為C1,的-0-烷基。本文中使用的術語“環烷基”是指含有3-8個碳原子的飽和碳環基團，即環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文中使用的“C3_7環烷基”是指碳環由3-7個 碳原子構成的環烷基。本文中使用的術語“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別是指-NH2、-NHR 和-NR2，其中R為如上文所定義的烷基。在二烷基部分中與氮連接的二個烷基可以是相同 或不同的。本文中使用的術語“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分別是指 NH2 (亞烷基)-、RHN (亞烷基)-和R2N (亞烷基)_，其中R為烷基，亞烷基和烷基均如本文所定義。本文中使用的術語"C1,烷基氨基”是指其中烷基為C1,的氨基烷基。本文中使用的 術語"C1,烷基-氨基_C2_6烷基”是指C1,烷基氨基(亞烷基)2_6，其中烷基為C1,,亞烷基 為(CH2)2_6。當亞烷基含有3個或3個以上的碳原子時，亞烷基可以是線性的，例如-(CH2)4-, 或者是支鏈，例如-(CMe2CH2)-。本文中使用的術語“苯基氨基”是指-NHPh，其中Ph代表任 選取代的苯基。本文中使用的術語“羥基烷基”和“烷氧基烷基”是指如本文中所定義的烷基，其 中在不同碳原子上的1-3個氫原子被羥基或烷氧基取代。C"烷氧基-Cp6烷基部分是指其 中1-3個氫原子被C"烷氧基替代的并且烷氧基的連接點為氧原子的Cp6烷基。本文中使用的術語“酰基”是指式-C( = 0)R基團，其中R為氫或如本文所定義的 低級烷基。本文中使用的術語“烷基羰基”是指式C( = 0)R基團，其中R為本文所定義的 烷基。術語酰基是指含有1-6個碳原子的基團-C ( = 0)R。C1酰基為甲酰基，其中R = H，當烷基鏈為非支鏈時，C6酰基是指己酰基。本文中使用的術語“芳基羰基”是指式C(= 0) R基團，其中R為芳基；本文中使用的術語“苯甲酰基”是指其中R為苯基的芳基羰基。本文中使用的術語“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式_S( = 0)2R基團，其中 R分別為烷基或芳基，烷基和芳基如本文所定義。本文中使用的術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。本文中使用的術語“亞苯基”是指具有兩個開發價態的苯環。亞苯基部分具有三個 可能存在的區域異構體，鄰_、間_或對_亞苯基。本文中使用的術語“亞吡啶基”是指具有 兩個開發價態的吡啶環。亞吡啶基部分具有6個區域異構體。對-亞吡啶基是指2，5-二 取代的吡啶，間_亞苯基是指2，4-、2，6_或3，5- 二取代的吡啶。本文中使用的術語“雜芳基”或“雜芳族”是指4-6個原子的單環芳族環，其中含 有一或多個N、0或S原子，其余的環原子為碳，可以理解，雜芳基的連接點在碳原子上。如 本領域技術人員所已知，與其對應的全碳環相比，雜芳基環具有更少的芳族特性。因此，為 了實施本發明，雜芳基只需要一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實例包括但不限于吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噻二唑和噁 二唑啉，它們可以任選被一或多個(優選1或2個)選自下列的取代基取代羥基、氰基、烷 基、烷氧基、硫代、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵 素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基 羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基 和芳基羰基氨基。本文中使用的術語(雜)芳基是指為本文所定義的芳基或雜芳基環的芳 族環。術語“雜芳基烷基”(或“雜芳烷基”)是指式R' R"基團，其中R'為任選取代的 本文所定義的雜芳基，R"為本文所定義的亞烷基，可以理解，雜芳基的連接點在亞烷基上。 雜芳基烷基的實例為(但不限于)2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基。本文中使用的術語“雜環基”或“雜環”是指單價飽和環基團，由每個環含有3-8個 環原子的一或多個(優選1-2個)環構成，其中含有一或多個環雜原子(選自N、0或S(= 0)^)，其余的環原子為碳，可以理解，雜芳基的連接點在碳原子上。雜環基部分可以任選被 一或多個(優選1或2個)選自下列的取代基獨立取代羥基、氧代、氰基、低級烷基、低級烷 氧基、低級商代烷氧基、烷硫基、商素、商代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺 酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有說明的除外。 雜環基的實例包括但不限于氮雜環丁基、吡咯烷基、六氫氮雜罩.基、氧雜環丁烷基、四氫呋 喃基、四氫噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、 硫代嗎啉基、奎寧環基和咪唑啉基。術語“氧雜環丁烷”(氧雜環丁烷基)、“四氫呋喃”(四氫呋喃基)和“四氫吡 喃”(四氫吡喃基)分別是指4、5和6元非稠合雜環，每一個含有一個氧原子。“氮雜環丁 烷”(“氮雜環丁烷基”)、“吡咯”(“吡咯烷基”)、“哌啶”(“哌啶基”)、“氮雜革”(“氮雜 革基”)。術語“呋喃”(“呋喃基”)、“吡咯”(“吡咯基”)和“噻吩”(噻吩基)分別是指含 有一個氧、氮和硫的5元雜芳基環。術語“批啶”(吡啶基)是指含有一個氮原子的6元雜 芳族環。術語“嘧啶”(嘧啶基)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“噠嗪”(“噠嗪基”)是指含有2 個氮原子的6元非稠合雜芳族環，其中氮原子分別按1，3、1，4和1，2的順序排列。各個基 團的名稱均在括號中。術語“雜環烷基”(或“雜環基烷基”)是指式R' R”基團，其中R'為本文所定義 的雜環基團，R"為本文所定義的亞烷基，雜環烷基的連接點在亞烷基上。雜環烷基的實例 包括但不限于1-氧雜環丁烷基甲基、2-哌啶基甲基等。式I化合物表現出互變異構現象。互變異構的化合物可以存在兩種或多種可相 互轉化的種類。質子移變互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移。互變 異構體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構體通常產生其混合物，該混合物的理 化性質與化合物的混合物一致的。平衡的位置依賴于分子內的化學特性。例如，在很多脂 族醛和酮如乙醛中，酮型占優勢；而在酚中，烯醇型占優勢。常見的質子移變互變異構體 包括酮 / 烯醇(-C(=0)-CH-與-C(-OH)=CH-)、酰胺 / 亞氨酸(-C(=0)-NH-與 -C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-與-C(-NHR)=N-)互變異構體。后兩種在雜芳 基和雜環中特別常見，本發明包含化合物的所有互變異構形式。本文所用的術語“組合”表示在治療方案中施用多種藥物時，在相同時間或不同時 間同時或依次施用這些藥物。本文所用的術語“化學衍生的干擾素”表示與能夠改變干擾素的物理和/或藥 物動力學性質的聚合物共價連接的干擾素分子。這類聚合物的非限定性示例包括聚亞 烷基氧化物均聚物，例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)，聚氧乙烯化多元醇、其共聚 物和嵌段共聚物，條件是嵌段共聚物的水溶性得以保持。本領域技術人員知曉多種將聚 合物與干擾素連接的手段(例如參見A. Kozlowski和J.M.Harris J. Control. Release 200172(1-3) :217-24)。為本申請所關注的化學衍生的IFN α的非限制性示例包括PEG干 擾素-α -2a (PEGASYS )和 PEG 干擾素-α -2b (PEGINTRON )。常用的縮寫包括乙酰基(Ac)，含水(aq.)，氣壓(Atm)，叔-丁氧基羰基(Boc)，焦 碳酸二叔_ 丁基酯或boc酐(BOC2O)，芐基(Bn)，丁基(Bu)，化學文摘登記號(CASRN)，芐氧 基羰基(CBZ 或 Z)，1，5- 二氮雜二環[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN) ,1,8- 二氮雜二環[5. 4. 0] i^一 碳-7-烯(DBU)，N，N' - 二環己基碳二亞胺(DCC) ,1,2- 二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)， 偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)，二-異-丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)，二-異-丙基乙基胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4_N，N-二甲基氨基 吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹 啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et2O)，0_ (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N，-四甲基六 氟磷酸脲鐺乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，I-N-羥基苯并三唑(HOBt)，高效液相色譜(HPLC)， 異-丙醇(IPA)，甲醇(MeOH)，熔點(mp),MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)， 間_氯過苯甲酸(MCPBA)，質譜(ms)，甲基叔-丁基醚(MTBE)，N-甲基嗎啉(NMM)，N-甲基 吡咯烷酮(NMP)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，異-丙基(i-Pr)，每平方英寸磅(psi)，吡啶(pyr)， 室溫(rt或RT)，飽和的(satd.)，叔-丁基二甲基甲硅烷基或t_BuMe2Si (TBDMS)，三乙胺 (TEA或Et3N)，三氟甲磺酸鹽或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，0-苯并三唑-1-基-N，N， N' ,N'-四甲基四氟硼酸脲鐺(TBTU)，薄層層析(TLC)，四氫呋喃(THF)，三甲基甲硅烷基 或Me3Si (TMS)，對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me_C6H4S02-或甲苯磺酰基(Ts)， N-氨基甲酸乙酯-N-羧酸酐(UNCA)。在用于烷基部分時，包括前綴正(η-)、異(i_)、仲 (sec-)、叔(tert-)和新-的常規命名具有它們的慣用含義(J. Rigaudy和D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。本發明化合物可以通過下文所示的解釋性合成反應流程中所描繪的多種方法來 制備。用于制備這些化合物的原料和試劑一般可以從供應商(例如Aldrich Chemical Co.)處獲得，或者例如按照文獻中所述的工藝通過本領域技術人員已知的方法制備， 例如〈〈Fieser 禾口 有機合成的 Fieser 氏試劑〉〉(Fieser and Fieser' s Reagents, for Organic Synthesis) ；Wiley & Sons 紐約，第 1-21 卷；R. C. LaRock,《有機轉化概覽》 (Comprehensive Organic Transformations)，第 2 版，Wiley-VCH,紐約 1999 ；《有機合成 概覽》(Comprehensive Organic Synthesis)，B. Trost 禾口 I. Fleming(編輯)第 1-9 卷， Pergamon, Oxford, 1991 ;〈〈雜環化學概覽》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry), Α. R. Katritzky 和 C. W. Rees (編輯)Pergamon，Oxford, 1984，第 1-9 卷；《有機轉化概覽 II》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)，A. R. Katritzky 禾口 C. W. Rees (編輯) Pergamon, Oxford, 1996，第 1-11 卷；禾口《有機反應》(Organic Reactions)，Wiley & Sons 紐約，1991，第1-40卷。下列合成反應流程僅僅是一些能夠合成本發明化合物的方法的解 釋，可以對這些合成反應流程進行各種變通，并且建議本領域技術人員參照本申請公開的 內容進行各種變通。合成反應流程的原料和中間體可以酌情利用常規技術來進行分離和純化，包括但 不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這些物質可以采用常規手段來進行鑒定，包括物理常數 和光譜數據。除非有相反說明，本文所述的反應優選在惰性氣氛下、在大氣壓下進行，反應溫度 范圍為約_78°C至約150°C，更優選約0°C至約125°C，最優選和方便地在約室溫(或環境溫 度)下，例如約20°C。下列流程中的一些化合物采用一般化的取代基描繪為Markush結構；但是，本領 域技術人員將立即領會到，權利要求中所定義的R基團的屬性可以如權利要求中所定義進 行變化以提供本發明的各種化合物。而且，反應條件是示例性的，供選的條件無需過多的實 驗即可確定。下列實施例中的反應順序并不意味著對權利要求書中所述的發明范圍的限制。一般而言，本申請中的命名根據AUT0N0M v. 4. 0進行，它是一種Beilstein Institute計算機系統，用于產生IUPAC系統命名法。如果在描繪的結構和給出的結構的名 稱之間有差異，則以描繪的結構為主。另外，如果結構或部分結構的立體化學沒有采用粗體 或虛線表示，則結構或部分結構應當包括其所有的立體異構體。下表中提供了本發明所包含的和在本發明范圍內的具有代表性的化合物的實例。 下面的這些實施例和制備能夠使得本領域技術人員更清楚地理解和實施本發明。它們不應 被視作限定了本發明的范圍，僅僅是用于說明和示例的目的。
通過5-烷氧基_水楊醛和重氮乙酸乙酯的縮合反應，獲得5-烷氧基苯并呋 喃-3-甲酸乙酯A-2a，制備具有5-烷氧基取代基的本發明化合物。(M. E.Dudley等， Synthesis 2006 1711-14)。流程A中描繪的順序舉例說明了其中5-烷氧基部分為甲氧基 取代基的化合物；然而，本領域技術人員可以理解，其它烷氧基醚類可以制備自5-羥基-水楊醛。C-2上的4-溴-苯基取代基的引入可以通過鈀催化的Suzuki偶合反應完成。C-2 的去質子化采用二異丙基氨化鋰進行，采用硼酸三甲基酯淬滅獲得的陰離子，在含水的操 作過程中，所述硼酸酯水解為必需的硼酸。然后，通過鈀催化的A_2b和4-碘-溴苯的偶合 反應，可以方便地引入4-溴-苯基取代基。流程A Suzuki反應為鈀催化的硼酸(R-B(OH)2，其中R為芳基或乙烯基)與芳基或乙烯 基鹵化物或三氟甲磺酸酯(R' Y，其中R'=芳基或乙烯基；Y=鹵化物或-OSO2CF3)的偶 合反應，獲得化合物R-R'。典型催化劑包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2 (dPPf)。采用 PdCl2 (dppf)，伯烷基硼酸化合物可以與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸鹽偶合，不會產 生β -消除。高效催化劑已確定(參見例如J. P. Wolfe等，J. Am. Chem. Soc. 1999121 (41) 9550-9561 和 Α. F. Littke 等，J. Am. Chem. Soc. 2000122 (17) 4020-4028)。該反應可以在多 種有機溶劑(包括甲苯、THF、二氧六環、DCE、DMF、DMSO和乙腈)、含水溶劑中以及雙相條件 下進行。反應通常于約室溫至約150°C進行。添加劑(例如CsF、KF、T10H、NaOEt和KOH) 通常有助于偶合反應進行。Suzuki反應中存在大量的參數，包括鈀源、配體、添加劑和溫度， 最佳條件有時需要對給定的反應物的參數進行優化。A. F. Littke等(見前文)公開了采用 芳基硼酸的Suzuki交聯偶合反應的條件，于室溫下采用Pd2 (dba) 3/P (叔-Bu) 3獲得較高的 收率，還公開了于室溫下采用Pd (OAc) 2/P (C6H11) 3的芳基_和乙烯基三氟甲磺酸酯的交聯偶 合反應。J. P. Wolf等(見前文)公開了采用Pd(OAc)2/鄰-(二-叔-丁基膦基)聯苯或 鄰-(二環己基基膦基)聯苯進行的Suzuki交聯偶合反應的高效條件。本領域技術人員可 以無需過多實驗即可確定最佳條件。苯并呋喃的硝化反應提供了異構體混合物，A_3a可以自其中分離。芳族的硝化反應是眾所周知的，可以在各種本領域中已知的條件下進行。硝化反應可以通過將芳族化 合物暴露于濃硝酸和硫酸的混合物中進行。活性底物可以單獨采用HNO3進行硝化，或者在 H2O, HOAc和乙酸酐中進行，活性化合物可以采用HNO3和H2SO4的混合物進行氧化。其它硝 化試劑包括 NaN03/TFA、N2O4, N02+BF4\ N02+PFf 和 N02+CF3S(V。(J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons :New York, NY, 1992，第 522-23 頁)硝基的還原和A_3a的磺化可以在標準條件下進行。硝基化合物的還原可以在惰 性溶劑(例如MeOH、EtOH、EtOAc、THF或其混合物)中采用還原劑進行。在金屬催化劑(例 如鎳催化劑，如Raney鎳)、鈀催化劑(例如Pd/C)、鉬催化劑(例如PtO2)或釕催化劑(例 如RuCl2 (Ph3P)3)存在下，在氫氣壓下或者在氫源(例如胼或甲酸)存在下，該還原可以在 已知的氫化條件下進行。如果需要，該反應可以在酸性條件下進行，例如在HCl或HOAc存 在下。該還原反應也可以在適當的還原劑存在下進行，例如LiAlH4、LiBH4, Fe、Sn或Zn，該 反應在反應惰性溶劑中進行，例如MeOH、EtOH、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、間二氯苯、 DCM、DCE、THF、二氧六環或其混合物；或者可以不需要溶劑存在。如果需要，當還原劑為Fe、 Sn或Zn時，該反應可以在酸性條件下在水存在下進行。在堿存在下，在標準條件下采用甲 磺酰氯進行A-3b的磺酰化反應，獲得A-3c。N-芳基磺酰胺A_3c具有足夠的酸性，可以在K2CO3和MeCN存在下進行去質子化 和烷基化。磺酰胺鹽采用烷基化試劑RZ1處理，其中Z1為離去基團，例如鹵化物、Cy烷磺 酰基氧基、苯磺酰基氧基或對-甲苯磺酰基氧基。不同的烷基化試劑有助于氮原子上各 種取代基的引入，其它氮取代基的實例可以參見下文中實施例。本領域技術人員可以理 解，可以改變這些反應的順序從而提供更多的靈活性。例如，可以先將芳族胺烷基化，然 后將獲得的仲胺磺酰化。最初的烷基化可以通過采用烷基化試劑對胺直接烷基化進行， 或者可以對胺進行還原胺化。胺的烷基化通常可以在非質子溶劑(例如THF、DMF、DMS0、 NMP及其混合物)中、于_78°C-100°C進行。通常采用的堿為碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、六 甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀。在復合金屬氫化物(例 如NaBH4、LiBH4, NaBH3CN, Zn(BH4)2、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶)存在下，最好于 PH1-7，任選在脫水劑(例如分子篩或Ti (IV) (Ο-i-Pr)4)存在下，通常通過將胺和羰基化合 物組合進行還原胺化反應，這有助于在室溫下形成中間體亞胺。還原胺化方法已有綜述 R. M. Hutchings 和 M. K. Hutchings,通過金屬氫化物將 C = N 還原為 CHNH，Comprehensive Organic Chemistrycol. 8, I.Fleming(Ed)Pergamon, Oxford 1991 第 47-54 頁。酉先基化反 應或磺酰基化反應可以通過采用酰化試劑或磺酰化試劑處理N-烷基胺而容易地完成。本文中使用的術語“酰化試劑”是指酐、酰氯或羧酸的活化的衍生物。本文中使 用的術語“酐”是指通式結構RC(O)-O-C(O)R化合物。本文中使用的術語“酰鹵”是指通式 RC (0) X化合物，其中X為鹵素。本文中使用的術語化合物的“活化的衍生物，，是指原始化 合物的過渡活性形式，它使得化合物在預期的化學反應中具有活性，其中原始化合物只具 有溫和的反應性或無反應性。通過衍生物的形成或分子內化學組合(chemical grouping) 進行活化，活化后較原始化合物具有更高的自由能，這使得活化形式更易于與其它試劑反 應。在本發明中，羧基的活化是特別重要的，能夠活化羧基的相應的活化劑或組合在下面有 詳細描述。各種活化試劑是眾所周知的，例如，二酰亞胺類(例如，EDCI, DCC、EEDQ、Β0Ρ、 DEAD-PPh3、氰基磷酸二乙基酯、疊氮磷酸二乙基酯、2-氯代-1-甲基吡啶鐺碘化物或氯代甲
46酸乙酯。酰基化反應在惰性溶劑(例如丙酮、DMF、MeCN)、鹵代烴類(例如DCM、DCE、氯仿) 和醚(例如THF和二氧六環)中進行。如果需要，該反應可以在添加劑(例如HOBt或1-羥 基氮雜苯并三唑)存在下或在堿(例如NMM)存在下進行。酯A-4向相應的酰胺A_5b的轉化在常規條件下進行。在堿性條件下，酯 可以進一步轉化為羧酸(其它反應條件參見R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations-Α Guide to Functional Group Preparations,1989, VCH Publishers Inc.，New York ；第981-985頁)，優選于室溫下或升高的溫度下、在溶劑(例如MeOH、二氧 六環、THF、DMF或DMA或其混合物)中采用氫氧化鉀或氫氧化鈉進行。為了提高轉化率，可 以采用加熱的方法，可以采用常規加熱或微波輔助加熱，采用適當的微波照射設備。然后采 用鹵化試劑例如草酰氯或亞硫酰氯，可以將酸轉化為酰氯，獲得酰氯或另一種前文所述的 活化的羧酸衍生物，將其與胺縮合，形成相應的酰胺。步驟9中二芳基胺鍵合部分的形成可以采用鈀催化的A_5b和任選取代的苯胺 的偶合反應進行。采用胺替代芳基或雜芳基環上的適當的離去基團(例如氯、溴、碘、甲 磺酸酯或三氟甲磺酸酯)取代基是公知的方法(例如，Buchwald-Hartwig偶合反應，參見 例如，(a) J. P. Wolfe, S. Wagaw 禾口 S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996 118 :7215_7216 ； (b)J. P. Wolfe 和 S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 199738 6359-6362 ； (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw，J.—F. Marcoux 禾口 S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 199831 :805_818 ； (d)B. H. Yang 禾口 S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999576 :125-146 ； (e) J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 199837 =2046-2067)。芳基鹵化物或磺酸酯的胺化可以通過鈀催化劑催化進行，所述催 化劑例如三_( 二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd2(Clba)3)或Pd (OAc)2,膦配體如三苯膦、rac-2， 2，-二(二苯基膦基)-1，1，-聯萘(rac-BINAP)、二環己基_(2'，4'，6'-三-異-丙 基-聯苯基-2-基)-膦烷(X-Phos)、(R)-㈠-1- [ (S) -2- ( 二環己基膦基)二茂鐵基]乙基 二-叔_丁基勝(Josiphos ；參見 Q. Shen, S. Shekhar, J. P. StambulifPJ. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2005 44 1371-1375)、P (C6H11) 3、P (ortho-Tol) 3 或 P (叔-Bu) 3。通常采用在 溶劑(如甲苯、EtOH, DME、二氧六環或水或其混合物)中的堿性添加劑，例如Cs2C03、K3PO4 或KO-t-Bu。C-N的形成可以于室溫下或在升高的溫度下進行，這可以容易地完成或者通過 微波照射完成(也參見有機合成中的鈀(0)復合物，Organometallics in Synthesis (Ed. Μ· Schlosser)，第 4章，第 2版，2002，John Wiley & Sons, Ltd, Chichester ；UK和D. Prim等， Tetrahedron 2002 58:2041)。本領域技術人員可以理解，反應順序可以改變，先將4-鹵 代_苯胺與苯并呋喃偶合，然后在步驟9中采用任選取代的芳基溴化物、碘化物、三氟甲磺 酸酯或甲磺酸酯。這些選擇可以提供顯著的靈活性以構建取代的二芳基胺。含有二芳基醚代替二芳基胺的本發明化合物可以根據相似的順序進行制備。通過 鈀催化的芳基溴化物和酚的偶合反應引入二芳基醚的方法學已經被優化。(C. H. Burgos等， Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 200645 :4321_4326)。因此，將 A_5b 和酚偶合可以獲得 1-4。流程B 烷基苯并呋喃可以根據相似的方法自相應的5-烷基水楊醛制備。2-烷基-苯 并呋喃可以通過黃祥鹽(flavylium)的H2O2氧化制備，該鹽可以通過5-烷基-水楊醛和 2-甲氧基苯乙酮(芳基環上被鹵素取代或者在苯基環的4位上的胺被適當保護)的縮合制 備。(E. Ritchie 和 W. C. Turner，Aust. J. Chem. 1969 22 1329-30 和 R. S. McCredie 等 Aust. J. Chem. 1969，22，1011)。或者，5-烷基-和5-環丙基-芐基呋喃可以根據流程B中所述 制備，該方法可以參見C. Burns等在2004年5月21日公開的W02004/041201中所述的方 法。路易斯酸催化的對_醌和3-(4_溴-苯基)-3_氧代-丙酸乙酯的縮合提供了苯并呋 喃B-2a(其中C-2芳基取代基已經引入)。在隨后的實例中，5-羥基被保護為烷基醚，通過 硝化反應引入6-氨基(步驟4)。鈀催化的酚或苯胺與二芳基醚或胺進行偶合反應后，將烷 基_芳基醚裂解獲得酚(步驟6)，然后將其轉化為三氟甲磺酸酯，隨后經過Suzuki偶合反 應在C-5上引入烷基或環烷基取代基(步驟8)。C-5烷基或環烷基引入后，其余的步驟根 據流程A中所述順序進行。這些通用流程足以制備本發明化合物。用于引入所要求保護的化合物所涵蓋的并 且特定種類所使用的C-6官能團的變通方法可以參見下面實施例。其它引入C-6取代基的 方法也可以參見下面實施例。抗病毒活性作為HCV活性抑制劑的本發明化合物的活性可以根據本領域技術人員已知的任 何適當的方法測定，包括體內和體外實驗。例如，式I化合物的HCV NS5B抑制活性可以 采用下列文獻中所述標準實驗方法測定Behrens等，EMBO J. 199615 12-22 ；Lohmann等， Virology 1998249 108-118 ；和 Ranjith-Kumar 等，J. Virology 200175:8615-8623。除非 另外說明，本發明化合物在此類標準實驗中證實了體外HCV NS5B抑制活性。用于本發明化 合物的HCV聚合酶實驗條件描述于實施例3。用于HCV的細胞復制子系統已經得到研發，其中非結構性蛋白能夠在Huh7細胞中穩定地復制亞基因組病毒RNA (V. Lohmann等，Science 1999285 :110和K. J. Blight等，Science 2000290:1972)。用于本發明化合物的細胞復制 子實驗條件描述于實施例4。在純化的、功能性HCV復制酶(由病毒非結構性和宿主蛋白組 成)缺乏的情況下，我們對黃病毒科RNA合成的理解源自對活性重組RNA依賴性RNA聚合 酶的研究以及這些研究在HCV復制子系統中的確認。采用復制子系統可以在體外生物化學 實驗中證實化合物對重組純化的HCV聚合酶的抑制，該聚合酶存在于復制酶復合物中，與 適當化學計量的其它病毒和細胞多肽有關。與HCV NS5B抑制活性在體外生化實驗中的確 證相比，與細胞有關的HCV復制的抑制的確證在體內功能方面可以更有預見性。劑量和給藥本發明化合物可以被配制在多種口服給藥劑型和載體中。口服給藥可以是片劑、 包衣片、錠劑、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。本發明化合物在通 過其它給藥途徑給藥時也是有效的，包括連續(靜脈內滴注)局部胃腸道外、肌內、靜脈內、 皮下、透皮(可以含有滲透增強劑)、頰腔、鼻腔、吸入和栓劑給藥。優選的給藥方式通常是 采用方便的日給藥方案的口服方式，這可以根據病患的程度和患者對活性成分的響應來調 節。本發明化合物和它們的可藥用鹽以及一種或多種常規賦形劑、載體或稀釋劑一起 可以被制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規比例 的常規成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有任何適 宜的與所欲采用的預期日劑量范圍相稱的有效量的活性成分。藥物組合物可以以如下形 式采用固體，例如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉劑、緩釋制劑；或者液體，例如溶液、混懸 劑、乳劑、酏劑或填充膠囊劑，供口服使用；或者供直腸或陰道給藥的栓劑；或者供胃腸道 外使用的無菌可注射溶液。典型的制劑含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。術語“制 劑”或“劑型”意欲包括活性化合物的固體和液體制劑，本領域技術人員可以理解，活性成分 可以存在于不同的制劑中，這依賴于靶器官或組織和所需的劑量以及藥物動力學參數。本文所用的術語“賦形劑”表示可用于制備藥物組合物的化合物，一般是安全無毒 的，既非生物學也非其它方面所不期望的，包括對于獸醫學用途以及人類藥用而言可接受 的賦形劑。本發明的化合物可以單獨給藥，但是通常可以與一種或多種根據預期給藥途徑 和標準藥學實踐選擇的適宜藥用賦形劑、稀釋劑和載體一起給藥。“可藥用的”是指可以用于制備藥用組合物的物質，它們通常是安全、無毒并且既 非生物學也非其它方面所不期望的，包括對于人類藥用可接受的物質。活性成分的“可藥用鹽”形式還可以在開始時賦予非鹽形式不存在的活性成分以 所需的藥物動力學性質，甚至就其體內治療活性而言還可以積極影響活性成分的藥效學。 表述化合物的“可藥用鹽”表示這樣一種鹽，它是可藥用的，并且具備母體化合物的所需藥 理活性。此類鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲酰 基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、 4_氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2. 2. 2]辛-2-烯-1-甲酸、葡 庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、
49水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(如堿金 屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)所代替時生成的鹽；或者當與有機堿配位時生成的鹽，所 述的堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體 載體可以是一種或多種還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐 劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質。在粉劑中，載體通常為細分的固體，它是與細分的活性 組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有所需粘合能力的載體按適宜比例混合，壓制 成所需的形狀和大小。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果 膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。除了活 性組分以外，固體形式的制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩沖劑、人工與天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。液體制劑也適宜于口服給藥，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸劑。它們包 括意欲在臨用前轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液(例如丙二醇水溶 液)中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液 可以通過將活性組分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來制備。水混懸 劑可以通過將細分的活性組分分散在含有粘性材料的水中來制備，所述粘性材料例如天然 或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑。本發明化合物可以被制成胃腸道外給藥(例如通過注射給藥，例如快速濃注或連 續輸注)的形式，可以以在安瓿、預填充注射器、小體積輸液或多劑量容器(添加有防腐劑) 中的單位劑量形式存在。組合物可以采取諸如在油性或水性載體中的混懸劑、溶液或乳劑 的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例 包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯)，可以含有 配制性物質，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分 可以是粉末的形式，它通過無菌分裝被滅菌的固體或者通過將溶液冷凍干燥而得，在臨用 前用適宜的載體如無菌無熱原的水進行重構。本發明化合物可以制備成局部給藥形式以軟膏、霜劑或洗劑或者以透皮貼劑應用 于表皮。軟膏和霜劑可以例如采用水性或油性基質，還可以加入適當的增稠劑和/或凝膠 劑。洗劑可以采用水性或油性基質制備，通常還可以含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、 增稠劑或著色劑。適用于在口腔內局部給藥的制劑包括在矯味基質(通常為蔗糖和阿拉伯 膠或黃芪膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基質(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠) 中含有活性成分的軟錠劑；在適當的液體載體中含有活性成分的漱口劑。本發明的化合物還可制備成以栓劑形式給藥的形式。首先將低熔點蠟(如脂肪酸 甘油酯或可可脂的混合物)熔化并將活性成分通過例如攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻 混合物傾至適宜大小的模具中，冷卻并固化。本發明的化合物可以制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外還含有本領域 已知的載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。本發明化合 物可以制成鼻腔給藥的形式。溶液劑或混懸劑可以通過常規方法直接應用于鼻腔，例如，采 用滴管、吸管或噴霧的形式。該制劑可以是單劑量或多劑量形式。在滴管或吸管的情況下， 可以通過給予患者適當的、預定體積的溶液或混懸液來實現。在噴霧的情況下，這可以例如通過自動計量噴霧泵來實現。本發明化合物可以制備為氣霧劑給藥的形式，特別應用于呼吸道，包括鼻腔內給 藥。化合物通常具有較小的粒徑，例如5微米或更小的級別。該粒徑可以通過本領域已知 的方法獲得，例如通過微粉化的方法。活性成分可以在含有適當拋射劑的壓力容器中提供， 所述拋射劑例如氯氟烴類(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化 碳或其它適當的氣體。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可 以通過計量閥控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適當的粉末基質 中的粉末混合物，所述基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體可以在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在，例如 膠囊或例如明膠短囊或者泡罩包裝，粉末可以在其中通過吸入給藥。當需要時，可以采用適用于活性成分緩釋或控釋給藥的腸包衣材料制備制劑。例 如，本發明化合物可以制成透皮或皮下藥物傳遞裝置。當需要化合物緩釋時并且患者對治 療方案的依從性是至關重要的時，這些傳遞系統是有益的。透皮傳遞系統中的化合物通常 附著在皮膚粘著固體支撐物上。所感興趣的化合物也可與滲透促進劑如氮酮(ι-十二基氮 雜環庚烷-2-酮)合用。緩釋傳遞系統可以通過手術或注射的方法皮下植入于皮下層。皮 下植入劑將化合物包封在脂溶性膜(例如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸)中。適宜的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑描述于Remington :The Science and Practice of Pharmacy(1995. E. W. Martin ^m $1，Mack Publishing Company,第 19 片反， Easton, Pennsylvania) 0制劑領域技術人員可以在說明書的教導范圍內改變制劑，從而提 供大量用于特定給藥途徑且不會使得本發明的組合物不穩定或者損害它們的治療活性的 制劑。為了使它們在水或其它載體中具有更大的溶解性而對本發明化合物所進行的修 飾例如可以容易地通過較小的修飾(成鹽、酯化等)來完成，這些完全在本領域的普通技能 范圍內。同樣完全在本領域普通技能范圍內的是改變特定化合物的給藥途徑和劑量方案以 便調整本發明化合物的藥物動力學，從而在患者中達到最大的有益效果。本文所用的術語“治療有效量”是指減輕個體疾病癥狀所需的量。劑量在各具體 病例中可以根據個體需要進行調節。劑量可以在較寬范圍內根據各種因素進行改變，所述 因素例如所治療疾病的嚴重性、患者的年齡與一般健康狀況、正用于治療患者的其它藥物 療法、給藥途徑與方式以及參與醫務人員的偏愛與經驗。就口服給藥而言，在單一療法和/ 或在組合療法中，約0. 01至約1000mg/kg體重/天的日劑量應當是適當的。優選的日劑 量為約0. 1至約500mg/kg體重/天，更優選為0. 1至約100mg/kg體重/天，最優選1. 0至 約10mg/kg體重/天。因而，對于70kg的人給藥而言，劑量范圍為約7mg至0.7g/天。日 劑量可以作為單一劑量或者分劑量給藥，通常每天1至5次劑量。一般而言，以低于化合物 的最佳劑量的較小劑量開始治療。然后以較小程度逐漸增加劑量，直至達到對個體患者而 言的最佳效果。普通技術人員在治療本文所述疾病時，無需過多的實驗，可以根據個人的知 識、經驗以及本申請的公開內容即能夠確定本發明化合物對于特定疾病和患者而言的治療 有效量。在本發明的實施方案中，活性化合物或鹽可以與其它抗病毒藥物組合給藥，所述 抗病毒藥物例如利巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、其它HCV非核苷聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。當活性化合物或其衍生物或鹽與其它抗病毒藥物組合給藥時，活性可以超過 母體化合物。當治療是組合療法時，這類給藥對于核苷衍生物給藥而言可以是并行的或依 次的。因而，本文所用的“并行給藥”包括各藥物在相同時間或不同時間給藥。兩種或多種 藥物在相同時間給藥可以通過含有兩種或多種活性成分的單一制劑或者通過兩個或多個 含有單一活性成分的劑量形式基本上同時給藥來實現。應當理解，本文所稱的治療應擴大為預防以及對現有病癥的治療。而且，本文所用 的術語HCV感染的“治療”還包括對與HCV感染相關的或由其介導的疾病或病癥或者對其 臨床癥狀的治療或預防。通常而言，本發明化合物以及任選的一種或多種其它抗病毒藥物的治療有效量是 能夠有效降低病毒載量或者獲得對治療而言持久的病毒響應的量。除病毒載量以外，就持 久的響應而言，有用的指標包括但不限于肝纖維化、血清轉氨酶水平升高以及肝臟中的壞 死性炎癥。標記物的一個示例性而非限制性的常見實例是血清丙氨酸轉氨酶(ALT)，它通過 標準臨床分析法測定。在本發明的一些實施方案中，有效的治療方案是能夠降低ALT水平 至約45IU/mL血清以下的方案。實施例1 6- [ (2-羥基-乙基)_甲磺酰基_氨基]-5-甲氧基-2- (4-苯基氨基-苯基)-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-1 ；流程A)步驟1-向5-甲氧基-水楊醛(6. Og,0. 04mol)和DCM(50mL)溶液中加入HBF4. Et20(600微升)。在2h內，向獲得的溶液中滴加重氮乙酸乙酯(6.84g，0.06mol)和 DCM(IOOmL)的溶液。將該橙色反應混合物濃縮，加入H2SO4 (ImL)，將獲得的混合物攪拌30 分鐘，然后采用EtOAc稀釋，用水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。粗品產 物經二氧化硅色譜純化，采用5% EtOAc/己烷洗脫，獲得3. Og的A-2a。步驟2-將 A_2a(2. 5g，0. Ollmol)、硼酸三甲基酯(3. 4g，0. 024mol)禾Π 無水 THF(IOOmL)的混合物冷卻至_78°C并保持在氮氣環境中，加入二異丙基氨化鋰(12mL，1. 8M THF溶液)，將該黃色溶液于_78°C攪拌15分鐘，于-78V，將該溶液采用4N HCl淬滅，將 其溫熱至室溫，用EtOAc稀釋。采用水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并真空濃縮。 殘留的硼酸A-2b無需進一步純化可以直接用于下一步驟。將殘留物溶于DME(50mL)和 Na2CO3 (4. 6g)，加入 Pd (PPh3) 4 (0. 6g)、4_ 溴-碘苯(7. 8g，0. 027mol)和 H20(50mL)，加熱至 500C 2h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4)，過 濾并真空濃縮。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-10% EtOAc)， 獲得1. Ig的A-2c。步驟3-向在冰浴中冷卻的A_2c (Ig)和CHCl3 (IOOmL)的溶液中加入70 % HN03(5mL)。將獲得的溶液攪拌3h。反應混合物采用DCM稀釋，用水和鹽水順序洗滌，干燥 (Na2SO4),過濾并真空濃縮。殘留物采用EtOAc/己烷研磨，過濾，獲得0.9g的A-3a。濾液 含有其它物質以及某些異構體硝化產物。步驟4-向溶于DCM (50mL) /HOAc (3mL)的步驟4的A_3a中加入Zn粉(5g)，將獲得 的漿狀物攪拌lh。通過GELITE 過濾除去固體，濾墊采用DCM再洗滌。將濾液蒸發，固 體采用EtOAc/己烷研磨，獲得0. 8g的A-3b。步驟5&6-向冰冷的A-3b (0. 5g)的吡啶(ImL)和DCM(IOmL)溶液中加入甲磺酰氯
52(0. 3mL)，將反應物于室溫下攪拌20分鐘。加入另一等份MsCl (0. 2mL)，繼續攪拌30分鐘。 反應混合物用EtOAc稀釋，采用稀HCl、水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發，獲得 0. 3g的A-3c。將獲得的固體懸浮于MeCN(20mL)和1(20)3(0. 5g)中，加入溴乙醇(0. 5g)。將 反應混合物于80°C加熱過夜。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用水和鹽水順序洗滌，干燥 (Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/DCM梯度洗脫(0-10% EtOAc)，獲得 0. 20g 的 A-4。步驟7&8-將 A-4 (0. 200g)和 NaOH (0. 200g)在 MeOH (3mL)、THF (3mL)和 H2O (5mL) 中的混合物于70°C加熱lh。將反應混合物冷卻至室溫，采用稀HCl酸化，將獲得的含有A-5a 的固體過濾，在真空箱中于50°C干燥。將獲得的固體溶于DMF (3mL)和HBTU (0. 300g)，加入 DIPEA(ImL)和MeNH3+Cr(0. 200g)。將反應混合物于70°C加熱lh。反應混合物冷卻至室溫， 用水稀釋，與50% EtOAc/己烷一起攪拌。過濾收集剩余的固體，真空中于50°C干燥，獲得 0. 15g 的 A-5b。步驟9-向密封的試管中加入粗品A_5b (50mg,自前面步驟獲得)、苯胺(0. 050g)， Pd[Pd(t-Bu) 3] (0. OlOg)、NaOH(50mg)、甲苯(2. 5mL)和 DME (0. 5mL)，將獲得的混合物在微 波反應器中加熱至150°C 10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，真空蒸發溶劑。殘留物經二 氧化硅色譜純化，采用丙酮/DCM梯度洗脫(0-20%丙酮)。收集的固體采用EtOAc/己烷研 磨，獲得 0. 018g 的 I-I :mpl87. 1_191°C。下列化合物根據類似方法制備，但是在步驟9中采用下列物質代替苯胺 I-2(p-氟-苯胺)，1-3(對-氯-苯胺)，1-5(鄰-氟-苯胺)，1-6(4-異-丙基-苯 胺)，1-7(間-甲氧基-苯胺)，I-10(3，4-二氟-苯胺)，1-11(對-三氟甲基-苯 胺)，1-12(間-氨基-芐腈)，1-13(對-氨基-芐腈)，I-14(2，4-二氟-苯胺)， 1-15 (3-氯-4-氟-苯胺)，1-16 (3，5- 二氟-苯胺)，1-19 (4-氯-苯胺)，1-20 (4-甲基-苯 胺)，1-21 (2，3- 二氟-苯胺)，1-122 (3-氨基-吡啶)，1-123 (2-氨基吡啶)和 1-124 (2-氨 基-5-氟-吡啶)。1-17和1-18制備自A_3c，但是在步驟6中烷基化試劑為碘乙烷而非溴乙醇，步驟 9中的Suzuki反應分別采用對-氟-苯胺和鄰-氟-苯胺而非苯胺。下列聯苯基醚根據類似方法制備，但是在步驟9中，苯胺被括號中的酚代替 1-44(鄰-氯-苯酚)，1-45 (3，4-二氟-苯酚)，1-47 (間-羥基-芐腈)，1_48(對-羥 基~節月青)°下列聯苯基醚根據類似方法制備，但是在步驟9中，苯胺被括號中的酚代替，在步 驟6中的N-烷基化中，溴乙醇被下列指定的烷基化試劑代替1-35(對-氟苯酚，甲基碘)， 1-36 (鄰-氟苯酚，甲基碘)，1-47 (3，5- 二氟苯酚，甲基碘)，1-37 (3，5- 二氟苯酚，甲基碘)。1-43根據類似方法制備，但是省略步驟6。實施例26- [ (2-羥基-乙基)_甲磺酰基_氨基]-5-甲氧基-2- (4_苯氧基-苯基)-苯并 呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-4)
將A_4(0.020g)、苯酚(0.050g)、二-叔-丁基(2' ,4' ,6'-三異丙基-聯苯 基-2-基)-膦烷(0. 006g)、Pd(OAc)2(0. 003g),K3PO4 (0. 020g)和甲苯(2mL)的溶液于 100°C 加熱4h。將溶液冷卻，用DCM稀釋，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發。粗品產物經二 氧化硅色譜純化，采用丙酮/DCM梯度洗脫(0-20%丙酮)，獲得0.013g(52%)的19。根據 實施例步驟7和8中所述方法將9轉化為1-4。1-8、1-9、1-22、1-25和1-38根據類似方法制備，但是苯酚分別采用4_氟-苯酚 和2-氟-苯酚、2，3- 二氟-苯酚、2，6- 二氟-苯酚和間-氯-苯酚代替。 1-23和1-24根據類似方法制備，但是在實施例1步驟6中，溴乙醇采用乙基碘代 替，實施例2中的苯酚分別采用鄰-氟-苯酚和對-氟-苯酚代替。實施例3 5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]_6_ [ (2_羥基-乙基)_甲磺酰基-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-32)步驟1-于室溫下，在Ih內向NaH(16g,0. 4mol,60 %的礦物油分散物)和甲苯 (300mL)的混懸液中滴加碳酸二乙酯(61mL，0.5mol)，然后加入B-la(20g，0. lmol)。將溶 液于回流下加熱過夜，然后冷卻至室溫，采用冰乙酸淬滅，隨后加入濃HCl (40mL)和冰水 (300mL)。分層，水層用EtOAc萃取二次。合并的有機萃取液采用飽和NaHCO3溶液和鹽水順 序洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。蒸餾粗品產物(135°C/0.8Torr)，獲得17.6g的B-lb。步驟2-向三頸燒瓶中加入ZnCl2(3.0g，22. 13mmol)，于100°C在真空箱中加熱 Ih0向獲得的固體中加入無水Et0H(105mL)和B-Ib (6. 0g，22. 13mmol)，將混合物加熱至 110°C。將燒瓶配備內裝醌(2.39g，22. 13mmol)的滴液漏斗，通過蒸發燒瓶中的EtOH自側 臂引入EtOH，在滴液漏斗中冷凝蒸氣(ca. 12mL)，緩慢溶解固體醌過夜，將醌加至ZnCl2和 B-Ib (ca. 18h)的混合物中。將溶液冷卻，在EtOAc和鹽水之間分配，將有機相干燥(Na2SO4)， 過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用15% EtOAc/己烷洗脫，獲得2. 83g的 B_2a，為乳白色固體。該固體含有少量雜質，可以通過采用少量EtOAc洗滌除去。步驟3-向 B-2a(2. 85g，7. 87mmol)的無水 NMP(IOmL)溶液中加入 Cs2CO3(5. 12g, 15. 347mmol)，將獲得的溶液于室溫下攪拌10分鐘。加入2-溴丙烷(2. 2mL，23. 61mmol)，將 獲得的固體于50°C加熱6h。反應混合物用EtOAc稀釋，用H2O洗滌三次。將EtOAc溶液干 燥(Na2SO4),過濾并蒸發，獲得3. 55g(100%)的B_2b，它無需進一步純化可以直接使用。步驟4-于 ca. 20°C，向 B_2b (3. 5r,8. 66mmol)的 CHCl3(12mL)溶液中滴加 70 % HNO3 (8. 8g)，將獲得的溶液攪拌lh。反應混合物用水稀釋，分離CHCl3層，用H2O洗滌三次。 將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發，獲得2. 47g的純B-3。步驟5-向 B-3 (1. Og, 2. 46mmol)、對-氟苯酚、K3P04 (1. Og, 4. 92mmol)、二 -叔-丁 基-(2'，4'，6'-三-異-丙基-聯苯-2-基)-膦烷(20，0. 73g，0. 172mmol，CASRN 564483-19-8)的甲苯(2mL，用隊脫氣)混合物中加入Pd(OAc)2，將溶液于100°C加熱過夜。 溶液用水稀釋，水相用EtOAc除去。將合并的萃取液干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物
54經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-20% EtOAc)，獲得0. 957g(76% )的 B-4a(Ar =對-氟苯基)。步驟6-于室溫下，向B-4a(0. 45g，0. 94mmol)禾Π DCM(20mL)溶液中滴加 BCl3 (4. 5mL, 4. 50mmol, IM的己烷溶液)。將溶液攪拌6h，然后倒入冰水中，獲得的混合物采 用DCM萃取。有機萃取液用水洗滌二次，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。獲得的固體采用己烷 研磨，過濾，獲得2. 09g的B-4b。蒸發己烷洗滌液，獲得的固體經二氧化硅色譜純化，采用 EtOAc/己烷梯度洗脫(0-20% EtOAc)，獲得另一份1. Og的B_4b。步驟7-向 B-4b(l. Og, 0. 91mmol)的 DCM 溶液中加入 DIPEA (0. 17mLl. Ommo 1)和 DMAP (0. Ollg, 0. 09mmol)，將溶液冷卻至0°C，加入三氟甲磺酸酐(0. 28g，1. Ommo 1)，將獲得 的溶液攪拌過夜。獲得的溶液用水洗滌二次，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。 粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-20% EtOAc)，獲得0. 465g的 B-4c。步驟8-將 B-4c (0. 46g, 0. 81mmol)、環丙燒硼酸(0. 076g，0. 89mmol)、 KF · 2H20 (0. 25g, 2. 67mmol)、NaBr (0. 083g, 0. 81mmol)、Pd (PPh3) 4 (0. 028g, 0. 024mmol)和無 水甲苯(3mL)通過吹入氮氣脫氣，然后于回流下加熱過夜。將溶液冷卻至室溫，加入水，將 獲得的混合物用EtOAc萃取。將萃取液干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。粗品產物經二氧化硅 色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫，獲得0. 372g的B-4d。步驟9-將 B-4d(0. 37g,0. 803mmol) .10% Pd/C(0. 050g)禾Π EtOAc (IomL)的混懸 液在1個大氣壓的氫氣中攪拌過夜。通過助濾劑過濾除去催化劑，將獲得的溶液濃縮，獲得 0. 292g 的 B-5a。步驟10-向冷卻至0°C的B-5a(0. 29g，0. 67mmol)的DCM(5mL)溶液順序加入吡啶 (0. 74mg, 1. Olmmol)和甲磺酰氯(0. 065g，0. 74mmol)。將獲得的溶液于室溫下攪拌過夜，然 后濃縮。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-30% EtOAc)，獲得 0. 344g 的 B-5b。步驟11-將 B-5b(0. Ig, 0. 197mmol)、K2CO3 (0. 081g，0. 590mmol)、2_ 溴乙醇 (0. 050g,0. 394mmol)的無水MeCN(5mL)溶液于回流下加熱過夜。將獲得的溶液濃縮，經二 氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-40% EtOAc)，獲得0. 102g的B_5c。步驟12-將 B-5c(0. Ig, 0. 181mmol)、KOH(0. lg, 1. 81mmol)的 EtOH(3mL)禾口 水 (1. 5mL)溶液于回流下加熱2h，冷卻并真空濃縮。采用INHCl調節pH至ca. 1，將獲得的沉 淀物過濾，用水洗滌，干燥，獲得0. 096g的B-6a。步驟13-將 B-6a(0. 095g,0. 18 Immo 1) , HBTU (0. 075g,0. 200mmol), MeNH3+Cr (0. 12g, 1. 81mmol)、DIPEA(0. 30mL, 1. 81mmol)和無水 DMF 的混合物于 80°C加熱 3h。將溶液冷卻，在EtOAc/己烷之間分配，有機相用水洗滌三次，干燥(Na2SO4),過濾并濃 縮。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用70% EtOAc/己烷洗脫，獲得0. 061g的1_32，為白 色固體。下列化合物根據類似方法制備，但是在步驟5中，對-氟苯酚被括號中的酚代替 1-33 (苯酚)、1-58 (2，4- 二氟-苯酚)、1-61 (鄰-氟苯酚)。1-40根據類似方法制備，但是省略步驟11中的N-烷基化反應。聯苯基胺1-62根據類似方法制備，但是在步驟5中，對-氟-苯酚被對-氟-苯胺代替。適用于苯胺和苯酚衍生物與鹵代烷烴例如B-3的偶合反應的代表性方法描述于實 施例1步驟3和當前實施例步驟5。1-53根據類似方法制備，但是在步驟6中，溴乙醇被叔_ 丁基N- (2_碘乙基)-氨基 甲酸(CASRN 122234-46-2)代替。Boc保護基團采用IM HCl的Et2O溶液在無水DCM/MeOH 中除去。1-77可以通過B_5a與二 氯代乙基)醚(CASRN 111-44-4)的烷基化反應制 備。實施例45-乙基-2-[4-(4_氟-苯氧基)_苯基]-6-[(2_羥基-乙基)_甲磺酰基-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-51) 步驟1-將B-4c(0. 20g,0. 352mmol)、三氟(乙烯基)硼酸銫(0. 052g,0. 387mmol)、 Cs2C03(0 . 0 34g，1.06mmol)、二環戊基 _(2' ,6' -二 甲氧基-聯苯 _2_ 基)-膦烷(22， 0. 009g，0. 02mmol)、Pd(0Ac)2(0. 002g，0. 007mmol)和 THF/H20(9 l，5mL)的溶液采用氮 氣清洗脫氣，于80°c加熱過夜。將溶液冷卻至室溫，通過CEUTE 過濾，濃縮。粗品 產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-2. 5 % EtOAc)，獲得0. 052g的 2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-硝基-5-乙烯基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯24。步驟2-將 24(0. 052g)、Pd/C(0. OlOg)和 EtOAc (5mL)的混懸液于室溫下、1 個大 氣壓的氫氣下攪拌過夜。將溶液通過CELITE過濾并濃縮，獲得0. 045g的6-氨基-5-乙 基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)。根據實施例3步驟10-13中所述方法將胺26轉化為1_51。根據實施例3步驟10-13中的類似方法自26制備1_52，但是在步驟1中，溴乙醇 被碘甲烷代替。實施例55-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]_6_ (甲磺酰基-氧雜環丁烷_3_基甲 基-氨基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-70) 根據實施例3步驟12所述方法，將B_5b轉化為5_環丙基_2-[4-(4_氟-苯氧 基)-苯基]-6-甲磺酰基氨基-苯并呋喃-3-甲酸(28)。步驟1-向 28(0. 51g，1. 07mmol)的無水 DMF (5mL)溶液中加入 CDI (0. 19g，1. 17mmol)，將溶液于室溫下攪拌2h。加入甲基胺鹽酸鹽(0. 72g，10. 7mmol)和DIPEA (1. 4g， 10. 7mmol)，將獲得的溶液于85°C加熱3h。將溶液冷卻，在EtOAc和H2O之間分配。將有機 相干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫 (0-40 % EtOAc)，獲得0. 426g的5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]_6_甲磺酰基氨 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(30)。步驟2-將 30(0. 050g,0. 1 Ommol)、3_ 碘甲基-氧雜環丁燒(0. 030g,0. 15mmol, CASRN 1003013-77-1)和 K2CO3 (0. 041g,0. 30mmol)的無水 DMF (0. 5mL)溶液于 85°C加熱 3h。 將反應混合物冷卻，在Et0Ac*H20之間分配。將有機相干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產 物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-70% EtOAc)，獲得0. 054g的1_70。下列化合物根據類似方法制備，但是在步驟2中，3-碘甲基_氧雜環丁烷采用括號 中的烷基化試劑代替1-41 (甲基碘)，1-42 (乙基碘)，1-56 (四氫_4_ (碘甲基)-2H-吡喃， CASRN 101691-94-5)，1-57(1-溴-2-甲氧基-乙燒，CASN 6482-24-2)，1-60 (3-碘甲基四 氫呋喃，CASRN 475090-43-6)，1-68 (1-溴-丙-2-醇)，1-71 (4-溴甲基-吡啶鐺氫溴酸鹽， CASRN 73870-24-3)，1-72 (四氫-4-碘-2H-吡喃，CASRN 25637-18-7)，1-73 (碘代乙酰胺， CASRN144-48-9)，1-84 (3-溴-四氫呋喃，CASRN 19311-37-6)，1-87 (3-溴甲基 _3_ 甲基-氧 雜環丁烷，CASRN 78385-26-9)，1-88 (5-溴甲基-嘧啶，CASRN25198-96-3)，1-96 (3-溴丁 腈，CASRN 5332-06-9)和 I-IO6 (3-溴-丙醇)。1-69、1-74、1_92和1_95根據類似方法制備，但是在步驟2中，3_碘甲基-氧 雜環丁烷分別被N-(3-碘丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(CASRN167479-01-8)和N_(2_碘 乙基)_氨基甲酸叔-丁基酯(CASRN 122234-46-2)和N-(4-溴丁基)-氨基甲酸叔-丁 基酯(CASRN 164365-88-2)和(2-溴丙基)-氨基甲酸，1，1- 二甲基乙基酯(CASRN 121102-88-3)代替。Boc保護基團采用TFA的DCM溶液在CHCl3中除去。1-79采用乙酸酐 和吡啶在DCM中通過1-74(見前文)的乙酰化反應制備。終產物在制備性SiO2板上純化， 采用90% EtOAc/己烷展開。1-80和1-116采用甲磺酰氯和TEA分別通過1_74和1-69磺 酰化反應制備。1-116通過采用甲磺酰氯(1. 5當量)和無水吡啶(3. 5當量)處理1_68的DCM溶 液制備。1-116經二氧化硅色譜純化，采用5% MeOH/DCM洗脫，隨后通過制備性SiO2薄層 色譜純化，采用5% MeOH/DCM展開。在金屬或堿金屬碳酸鹽和MeCN存在下，1-117可以采 用碘甲烷通過1-116的N-烷基化反應制備。1-75可以根據類似方法制備，但是在步驟2中，3-碘甲基-氧雜環丁烷被
3-碘-1-氮雜環丁烷甲酸叔-丁基酯(CASRN254454-54-1)代替，隨后，通過使得烷基化步 驟獲得的產物在DCM/MeOH中的溶液與IN HCl的Et2O溶液于室溫下接觸過夜除去Boc保 護基團，獲得1-75。1-76根據類似方法制備，但是在步驟2中，3-碘甲基-氧雜環丁烷被1_ (叔-丁 氧基羰基)-4-碘哌啶(CASRN 301673-14-3)代替。1-99和1-100根據類似方法制備，但是在步驟2中，3_碘甲基-氧雜環丁烷被
4-碘-環己醇代替。該反應比較緩慢，將反應混合物加熱數天，定期加入4-碘-環己醇。 最后，兩種新產物與原料一起檢測。反應物采用常規方法處理，經二氧化硅色譜純化，采 用30、40和80% EtOAc/己烷洗脫。含有新產物的組分在制備性二氧化硅色譜板上進一步純化，采用10%丙酮/DCM、然后通過80% EtOAc/己烷展開，獲得14mg(15% )的1-99和 7. 5mg(7. 5% )的 1-100。實施例66- [ (4-氨基-環己基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2- [4_ (4_氟-苯氧基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-98) (4-碘-環己基)-氨基甲酸叔-丁基酯-將Ph3P (0. 79g，3. 02mmol)禾口咪唑 (0. 41g，3. 03mmol)的DCM混合物冷卻至0°C，加入碘(0. 77g，3. 02mmol)，將混合物于0°C攪 拌直到碘溶解。然后滴加(4-羥基-環己基)_氨基甲酸叔-丁基酯(0. 5g，2. 32mmol,CASRN 224309-64-2)和DCM的溶液，于0°C繼續攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌lh。將反應混合 物倒入冰水中，采用DCM萃取二次。將合并的萃取液干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物 經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-20% EtOAc)，獲得0. 338g的32，為白 色固體。步驟1-根據實施例5步驟2中的方法，采用32 (0. 051g，0. 156mmol)，通過 30(0. 05g,0. 104mmol)的烷基化反應，制備[4_({5_環丙基_2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯 基]-3-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-6-基}-甲磺酰基-氨基)-環己基]-氨基甲酸叔-丁 基酯(34)，獲得8mg的34，將其在制備性SiO2薄層色譜板上純化，采用1 IEtOAc/己烷 展開。步驟2-將34(8mg)、1M HCl/Et20 (3mL)和DCM(3mL)的溶液于室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑，固體采用乙醚研磨三次，獲得2mg的(1-98)。1-108根據類似方法制備，但是在步驟1中，32被4-碘甲基-2-氧代-噁唑 烷-3-甲酸叔-丁基酯CASRN 197389-07-4)代替，省略步驟2。實施例76- [ (3-氨基_2，2- 二氟-丙基)-甲磺酰基-氨基]_5_環丙基_2_ [4- (4_氟-苯 氧基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；鹽酸鹽(1-115) 步驟1-根據實施例5步驟2的方法，采用40b (0. 3g，1. 2mmol，參見實施例10)， 通過30 (0. 3g，0. 6mmol)的烷基化反應，制備[4- ({5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯 基]-3-甲基氨基甲酰基_苯并呋喃-6-基}-甲磺酰基-氨基)-2-羥基_丙基]_氨基甲 酸叔_ 丁基酯，獲得248mg的[3- ({5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-3-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-6-基} _甲磺酰基_氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸(36)，將其經 二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-50% EtOAc)。步驟 2-向 36(0. 178g，0. 267mmol)、PCC (0. 114g，0. 680mmol)、NaOAc (214mg)和 DCM(SmL)的溶液中加入等當量的PCC和NaOAc，將反應物攪拌過夜。蒸發溶劑，粗品產物在 SiO2柱上純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-50% EtOAc)，獲得0.081g的[3-({5-環丙 基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-3-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-6-基}-甲磺酰基-氨 基)-2_氧代-丙基]_氨基甲酸叔-丁基酯(38)。 步驟3-向38 (0. 060g, 0. 090mmol)的DCM (3mL)溶液中加入嗎啉代三氟化硫 (morpholino sulfur trif luoride)，將獲得的溶液攪拌2天。反應物通過加入NaHCO3飽和 溶液淬滅，將獲得的溶液采用DCM萃取。將合并的DCM萃取液干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。 粗品產物在制備性SiO2薄層色譜板上純化，獲得12mg的40。步驟4-將 40 (0. 024g)、IM HCl/ 乙醚(5mL)的 MeOH (2mL)禾Π DCM (2mL)溶液于室 溫下攪拌6h，然后蒸發。獲得的固體采用己烷、乙醚和EtOAc順序洗滌，過濾，獲得0. OlSg 的(1-115)。實施例85-環丙基-2-[4-(4_氟-苯氧基)_苯基]_6-[甲磺酰基_(2_氨磺酰基-乙 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-119) 步驟1-將 30(0. 20g，0. 405mmol)、二 溴乙燒(1. lg, 6. Ommo 1)、K2CO3 (0. 83g, 6. Ommo 1)和無水DMF(IOmL)的混合物于50°C加熱3h。真空中除去溶劑，將殘留物在EtOAc 和吐0之間分配。合并EtOAc的萃取液，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅 色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-60% EtOAc)，獲得0. 242g的32a。步驟2-向 32a (0. 240g，0. 40mmol)和 EtOH (2mL)溶液中加入 Na2SO3 (0. 060g, 0. 48mmol)和H20(3mL)，將獲得的溶液于回流下加熱過夜。加入更多的Na2SO3不會導致向 產物的繼續轉化。蒸發溶劑，殘留的固體用水和DCM洗滌，獲得0. 035g的32b，為白色固體。步驟3-向32b (0. 030g,0. 05mmol)的無水苯溶液中加入SOCl2 (0. 012g)和一滴 DMF，將獲得的溶液于回流下加熱過夜。蒸發溶劑，獲得的粗品磺酰氯32c無需進一步純化 可以直接用于下一步驟。步驟4-向32c (0. 035g)的DCM (2mL)溶液中加入0. 5M的NH3的二氧六環(2mL)溶 液，將獲得的溶液于室溫下攪拌3h，然后真空濃縮。粗品產物在制備性SiO2薄層色譜板上 純化，采用5% MeOH/DCM展開，獲得6mg的1-119。通過除去乙磺酸酰胺形成的主要副產物 為30。
1-118根據類似方法制備，但是在步驟1中，采用1，3_ 二溴丙烷代替1，2_ 二溴乙燒。實施例96- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-異丙氧基-2- (4_苯基氨基-苯基)_苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-28) 步驟1-向 B-3 (4. 99g，11. Immo 1)的 Et0H(240mL)和 H20(40mL)的混懸液中加入鐵 粉(4. 35g,77. 9mmol)和NH4Cl (4. 06g，77. 9mmol)，將獲得的混合物于80°C加熱4h。將反應 物冷卻，通過CELITE過濾，濾墊采用DCM和MeOH洗滌。將濾液濃縮，殘留物溶于DCM并過 濾。蒸發DCM，粗品產物經SiO2色譜純化，采用15% EtOAc/己烷洗脫，獲得4. 15g的34a， 為黃色固體。根據實施例3步驟10-13中所述方法，將34a轉化為2_ (4_溴-苯基)_6_ [ (2_羥 基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(34b)，如本實施 例步驟2-5所述。步驟6-向小瓶中加入 36b(0. 075g，0. 14mmol)、K3PO4(0. 091g，0. 43mmol)、 Pd (OAc) 2 (0. 016g，0. 07mmol)、20(0. 030g，0. 07mmol)、苯胺(0. 04mL，0. 43mmol)和甲苯 (7.5mL)，密封并于100°C加熱過夜。將小瓶冷卻并濃縮。將殘留物溶于丙酮/DCM，上樣于 二氧化硅色譜柱，采用DCM/丙酮梯度洗脫(10-15%丙酮)。將回收的固體通過二氧化硅短 柱，采用5% MeOH/DCM洗脫，隨后采用EtOAc洗脫柱，獲得0. 024g的1_28。下列化合物根據類似方法制備，但是在步驟6中，苯胺分別采用括號中的取代 的苯胺代替1-29(間-氟-苯胺)，1-30(對-氯-苯胺)，1-31(對-氟-苯胺)和 1-34(鄰-氟-苯胺)。下列化合物根據類似方法制備，但是在步驟6中，苯胺分別采用括號中的取代 的苯酚代替1-26(間-氟-苯酚)，1-27(對-氯-苯酚)，I-39(2，4-二氟-苯酚)， 1-46 (間-氯-苯酚)，1-49 (氯代苯酚)和1-50 (3，4- 二氟-苯酚)。實施例106- [ (3-氨基-2-羥基-丙基)_甲磺酰基_氨基]-5-環丙基_2_ [4_ (4_氟-苯氧 基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；鹽酸鹽(1-97)
^nstjl ,_42:X =NHBoc 步驟 4 L^I-97: Χ=Ν ,+ Cl-步驟1-將 38 (5g, 24. 6mmol, CASRN 5455-98-1)和 48%aq HBr (26mL)的溶液于 回流下加熱過夜。將溶液冷卻并濃縮。殘留物與甲苯共沸二次，殘留物采用Et2O研磨三次， 然后采用CHCl3W磨三次，獲得12. Ig的粘性結晶。結晶采用IPA洗滌二次，然后干燥，獲 得6. 74g的40a和酞酸的約1 1的混合物，它可以直接用于下一步驟。步驟2-將獲自步驟1的40a(2. 36g，根據純度計算，10. Ommol)的DCM(40mL)和 MeOH(IOmL)的混合物冷卻至 _13°C，加入(Boc)2O(3. 29g, 15. Immo 1)和 DCM(3mL)的溶液， 隨后加入TEA (2. ImL, 15. lmmol)。將反應物于室溫下攪拌過夜，然后濃縮。殘留物經二氧化 硅色譜純化，采用10% MeOH/DCM洗脫，在一個組分中獲得451mg純40b，在隨后的兩個組分 中獲得另外的824mg的不純產物。步驟3-將 30 (0. 300g, 0. 6lmmol)、40b (0. 185g, 0. 73mmol)、K2CO3 (0. 252g, 1. 82mmol)和無水DMF(4mL)的溶液于85°C加熱6h。產物混合物分析說明有未反應的30 剩余，加入另一份40b (0. IOOg)的DMF(3mL)溶液和K2C03(0· IOOg)，繼續加熱過夜。冷卻反 應混合物，將其在EtOAc (200mL) *H20(90mL)之間分配。EtOAc相采用H2O (50mL)洗滌，干 燥(Na2SO4)，過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用60% EtOAc/己烷洗脫，獲得 203mg 的 42。步驟4-向42 (20mg)、無水MeOH(0. 5mL)、無水DCM(5mL)的溶液中加入IM HCl的 Et2O(ImL)溶液，反應混合物老化過夜。將反應混合物濃縮，獲得的固體采用Et2O洗滌，干 燥。獲得的固體采用DCM在小瓶中研磨，蒸發溶劑，獲得定量收率的1-97。實施例115-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)_苯基]-6-[甲磺酰基_(2_甲基硫烷基-乙 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-81)和5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯 基]-6_[甲磺酰基-(2-甲磺酰基-乙基)_氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-83) 根據實施例5步驟2中所述方法，自30制備1_81，但是采用1_碘_2_(甲硫基) 乙烷(CASRN 108122-14-1)代替3-碘甲基-氧雜環丁烷。步驟1-向 1-81 (0. 045g，0. 08mmol)的 MeOH(2. 7mL)溶液中順序加入 H2O(0. 9mL)
和OXONE (O- 049g, 0. 08mmol，過氧單硫酸鉀)，將獲得的反應混合物于室溫下攪拌2h。LCMS顯示仍然存在大量的亞砜，加入另一份OXONE(0. 048g)，將反應物在冰箱中保存過夜。 濃縮反應混合物，將其在DCM(20mL)和IM NaOH(ImL)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過 濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用5%丙酮/DCM洗脫，獲得0. 023g的1-83。1-113和1-114根據類似方法制備，但是采用1_溴_3_(甲硫基)丙烷(CASRN 68734-27-1)代替1-碘_2_(甲硫基)乙烷。實施例122-[4-(2-氟-苯氧基)_苯基]-6-[(2-羥基-乙基)_甲磺酰基-氨基]_5_丙 基_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-65) 根據實施例3步驟3-8中所述方法，自B_2a制備48c，但是在當前實施例的步驟1 中，采用甲基碘代替異_丙基溴，獲得該甲醚。步驟6-于室溫下，在獲自充滿氫氣的氣囊的氫氣環境中，將48c (0. 26r, 0. 563mmol), 10 % Pd/C (0. 030g)和EtOAc(IOmL)的混懸液攪拌過夜。通過濾墊過濾除去 催化劑，采用DCM洗滌，蒸發合并的濾液。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用20和30% EtOAc/己烷洗脫，獲得34mg的50和0. 19g的相應的化合物(其中環丙基保持完整)。根據實施例3步驟11和12中的方法，通過乙基酯的水解和甲基酰胺的形成將50 進一步轉化為1-65。實施例135-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-吡咯烷-3-基-氨 基)_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；鹽酸鹽(1-91)和5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯 基]-6_[甲磺酰基-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)_氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺 (1-94) 3-碘-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(52)-向吡咯烷-1,3-二甲酸叔-丁基 酯(0. 2g，0. 929mmol, CASRN 59378-75-5)、( 二乙酰氧基碘)_ 苯(0. 87g，2. 70mmol, CASRN 3240-34-4)的CCl4(30mL)溶液中加入碘(0. 55g，2. 17mmol)，將混合物攪拌，采用100W的鶴 燈照射過夜。將產物在DCM和5% NaHCO3之間分配。水溶液采用DCM萃取二次，合并的有 機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物在二氧化硅柱上純化，采用10 和20% EtOAc/己烷洗脫，獲得0. 16g的52。根據實施例5中1-70中所述方法制備1-91，但是在步驟2中，采用52代替3_碘 甲基-氧雜環丁烷。Boc基團采用IM HCl的乙醚溶液在DCM/MeOH溶液中除去(于室溫下 過夜)。采用Et2O自MeOH溶液沉淀產物，將產物純化。在標準條件下，使得1-91與甲磺酰 氯和TEA在DCM中接觸制備1-94，在制備性SiO2薄層色譜板上純化，采用5%丙酮/DCM展 開。實施例142-[4-(2_氟-苯氧基)_苯基]_6-(甲磺酰基-甲基-氨基)_5_甲基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-59) 根據實施例2步驟5中的方法，將B-3轉化為2-[4-(2_氟-苯氧基)_苯 基]-5-異丙氧基-6-硝基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(56)，但是采用鄰-氟苯酚代替對_氟 苯酚。根據實施例3步驟6和7中所述方法，將異丙基醚裂解，引入三氟甲磺酸酯，獲得 2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-6-硝基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯 (58)。步驟1-向試管中加入 58 (0. 060g, 0. 1 Immo 1)、Pd (Ph3) 4 (0. 025g, 0. 02mmol)、 K3PO4(0. 034g,0. llmmol)、三甲基環硼氧烷(boroxine) (0. 02mL,0. 13mmol)和二氧六環 (2mL)，將其密封，于100°C加熱2h并攪拌。冷卻反應混合物，采用DCM稀釋，通過玻璃濾器 過濾。干燥濾液并上樣于SiO2柱上，采用15% EtOAc/己烷洗脫，獲得0. 020g的54b。根據實施例3步驟9-11中所述方法，進行硝基的還原、磺酰基化并將獲得的磺酰 胺烷基化。根據步驟12和13中所述方法，將乙基酯水解并引入N-甲基酰胺，獲得1-59。1-55根據類似方法制備，但是在當前實施例的步驟1中，采用對-氟苯酚代替 鄰_氟苯酚。1-63根據1-55所述方法制備，但是在步驟11中，烷基化試劑采用甲基碘代替 2_溴-乙醇，以丙酮作為溶劑。實施例15 5-環丙基-6- (1，1- 二氧代-1 λ 6-異噻唑烷-2-基)_2_ (4_苯氧基-苯基)-苯
并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-82) 將B-5a(0. 085g，0. 21mmol, Ar =苯基)、3_ 氯-丙烷 磺酰氯(0. 02mL, 0. 21mmol, CASRN 1633-82-5)、TEA(0. 06mL，0. 42mmol)和 THF(15mL)的溶液攪拌 5 天，過 濾并真空濃縮。將殘留物溶于含有NaOEt (0.236g3.47mmol)的EtOH中，將獲得的溶液于 回流下加熱lh。冷卻反應混合物并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/ 己烷梯度洗脫(35-50 % EtOAc)，獲得72mg的5-環丙基_6_(1，1- 二氧代-1 λ 6-異噻唑 烷-2-基)-2-(4_苯氧基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(59)。根據前述實施例3步驟 12和13中所述方法，將乙基酯水解并轉化為酰胺，獲得1-82。1-93根據類似方法制備，但是采用4-氯-丁 -磺酰氯(CASRN 1633-84-7)代替 3_氯-丙烷-1-磺酰氯。實施例165-環丙基-6-(1，1-二氧代_1人6-[1，2，5]噻二唑烷_2_基)_2_ (4_苯氧基-苯 基)_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-102)將2-氯乙基胺鹽酸鹽(0. 348g，3. Ommo 1)和硫酰氯(18mL，18mmol)的 MeCN(25mL) 溶液于80°C加熱過夜，然后冷卻并蒸發，獲得N-(2-氯代乙基)-氨磺酰氯(60) (P. D. Johnson 等，Tetrahedron Lett. 200344 5483)。將60的乙醚溶液滴加至冷卻至-78°C的B_5a(0. 500g，1.2mmol，Ar =苯基)、 TEA (0. 33mL, 2. 4mmol)和乙醚(IOOmL)的溶液中。加入完成后，移除冷浴，將反應物 于室溫下攪拌4h，然后用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。將殘留物溶于DMS0，加 Λ K2CO3 (0. 166g，l. 2mmol)，將反應混合物攪拌72h。反應物采用水淬滅，采用EtOAc/ Et20(l 1)萃取。有機相用水和鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4),過濾并蒸發。將殘留物在 二氧化硅柱上純化，采用30% EtOAc/己烷洗脫，獲得0. 158g的5-環丙基-6-(1，1-二氧 代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(62)。 根據前述實施例3步驟12和13中所述方法，將乙基酯水解并轉化為酰胺，獲得1-102。實施例175-環丙基-6-(5-甲基-1，1-二氧代-1人6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)_2_ (4_ 苯 氧基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-105) 向 62(0. 058g,0. llmmol)和無水 DMF(5mL)溶液中順序加入 NaH(5mg，0. 12mmol, 50%的礦物油分散物)和MeI (0. 08mL, 0. 14mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘，然后采用水 淬滅，采用Et0Ac/Et20萃取。有機相用水和鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4),過濾并蒸發，獲得 30mg的5-環丙基-6- (5-甲基_1，1_ 二氧代_1 λ 6_ [1，2，5]噻二唑烷_2_基)-2- (4-苯氧 基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(64)。根據前述實施例3步驟12和13中所述方法，將 乙基酯水解并轉化為酰胺，獲得1-105。實施例182- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2_羥基-乙基)_甲磺酰基_氨基]_苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-64) 向試管中加入B-4c (0. 600g，1. 05mmol)、頻那醇硼烷(0. 46，3. 16mmol)、 PdCl2 (dPPf) (0. 171g，0. 21mmol)、TEA (0. 44mL，3. 16mmol)和二氧六環(IOmL)，將其密封并 于IlCTC加熱過夜。將試管冷卻，反應混合物用Et2O和DCM稀釋，通過玻璃燒結漏斗過濾。 濾液用水和鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4),過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用 EtOAc/己烷梯度洗脫(20-30 % EtOAc)，獲得6-氨基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]_5_ (4， 4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(66)。根據實施例3步驟11-13中所述方法，將66轉化為1_64。實施例195-環丙基-6-(3，5_ 二甲基-異噁唑_4_基)-2_(4_苯氧基-苯基)-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-85) 步驟1-向在冰浴中冷卻的B_5a的6N HCl (IOmL)混懸液中加入亞硝酸鈉 (0. IOOg)和H2O(2mL)的溶液，將反應物于0°C攪拌30分鐘。將反應混合物倒入KI (Ig) 和EtOAcM2O的混合物中，攪拌30分鐘。分離有機層，采用Na2S2O8水溶液和鹽水順序洗 滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-10% EtOAc)，獲得 0. 090g 的 68。步驟2&3-根據實施例3步驟12和13中所述方法，將68轉化為相應的N-甲基酰 胺70。步驟4-將 70(0. 040g)、3，5- 二甲基-異噁唑 _4_ 基硼酸(0. 050g， CASRN16114-47-9)、Pd(PPh3)4 (0. OlOg)、Na2CO3(40mg)、DCM 和 MeOH 的混合物中于 120°C加 熱30分鐘。冷卻反應混合物，真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc，用水和鹽水順序洗滌，干燥 (Na2SO4)，過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(10-30% EtOAc)，獲得 30mg 的 1-85。1-101根據類似方法制備，但是在酯水解并將相應的酸轉化為N-甲基酰胺1-101 之前，將68與3，5-二甲基-吡唑-4-基硼酸(CASRN 851524-99-7)偶合。先將產物純化， 首先采用(Boc)20、DMAP和THF處理粗品產物，然后將粗品產物通過二氧化硅色譜純化，采 用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-40% EtOAc)，將產物采用TFA和DCM處理過夜以除去Boc保護基團。實施例205-環丙基-2- (4-苯氧基-苯基)-6- (1H-吡咯_2_基)-苯并呋喃_3_甲酸甲基酰 胺(1-89)和5-環丙基-2-(4-苯氧基-苯基)-6-吡咯烷-2-基-苯并呋喃-3-甲酸甲基 酰胺環丙基-2- (4-苯氧基-苯基)-6-吡咯烷-2-基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-90)1-89根據實施例19中所述類似方法制備，但是在步驟4中，將70與N-Boc-吡 咯-2-基硼酸(CASRN 135884-31-0)偶合。產物通過二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷 梯度洗脫(0-0% EtOAc)，獲得1-89，該產物仍然保留了 Boc基團(72)。步驟1-在氫氣環境(50psi)中，將72 (0. 080g)、PdC (15mg)和EtOAc的混懸液于 室溫下攪拌過夜。將混懸液通過CELITE過濾，濾墊采用EtOAc洗滌，真空濃縮濾液。粗品 產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-30% EtOAc)。將含有2-[5_環丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-(4_苯氧基-苯基)_苯并呋 喃-6-基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的組分溶于TFA/DCM(2mL)，于室溫下攪拌過夜。真 空除去溶劑，用EtOAc稀釋，采用H20、飽和NaHCO3水溶液和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4)，過 濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(含有少量氨的0_5% MeOH)，獲得 25mg 的 1-90。實施例212-[4-(4-氟-苯氧基)_苯基]-5-甲氧基_6_吡咯烷_2_基-苯并呋喃_3_甲酸 甲基酰胺(I-Ill)、6-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-109)和2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6- (1-甲磺 酰基_吡咯烷-2-基)-5_甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-112)
步驟5通過苯酚的烷基化(MeI ,K2CO3)、與對-氟-苯酚的Suzuki偶合(根據實施例3步 驟5所述方法)、乙基酯的水解和與甲基胺的偶合(根據實施例3步驟12&13所述方法)， 將B_2a轉化為74a。步驟1-向在冰浴中冷卻的74a (0. 5g)和3_氯-丁酰氯(0. 30mL)的DCM(IOmL) 混合物中加入AlCl3，將獲得的混合物于0°C攪拌30分鐘。反應物采用冰水淬滅，攪拌10分 鐘，然后采用DCM萃取。有機相用水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發，獲得0. 4g 的 74b。步驟2-將獲自步驟1的粗品產物懸浮于DMSO (5mL)，加入NaI (0. 8g)和 NaN3(0. Sg)，于50°C加熱過夜。將反應物冷卻，用EtOAc稀釋，用水和鹽水順序洗滌，干燥 (Na2SO4)，過濾并蒸發，獲得0. 4g的74c。步驟3-將74c (0. 4r)溶于EtOAc，加入PPhJO. 50，將反應物攪拌過夜。通過過 濾收集獲得的固體，獲得0. 15g的76。步驟4-向 76 (0. 050g)的 MeOH/HOAc (2 1，3mL)溶液中加入 NaBH4 (0. 020g)，將 獲得的溶液攪拌30分鐘。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取，用NaHC03、H20和鹽水順序洗滌， 干燥(Na2SO4),過濾并蒸發，獲得1-111。步驟5-將胺I-Ill與Ac2O、TEA和DCM —起攪拌，獲得1-109。步驟6-將胺I-Ill與甲磺酰氯、TEA和DCM —起攪拌，獲得1-112。實施例225-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)_苯基]_6_ (1_羥基甲基-乙基)_苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-110) 步驟1-向冷卻至 0°C 的 74a (0. 5g,0. 013mmol)、乙酰氯(0. 35g,0. 026mmol)和 DCM 的溶液中，加入AlCl3 (0. 35g)。將反應混合物攪拌15分鐘，加入另一份AlCl3 (50mg)，繼續 再攪拌15分鐘。反應物用冰水淬滅，分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。 粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-5% EtOAc)，獲得0. 35g的 78。步驟2-將獲自步驟1的78溶于DCM (2mL)，加入BCl3和DCM (2mL, IM的溶液)。將 反應物攪拌2h，然后采用冰淬滅，用DCM稀釋。有機相采用水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸 發，獲得80a，它可以直接用于步驟3。步驟3-6根據實施例3步驟7、8、12和13中所述方法進行，獲得82。步驟7-向冷卻至-78 "C的82 (50mg)和無水THF的溶液中加入MeMgBr和 THF (0. 20mL, 3M的THF溶液)的溶液。將溶液攪拌20分鐘，然后采用飽和NH4Cl溶液淬滅， 用EtOAc稀釋。有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物經二氧化硅色譜 純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-40% EtOAc)，獲得7mg的1-110。1-86根據類似方法制備，但是原料為6-乙酰基_5_環丙基_2-(4_苯氧基-苯 基)_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺。根據實施例所述，通過與對-氟-苯酚(參見實施例3 步驟5)的Suzuki偶合反應引入對-氟苯基、進行Freidel-Crafts酰化反應、乙酯水解、與 甲胺偶合并加入甲基溴化鎂，從而由A-2c制備1-103和1-104。實施例235-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-甲烷亞磺酰基-乙基)_甲磺 酰基-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-120) 向 1-81(0.086g，0. 15mmol)的 Me0H(5mL) *H20(1.7mL)溶液中加入 0X0NE(0.065g，0. llmmol)。將反應物于室溫下攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物在 DCM(40mL)和IM NaOH(ImL)之間分配。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發。粗品產 物在制備性SiO2薄層色譜板上純化，采用3% MeOH/DCM展開，獲得30mg的1-120，為黃色固體。1-121根據類似方法通過1-113的氧化制備。實施例246- [ (2-羥基-乙基)_甲磺酰基_氨基]-5-甲氧基-2- [4_ (吡啶_2_基氧基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-127) 步驟1-將 4-碘-苯酚(1. Og)、2-氟-吡啶(1. Og)、K2CO3(Ig)的 DMSO 溶液于 90°C加熱過夜。將反應物冷卻，在Et0Ac*H20之間分配。有機相用水和鹽水順序洗滌，干 燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。粗品產物經二氧化硅色譜純化，采用己烷洗脫，獲得0. 49g的 84。步驟2-將 A-2b (1. 2g)、84 (0. 4g)、Pd (PPh3) 4 (0. IOOg)、Na2CO3 (1. 5g)、MeOH (40mL) 和DCM(IOmL)的混合物于回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻，通過CELITE過濾。將CELITE 采用EtOAc洗滌，濾液采用水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。粗品產物經二 氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-20% EtOAc)，獲得0. 3g的86b。步驟3-8可以根據實施例1相應的步驟3-8中所述方法進行，獲得1_127。實施例252-[6-(4_氟-苯氧基)_吡啶-3-基]-6-[(2_羥基-乙基)_甲磺酰基-氨 基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-125) 步驟 1-將 4-氟-苯酚(1. Og)、5_ 溴 _2_ 氟-吡啶(1. 5g)、K2CO3 (1. Og)的 DMSO(20mL)混合物于100°C加熱過夜。將反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋。獲得的溶液用 水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并蒸發。產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己 烷梯度洗脫(0-5% EtOAc)，獲得1. 2g的90。
步驟2-將 90 (1. 2g)、A_2b (2g)、Pd (0) (PPh3) 4 (200mg) ,K2CO3 (2. Og)的 MeOH (50mL) 和DCM(IOmL)的混合物于回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻，通過CELITE過濾，濾墊采 用1 IEtOAc/己烷和EtOAc充分洗滌。合并濾液，用水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4)， 過濾并蒸發，獲得0. 3g的92。根據實施例1中所述相應方法，將92轉化為1-125 (步驟3_8)。實施例262-[6-(4_氟-苯基氨基)_吡啶-3-基]-6-[(2_羥基-乙基)_甲磺酰基-氨 基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-126)
步驟8步驟1-向冷卻至_78°C的A-2a(2g，9mmol)、硼酸三甲基酯(1. 12g，IOmmol)的無 水THF (5mL)溶液中加入1. 2當量的12M 二異丙基氨化鋰和THF溶液。10分鐘后，將等分部 分淬滅，顯示原料仍然保留。加入另一份LDA，再過10分鐘后，顯示反應完成。反應物用水 淬滅，溶液采用EtOAc萃取。水層采用6N HCl酸化，采用EtOAc萃取二次。合并的萃取液用 水和鹽水順序洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。將殘留物溶于MeOH(50mL)和DCM(IOmL)， 加入2-氯-5-碘-吡啶(2. 0g) ,Pd(O) (PPh3) 4 (0. 200g)和Na2CO3 (2g)。將反應物于回流下 加熱過夜，然后冷卻，通過CELITE過濾，濾墊用DCM洗滌。濾液濃縮，獲得的固體采用己烷研 磨，通過過濾收集。產物經二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0-20% EtOAc)， 獲得0. 2g的94。根據實施例1步驟3-8，進行步驟2-5 將94的6位硝化，將硝基還原，甲磺酸化， 并將獲得的磺酰胺烷基化；進行步驟6和7 將酯水解，將獲得的羧酸轉化為N-甲基酰胺， 獲得96。步驟8-根據實施例1步驟9中所述方法，通過將96和對-氟苯胺偶合，形成芳基 吡啶基胺。產物經二氧化硅色譜純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(0_3% MeOH)，獲得4mg的 B-126。實施例25HCV NS5B RNA 聚合酶活性HCV聚合酶(NS5B570n-COnl)的酶活性以放射性標記的核苷酸單磷酸鹽向酸不 溶性RNA產物的摻入來測定。過濾除去未摻入的放射性標記底物，向經過洗滌和干燥的 含有放射性標記RNA產物的過濾板加入閃爍劑。在反應終點，由閃爍劑發出的光的量與 NS5B570-Conl生成的RNA產物的量成正比。相對于全長HCV聚合酶而言，從HCV Conl株基因型lb (NS5B570n-Conl)衍生的 N-末端6-組氨酸標記的HCV聚合酶在C-末端有21個氨基酸缺失，它由大腸桿菌菌株 BL2l(DE)pLysS純化。將含有編碼序列HCV NS5B Conl (GenBank登記號AJ242654)的構建體插入質粒構建體pET17b中，它位于T7啟動子表達盒的下游，轉化入大腸桿菌中。將單一 菌落作為起始培養物于37°C生長過夜，然后在IOL補充有100 μ g/mL氨芐西林的LB介質中 接種。當培養物的光密度在600mM達到0. 6至0. 8時，通過加入0. 25mM異丙基-β -D-硫代 吡喃半乳糖苷(IPTG)誘導蛋白質表達，然后于30°C 16-18h后收集細胞。利用三步方案將 NS5B570n-Conl純化至同質性，所述方案包括隨后在HP和Superdex 75樹脂上進行柱色譜法。每 50 μ L 酶反應物含有 20nM RNA 模板(源自 Internal Ribosome Entry Site 的 互補序列(cIRES))、20nM NS5B570n_Conl 酶、0. 5 μ Ci 氚標記的 UTP(Perkin Elmer 目錄號 TRK-412 ；比活性:30-60Ci/mmol ；儲備液濃度自 7. 5X 1(Γ5Μ_20. 6 X I(T6M)、ATP、CTP 和 GTP 各 1μΜ、40πιΜ Tris-HClpH 8. 0、40mM NaCl、4mM DTT (二硫蘇糖醇)、4mM MgCl2 禾日 5 μ 1 的 化合物在DMSO中的系列稀釋液。在96-孔過濾板(cat#MADVN0B，Millipore Co.)中匯集 反應混合物，于30°C溫育2h。反應通過加入終濃度為10% (ν/ν)的三氯乙酸終止，在4°C 溫育40min。將反應物過濾，用8倍于反應物體積的10% (ν/ν)三氯乙酸、4倍于反應物 體積的70% (ν/ν)乙醇洗滌，風干，向每個反應孔中加入25μ L閃爍劑(Microscint 20， Perkin-Elmer)。在Topcount 讀板儀(Perkin-Elmer，能量范圍低，效能模式正常，計數時 間lmin，背景減去無，串話減低關)上，將從閃爍劑發出的光的量轉化為每分鐘計數 (CPM)。利用Excel (Microsoft )和Activity Base (idbs )分析數據。采用沒有
酶存在下的反應測定背景信號，從酶反應中減去該背景信號。在沒有化合物的存在下進行 陽性對照反應，由其設置背景校正活性為100%聚合酶活性。全部數據以陽性對照的百分 比表示。將數據帶入下列方程(i)，計算酶催化的RNA合成速率減少達50%的化合物濃度 (IC50) 其中“Y”對應于相對酶活性(以％表示)，“％Min”是在飽和化合物濃度下的殘 留相對活性，“ ％ Max”是最大相對酶活性，X相應于化合物濃度，且“S”是Hill系數(或斜 率)。實施例26HCV復制子實驗該實驗測定了式I化合物抑制HCV RNA復制的能力及其治療HCV感染的潛在 效用。該實驗利用報道因子(importer)作為用于細胞內HCV復制子RNA水平的簡單讀 出(readout)。將Renilla熒光素酶基因引入緊隨基因型Ib復制子構建體NK5. 1的內 部核糖體進入位點(IRES)序列后的第一個開放閱讀框(N. Krieger等，J. Virol. 2001 75 (10) 4614)，通過獲自口足病病毒的自裂解肽2A與新霉素磷酸轉移酶(NPTII)基因稠合 (M. D.Ryan & J. Drew,EMB0 1994 13(4) :928_933)。體外轉錄后，將 RNA 電穿孔進人類肝癌 Huh7細胞，分離G418-抗性菌落并擴展。穩定地選擇的細胞系2209-23含有復制型HCV亞基因RNA，通過復制子表達的Renilla熒光素酶的活性反映了其在細胞中的RNA水平。該實驗在兩塊板中雙份進行，一份在白色不透明板中進行，一份在透明板中進行，從而測定化合物的抗病毒活性和細胞毒性，平行進行以保證測定的活性不會因為細胞增殖降低或細胞死亡而改變。
將HCV復制子細胞(2209—23)(它能夠表達Renilla熒光素酶報道因子)在含有5％胎牛血清(邢S，工nVitr。gen目錄號10082一147)的DulbeCC。氏MEM(工nVitr。gen目錄號10569一olo)中溫育，以每孔5000個細胞的密度將其涂布于96孔板中，溫育過夜。24小時后，將在生長介質中的不同稀釋度的化合物加至細胞中，然后將其于37℃溫育3天。在溫育結束時，收集白色板中的細胞，采用R．熒光素酶分析系統(Pr。mega目錄號E2820)測定熒光素酶活性。下段中所述所有的試劑均包含在生產商的試劑盒中，根據生產商說明書制備試劑。每個孔中的細胞采用lOO u l磷酸鹽緩沖鹽水(pH7．o)(PBS)洗滌，采用20 u l的l×R．熒光素酶分析裂解緩沖液裂解，然后于室溫下溫育20分鐘。然后將板置于Centr。LB 960微量板光度計(Berth。ld TeChn。l。gieS)中，將lOO u l的R．熒光素酶分析緩沖液注射到每一個孔中，采用2秒延遲、2秒測定程序測定信號。工C。。為相對于未處理細胞對照值而言降低復制子水平達50％所需要的藥物的濃度，采用熒光素酶活性降低百分率對上述藥物濃度作圖，根據該圖計算工C刪
采用wST—l試劑(R。Che Diagn。StiC(目錄號1644807))進行細胞毒性實驗。將lo微升的wST—l試劑加至透明板的每一個孔中，所述孔包括只含有介質作為空白的孔。然后將細胞于37℃溫育2h，采用MRX ReVelati。n微量板讀數儀(Lab SyStem)于450nm(參比過濾為65@、m)測定。D值。CC。。為相對于未處理細胞對照值而言降低細胞增殖達50％一0所需要的藥物的濃度，采用wST—l值降低百分率對上述藥物濃度作圖，根據該圖計算CC50. 實施例27
根據本實施例所述制備主題化合物的藥物組合物，該組合物可以經由多種途徑給藥。
口服給藥組合物(A) 將各成分混合，分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約IOOmg; —粒膠囊接近全天日劑fio
口服給藥組合物(B) 將各成分合并，用溶劑(如甲醇)制粒。然后將制劑干燥，用適當的壓片機制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥組合物(C) 將各成分混合，制成供口服給藥的混懸液。腸胃外制劑(D) 將活性成分溶于一部分注射用水。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉以使溶液等 張。向溶液中加入剩余注射用水至所需重量，通過0. 2微米濾膜過濾，在無菌條件下包裝。在上述描述或權利要求中公開的特征(以具體方式明確表達的或用于實施所述 功能的方式中采用的，或者在獲得所述結果的方法或過程中描述的)，如果合適的話，這些 特征均可以單獨使用或組合使用以實現本發明的各種不同形式。出于清楚和理解的目的，已經通過說明和實施例的方式對本發明進行了詳細描 述。對本領域技術人員而言顯而易見的是，可以在權利要求所要求保護的范圍內進行改變 和變通。因此，可以理解，上述說明是說明性的而非限制性的。本發明的范圍因此不應當取 決于上述說明，而應當取決于權利要求以及這些權利要求的等同方式的全部范圍。確立本領域技術人員知識的本文所引用的專利、公開的申請和科學文獻以其全部 內容引入本文作為參考，如同每一篇文獻具體并單獨被引入本文一樣。如果在本文中所引 用的任何參考與本說明書的具體教導之間出現沖突，那么應當以后者為準。同樣，如果現有 領域對詞語的理解和詞語的定義與本說明書中特定詞語的定義之間的沖突，也應當以后者 為準。
權利要求
式I化合物或其可藥用鹽，其中A1為亞苯基或亞吡啶基；A2為苯基或吡啶基，兩者均任選被1 3個獨立選自下列的基團所取代鹵素、C1 6烷基、C1 6鹵代烷基、氰基和C1 6烷氧基；R1為氫、C1 10烷基、C3 7環烷基、C1 10烷氧基或鹵素；Y為NR2R3、C1 6羥基烷基、C1 6酰基或雜芳基，該雜芳基選自吡咯基、吡唑基或異噁唑基，所述雜芳基任選被1或2個選自下列的基團所取代C1 3烷基、C1 3鹵代烷基、C1 3烷氧基、鹵素或吡咯烷基，其中氮原子任選被C1 6酰基或C1 6烷基磺酰基取代；(i)R2為(a)氫；(b)C1 10烷基；(c)C1 10烷基，該烷基被1 4個在任何情況下獨立選自下列的基團取代羥基、NR7bR8b、C1 3烷氧基、鹵素或氰基；(d)R11S(＝O)m[C(R5)2]1 6，其中R11為C1 6烷基或NR7cR8c；(e)C1 3烷基 S(＝O)2NH [C(R5)2]1 6；(f)R7bR8bNC(＝O) [C(R5)2]1 6；(g)C3 6環烷基，該環烷基任選被 OH、C1 3烷氧基或 NR7bR8b取代；(h)雜環基；(i)雜環基 C1 6烷基；(j)雜芳基 C1 6烷基；(k)C1 6酰基，該酰基任選被C1 6烷基磺酰基取代；(l)(CH2)pCOX3，其中p為1 6，X3為羥基、C1 6烷氧基或NR7cR8c；其中所述雜環基部分為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基、噁唑烷 2 酮 4 基，所述雜芳基部分為吡啶基或嘧啶基，所述雜環基或雜芳基任選被 OH、C1 3烷氧基、C1 3烷基或 NR7bR8b任選取代；R3為氫、C1 10烷基、S(＝O)2R6、S(＝O)2NR7aR8a、C1 6酰基或C(＝O)NR7aR8a；或者(ii)R2和R3一起為(CH2)2X1(CH2)2、(CH2)3 4S(＝O)2、(CH2)2 3NR10S(＝O)2；R4和R5在各種情況下獨立為氫、C1 6烷基或C3 7環烷基；R6為C1 6烷基或C3 7環烷基；R7a和R8a為(i)獨立為氫、C1 6烷基、C1 6羥基烷基C1 6鹵代烷基，或(ii)R7a和R8a一起為(CH2)2X1(CH2)2；R7b、R8b和R10獨立為氫、C1 6烷基、C1 6酰基或C1 6烷基磺酰基；R7c和R8c獨立為氫或C1 3烷基；R9為氫C1 3酰基、C1 3烷基磺酰基或C1 3烷基；R10為氫或C1 6烷基；X1為 O 、 NR9 、 S(O)m 、(CH2)n；X2為NHR5或O；m和n在各種情況下獨立為0 2。FPA00001169939800011.tif
2.權利要求1的化合物，其中Y為NR2R3,A1為對-亞苯基。
3.權利要求2的式Ia化合物或其可藥用鹽 其中R1為C1,烷基、C3_7環烷基、C1,烷氧基、CV6鹵代烷基或鹵素； (a) R2為氫、C1,烷基、Cp6鹵代烷基、C1,羥基烷基或Cp6烷氧基-CVltl烷基；并且R3為 氫、Ch。烷基、SO2R6、SO2NR7R8、CV6 酰基或 CONR7R8 ； 或者(b) R2 和 R3 —起為(CH2) 2XJ (CH2) 2 ； R4為氫、CV6烷基或C3_7環烷基；R5為苯基，該苯基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代鹵素、CV6烷基、Cp6鹵代 烷基、C1^6烷氧基、氰基和C3_7環烷基；R6為CV6烷基、C3_7環烷基或Cp6鹵代烷基； R7和R8獨立為氫、C1^6烷基、CV6雜烷基或(CH2) 2XJ (CH2) 2 ； R9為氫、CV3酰基、C1^3烷基磺酰基或CV3烷基； X為NH或0 ；X1 為-0-、-NR9-, -S (0) m-、(CH2) n，或者 X1 不存在； m和η獨立為0-2的整數。
4.權利要求1、2或3的化合物，其中R3為S(= 0)2R6，R6為Cp6烷基。
5.權利要求2的化合物，其中R2為R"S(= 0) JC(R5)2]κ，R11為h烷基或NR7NR8c;。
6.權利要求5的化合物，其中R11為CV6烷基。
7.權利要求1或2的化合物，其中R2為C1,烷基，該烷基被1-4個在任何情況下獨立 選自下列的基團取代羥基、NR7bR8b, C1^3烷氧基、鹵素或氰基。
8.權利要求7的化合物，其中R2為被羥基或NR7bR8b取代的C1,烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R2為被NR7bR8b取代的C1,烷基，其中R7b為C^6烷基磺酰基或Cp6酰基。
10.權利要求1或2的化合物，其中R2為任選取代的雜環基或雜環基-Cu烷基。
11.權利要求1的化合物，其中Y為NR2R3,A1為間-亞苯基。
12.權利要求1的化合物，其中Y為NR2R3,A2為任選取代的2-吡啶基或3-吡啶基。
13.權利要求1的化合物，其中Y為NR2R3,A1為亞吡啶基。
14.權利要求1、2或3的化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-2- (4-苯基氨基-苯基)_苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺；(I-I)2- [4- (4-氟-苯基氨基)_苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-2)；2- [4- (4-氯-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-3)；6_[ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-2- (4-苯氧基-苯基)-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-4)；2- [4- (2-氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-5)；6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-2-[4- (4-異丙基-苯基氨基)-苯基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-6)；6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-2- [4- (3-甲氧基-苯基氨基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-7)；2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-8)；2-[4-(2_氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-9)；2- [4- (3，4- 二氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-10)；6-[(2_羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨 基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-11)。
15.權利要求1或2的化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽 2- [4- (3-氰基-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-12)；2- [4- (4-氰基-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-13)；2- [4- (2，4- 二氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-14)；2- [4- (3-氯-4-氟-苯基氨基)_苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-15)；2- [4- (3，5- 二氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-16)；2-[4-(4_氯-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-19)；6-[(2_羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-2-(4-對-甲苯基氨基-苯基)-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-20)；2- [4- (2，3- 二氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-21)；2- [4- (2，3- 二氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-22)；2- [4- (2，6- 二氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-25)；2- [4- (3-氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-26)；2- [4- (4-氯-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-27)；6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧基-2- (4-苯基氨基-苯基)-苯并 呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-28)；2- [4- (3-氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-29)；2- [4- (4-氯-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-30)；2- [4- (4-氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-31)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-32)；5-環丙基-6-[ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-2- (4-苯氧基-苯基)-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-33)；2- [4- (2-氟-苯基氨基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-34)；2-[4-(3_氯-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-38)；2- [4- (2，4- 二氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-39)；2- [4- (2-氯-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-44)；2-[4- (3,4- 二氟-苯氧基)-苯基]-6-[ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-45)；2- [4- (3-氯-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-46)；2_ [4- (3-氰基-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-47)；2- [4- (4-氰基-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-48)；2- [4- (2-氯-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-49)；2- [4- (3，4- 二氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-異丙 氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-50)；5-乙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-51)；5-乙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)_苯并呋喃-3-甲 酸甲基酰胺(1-52)；2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-55)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(2-甲氧基-乙基)_氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-57)；5-環丙基-2- [4- (2，4- 二氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-58)；5-環丙基-2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-61)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)_甲磺酰基-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-62)；2- [4- (2-氟-苯氧基)-苯基]-6- [ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-丙基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-65)；5-氯-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)_苯并呋喃-3-甲 酸甲基酰胺(1-66)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(3-羥基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-106)。
16.權利要求1或2的化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽6-(乙基-甲磺酰基-氨基)-2-[4- (4-氟-苯基氨基)-苯基]-5-甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-17)；6-(乙基-甲磺酰基-氨基)-2- [4- (2-氟-苯基氨基)-苯基]-5-甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-18)；6-(乙基-甲磺酰基-氨基)-2-[4-(2_氟-苯氧基)-苯基]-5_甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-23)；6-(乙基-甲磺酰基-氨基)-2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-24)；2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5_甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-35)；2-[4-(2_氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5_甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-36)；2-[4- (2,4- 二氟-苯氧基)-苯基]-6-[ (2-羥基-乙基)-甲磺酰基_氨基]-5-甲氧 基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-37)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-甲磺酰基氨基-苯并呋喃-3-甲酸甲基 酰胺(1-40)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)_苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-41)；5-環丙基_6-(乙基-甲磺酰基-氨基)-2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-42)；2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-甲磺酰基氨基-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基 酰胺(1-43)；2- [4- (2-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-甲基-苯并呋喃-3-甲 酸甲基酰胺(1-59)；2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-甲基-苯并呋喃-3-甲 酸甲基酰胺(1-63)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2_羥基-2-甲基-丙基)-甲磺酰 基-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-78)；6-[(3_氰基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-96)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(3-甲基硫烷基-丙基)_氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-113)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)_氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-114)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基氨基-丙 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-116)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-{甲磺酰基-[3-(甲磺酰基-甲基-氨 基)_丙基]-氨基}_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-117)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(3-氨磺酰基-丙基)_氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-118)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(2-氨磺酰基-乙基)-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-119)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-甲烷亞磺酰基-乙基)_甲磺酰 基-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-120)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(3-甲烷亞磺酰基-丙基)_甲磺酰 基-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-121)。
17.權利要求1或2的化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽6-[ (2-氨基-乙基)_甲磺酰基_氨基]-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；TFA鹽(1-53)6-[乙酰基_ (2-氨基-乙基)_氨基]-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；TFA鹽(1-54)5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基_(四氫-吡喃-4-基甲 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-56)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基_(四氫-呋喃-3-基甲 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-60)；6-[(3_氨基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-69)5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-氧雜環丁烷-3-基甲基-氨 基)_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-70)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-71)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基_ (四氫-吡喃-4-基)-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-72)；6_(氨基甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-環丙基-2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-73)；6-[(2_氨基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-74)6_(氮雜環丁烷-3-基-甲磺酰基-氨基)-5_環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-75)5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-哌啶-4-基-氨基)-苯并 呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-76)5-環丙基-6-嗎啉-4-基-2-(4-苯氧基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-77)；6-[ (2-乙酰基氨基-乙基)_甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-79)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(2-甲磺酰基氨基-乙 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-80)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(2-甲基硫烷基-乙基)-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-81)；5-環丙基-6- (1，1- 二氧代-1 λ 6-異噻唑烷-2-基)-2- (4-苯氧基-苯基)-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-82)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(2-甲磺酰基-乙基)-氨 基]_苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-83)；5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基_ (四氫-呋喃-3-基)-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-84)；5-環丙基-2-[4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基 甲基)_氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-87)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基-氨基)-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-88)；5-環丙基-2-[4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(甲磺酰基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-91)6-[(4_氨基-丁基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-92)5-環丙基-6- (1，1- 二氧代-1 λ 6- [1，2]噻嗪烷-2-基)-2- (4-苯氧基-苯基)-苯并 呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-93)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-基)_氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-94)；6-[(2_氨基-1-甲基-乙基)_甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧 基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-95)6_[ (3-氨基-2-羥基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧 基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-97)6-[(4_氨基-環己基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-98)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[ (4-羥基-環己基)-甲磺酰基-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-99)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(4-羥基-環己基)_甲磺酰基-氨 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-100)；6-[(2-氨基-3-羥基-丙基)_甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧 基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-107)5-環丙基-2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[甲磺酰基-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲 基)-氨基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-108)；6_[ (3-氨基_2，2- 二氟-丙基)-甲磺酰基-氨基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧 基)-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；HCl鹽(1-115)。
18.權利要求1或2的化合物或者可藥用鹽2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-64)。
19.權利要求1或2的化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽4-({5_環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-甲基氨基甲酰基-苯并呋 喃-6-基}_甲基-氨基)_ 丁酸甲酯(1-67)5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-[(2-羥基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-68)；5-環丙基-6-(3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-2- (4-苯氧基-苯基)-苯并呋喃_3_甲 酸甲基酰胺(1-85)；6-乙酰基-5-環丙基-2-(4-苯氧基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-86)；5-環丙基-2- (4-苯氧基-苯基)-6- (1H-吡咯-2-基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-)89 ；5-環丙基-2-(4-苯氧基-苯基)-6_吡咯烷-2-基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺 (1-90)；5-環丙基-6- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-苯氧基-苯基)-苯并呋喃_3_甲 酸甲基酰胺(1-101)；5-環丙基-6-(1，1- 二氧代-1 λ 6- [ 1，2，5]噻二唑烷-2-基)-2- (4-苯氧基-苯基)-苯 并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-102)；2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5_甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-103)；6-乙酰基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺 (1-104)；5-環丙基-6-(5-甲基-1，1- 二氧代-1 λ 6-[1，2，5]噻二唑烷_2_基)-2_(4_苯氧 基-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-105)；6-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-2-[4-(4_氟-苯氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-109)；5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-(l-羥基-1-甲基-乙基)-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-110)；2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-5-甲氧基-6-吡咯烷-2-基-苯并呋喃-3-甲酸甲基 酰胺(I-Ill)；2- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-6- (1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-5-甲氧基-苯并呋 喃-3-甲酸甲基酰胺(1-112)；4-({5_環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-甲基氨基甲酰基-苯并呋 喃-6-基}-甲磺酰基-氨基)_ 丁酸(1-128)。
20.權利要求1或2的化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽6_[ (2-羥基-乙基)_甲磺酰基_氨基]-5-甲氧基-2-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-122)；6_[ (2-羥基-乙基)_甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-123)；6-[(2_羥基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-5-甲氧基_2-[4-(卩比啶-2-基氧基)-苯 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺(1-127)。
21.權利要求1-20中任一項的化合物作為抗病毒藥物在治療由丙型肝炎病毒(HCV)引 起的疾病中的用途。
22.治療由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的患 者治療有效量的權利要求1的化合物。
23.權利要求22的方法，該方法還包括共同給予至少一種免疫系統調節劑和/或至少 一種能夠抑制HCV復制的抗病毒藥物。
24.
25.權利要求24的方法，其中所述免疫系統調節劑為干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或 集落刺激因子。
26.權利要求25的方法，其中所述免疫系統調節劑為干擾素或化學衍生化的干擾素。
27.藥用組合物，該藥用組合物含有治療有效量的權利要求1-20中任一項的化合物以 及與之混合的至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發明公開其中Y、R1、R4、A1、A2和X2如本文所定義的式I化合物，這些化合物為丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。本發明也公開了用于治療HCV感染和抑制HCV復制的組合物和方法。
文檔編號C07D413/04GK101910145SQ200980101527
公開日2010年12月8日 申請日期2009年2月5日 優先權日2008年2月14日
發明者C·J·J·林, F·X·塔拉馬斯, R·J·韋克特, S·S·拉巴迪 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司