對酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品的制作方法

專利名稱：：對酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品的制作方法對酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品本發明是一種合成技術，對酚酸類化合物羥乙基化的方法、特別是羥乙基化衍生物的制備方法及其制品。含有酚羥基、羧酸等酸性基團的化合物(統稱酚酸類化合物)如黃酮苷和苷元、有機酸、單寧等普遍存在于植物、微生物中，具有廣泛的生物活性。但這些化合物由于溶解性差或穩定性差或代謝過快，導致吸收差或生物利用度低，限制了這些化合物的開發和應用。羥乙基衍生物的制備為一有效的選擇。臨床藥物曲克蘆丁或維腦路通為蘆丁分子中羥基的羥乙基化衍生物，不僅增大了蘆丁的溶解度，而且擴大了其藥理作用和臨床應用范圍(李茂星，謝景文，葛欣.蘆丁的藥效學研究進展.華西藥學雜志，2000，15(6):450-451)。葛根素羥乙基化產物已經證實了具有多種生物活性。因此，以黃酮類化合物為代表的酚酸類化合物的羥乙基化方法的有效建立，具有重要的意義。目前羥乙基化的方法主要是氯乙醇法(楊若林，李娜，BoXuan，等.葛根素衍生物的制備及其活性[J].中國藥科大學學報，1999，30(2):81-85)和環氧乙烷法(侯殿杰，王建武，孫建龍.7，4:二-氧-(|3-羥乙基)葛根素的制備研究[J].中國藥物化學雜志，2002,12(2):103-104)。氯乙醇法存在收率低反應時間長的問題，不大適合大量樣品的制備；環氧乙烷法大多采用一定溫度下將環氧乙烷通入至反應液內，雖然得到了較高的收率，但環氧乙烷沸點低，極易氣化，且有較大毒性和較寬的爆炸極限，此操作方法在操作過程中存在諸多不便，且存在環境污染等問題。因此經過反復試驗和反應條件的摸索，我們發現以環氧乙烷作為羥乙基化試劑，在催化量的無機堿作用下，封閉容器中，可高收率得到酚酸類化合物的羥乙基化產物，副產物少，后處理純化方便。本發明的目的在于提供一種對酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品；它以環氧乙烷為羥乙基化試劑，在密閉反應器中，在一定溫度下和無機堿的作用下，對含有酚羥基、羧酸基團的有機分子進行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物，從而達到增加酚酸類化合物的穩定性和水溶性、改變了某些生物活性的效果。本發明是這樣實現的一種對酚酸類化合物羥乙基化的方法，以環氧乙烷為羥乙基化試劑，在密閉反應器中，在水和/或有機溶劑中，一定溫度下和無機堿的作用下，對含有酚羥基、羧酸基團的有機分子進行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物。具體的說以環氧乙烷為羥乙基化試劑，在承受壓力為5-6兆帕的密閉反應器中、在水和/或有機溶劑中，反應液溫度控制在50-8(TC之間，反應時間為6-12小時，在無機堿的作用下，對含有酚羥基、羧酸基團的有機分子進行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物。酚酸類化合物是指含有酚羥基(Ar-OH)和(或)羧酸基(COOH)的有機化合物(分子)；本發明所指含有酚羥基和羧基有機分子包括燈盞花乙素、巖豆素、槲皮素、葛根素、蘆丁、銀杏總黃酮、茶多酚、紅景天總黃酮、沒食子酸、苯甲酸或迷迭香酸。本發明最佳的的反應液溫度為60-65t:、時間為9-10小時；采用的無機堿氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的任意一種；用量為催化量，即0.05-0.2倍摩爾；最佳的無機堿用量為為0.1倍當量。本發明采用溶劑為水，或有機溶劑甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，丙酮，氯仿，二氯甲烷，苯，乙酸乙酯，二甲亞砜，妣啶，乙腈，四氫呋喃，1，4-二氧六環中的任一或混合組合。具體地說，按照體積比計算，本發明采用的溶劑為甲醇/水i:99:i或者是乙醇/水i:99:l或者是氯仿/甲醇i:99:l或者是二氯甲烷/乙腈i:99:i。本發明中，收集反應后的母液或粗品用大孔樹脂、聚酰胺、硅膠柱層析或反相硅膠柱層析的方法處理、分離和純化。本發明使用的反應容器為用不銹鋼或聚四氟乙烯材質制作，實驗發現這樣的容器比較安全。本發明對酚酸類化合物羥乙基化的方法所得到的產品。為了達到更佳的效果，本發明進行的實驗中優選了如下技術方案—、羥乙基化反應及條件優化由于葛根素可以大量購買和羥乙基葛根素為生物活性物質，因此，以葛根素為原料來優化酚酸類化合物的反應條件，建立其制備方法。1.材料和儀器葛根素(上海君創生物科技有限公司，>95%);環氧乙烷(分析純國藥集團化學試劑有限公司)；氫氧化鈉(分析純，成都金山化學試劑有限公司)；高壓密封反應罐(可采用高壓密封消化罐，也可自制；AB-8大孔吸附樹脂(天津南開和成科技有限公司)；色譜純甲醇；0.1%磷酸水溶液。IN0V0400腿z核磁共振波譜儀(美國瓦里安公司)，四甲基硅烷(TMS)為內標；HEWLETTPAKARD質譜儀；Agilent1100高效液相色譜儀(AgilentIIOO色譜工作站)。2.合成路線和步驟將精密稱重的葛根素加到高壓密封消化罐內，加一定體積的水(A)，一定摩爾比的氫氧化鈉(B)，冰浴冷卻至較低溫度(0_5°C)，加一定體積環氧乙烷(D)，密封，放入一定溫度的水浴中攪拌反應6小時。反應結束后，將反應液冷卻至室溫，經大孔樹脂(AB-8)吸附，水洗除雜后，用甲醇洗脫，濃縮，得到羥乙基葛根素粗品。合成路線圖。HO、Glc人—,、丫o—OH+Y70H。0。'、-丄3.對照品和含量測定方法的建立采用環氧乙烷法合成羥乙葛根素對照品，運用核磁共振技術結合質譜數據分析確定了結構(谷小珂，張建新，朱海燕，楊小生，郝小江，羥乙基葛根素的旋轉異構現象，中國藥科大學學報，2009，40(1):51-53)。HPLC檢測其純度為一個單峰。檢測方法WaterssunfireC-18色譜柱(4.6X150)，流動相為甲醇-0.1%磷酸水溶液(25:75)，流速1.Oml/min，檢測波長250nm，柱溫35。C，進樣量1.Oml。樣品的測定羥乙基葛根素粗品和精密稱重的對照品均用色譜純甲醇定容至25ml，自動進樣，通過對比羥乙基葛根素的峰面積來計算粗品中羥乙基葛根素的質量，從而計算反應產率。4.正交實驗法優化合成工藝設置反應溶劑體積(A)、葛根素和氫氧化鈉的摩爾比(B)、反應溫度(C)、環氧乙烷的量(D)四個因素進行正交實驗以優化其合成工藝。每個因素確定三個水平，因素水平見表l。表1因素和水平正交表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>根據上述因素和水平，以羥乙基葛根素的含量作為考察指標，列出L9(34)正交設計表，結果見表2。表2正交試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實驗結果表明四個因素的影響次序為A>D>B>C，最佳反應條件為4B^》:用上述優化出的反應條件對反應時間做單因素考察。實驗結果見表3。表3時間單因素實驗的結果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>對優化出來的條件做了穩定性實驗，收率為90.83%和92.81%，實驗結果表明確定的反應條件可行。4.羥乙基葛根素的純化反應結束后，將反應液冷卻至室溫，經大孑L樹脂吸附(D101或AB-8)或聚酰胺材料，水洗除雜后，用甲醇洗脫，濃縮，得到羥乙基葛根素；進一步精制可采用硅膠、凝膠柱層析。采用新的羥乙基花方法來制備羥乙基葛根素，彌補了已有方法的弊端，簡化了實驗操作，減少了環境污染。總之，基于現有羥乙基葛根素的制備工藝問題，我們發現了一種新的、可通用的酚酸類化合物的羥乙基化方法方法在一定溫度(5080°C)下，以環氧乙烷為羥乙基化試劑，在密封耐壓反應器中，催化量堿氫氧化鈉水溶液的作用下，在水或有機溶劑中反應，可高收率地將酚酸類化合物轉化成為羥乙基衍生物。與現有技術相比，本發明的有益效果在于1)本發明提供的對酚酸類化合物的羥乙基化方法未見文獻報道。2)本發明提供的對酚酸類化合物的羥乙基化方法具有通用性和實用性彌補了已有方法的弊端，簡化了實驗操作，減少了環境污染。3)本發明提供的羥乙基化酚酸類化合物保持或延展了原型化合物的生物活性；改善了原型化合物的水溶性。為驗證本
發明內容可行性，我們利用如上優化的羥乙基化方法，開展了如下典型酚酸類化合物的羥乙基化反應及其羥乙基化物的活性研究。附圖l是用反應收率和時間作折線制作的圖，表明9-10h為本發明最佳反應時間。附圖2是本發明HPLC檢測其純度為一個單峰的實驗圖。具體實施例方式實施例1:燈盞花乙素的羥乙基化燈盞花乙素lOOmg(O.22mmol)，置于高壓密封消化罐內，加25ml水分散，加氫氧化鈉0.87mg(0.022mmol)，冰浴冷卻后加環氧乙烷2ml，密封后置于6(TC水浴中反應10h。反應液上大孔樹脂(AB-8)，水洗除雜后用甲醇洗脫，濃縮后濕法上樣，聚酰胺柱層析，乙酸乙酯甲醇10:1洗脫，得目標產物DZH-1(淡黃色粉末96mg，收率74.7%)。目標產物的結構及波譜數據<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>L)ZH-1DZH-1:淡黃色粉末MS-ESI:617[M+Na]+，595[M+H]+，EI-MS:418(苷元，1)，400(1)374(31)，356(21)，330(100)，286(17)，168(15),HNMR(DMS0，400MHz)，？12.96(1H，sAr-0H)，8.03(2H，d，J=9Hz，C2',6'_H)，7.12(2H，d，J=9Hz，C3',5'_H)，7.06(1H，s，C3_H)6.93(1H，s，C8-H)，4.825.60(糖上質子)，3.964.23(6H，m，Cal,a2,a3_H)，3.603.75(6Hm，Cbl,b2,b3-H);13CNMR(DMSO，100MHz)，？182.5(C-4)，168.9(C-6—)，164.0(C-2)162.0(C-4—)，156.1(C-7)，152.7(C_8a)，152.2(C_5)，131.6(C_6)，128.5(C_2，，6，)122.7(C-r)，115.l(C-3，，5，)，106.1(C_4a)，103.4(C—l——)，99.7(C_3)，94.1(C_8)，75.575.4，73.0，71.3(糖上碳信號)，74.6，70.0，66.6(Cal，Ca2，Ca3)，60.3，59.5，59.5，58.8(CblCb2，Cb3)實施例2:巖豆素羥乙基化巖豆素lOOmg(O.29mmol)置于高壓密封消化罐中，25ml甲醇溶解，加氫氧化鈉1.16mg(0.029mmol)，冰浴冷卻后，加環氧乙烷2ml，密封，置于65。C水浴中，反應9h.反應結束后，濃縮反應液，經大孔樹脂后采用制備薄層法分離純化，展開系統為氯仿甲醇20:1展開。得產物YDS-l(黃色固體粉末36mg，收率57.3%)，YDS-2(黃色固體粉末46mg，收率81.6%)，經結構鑒定YDS-l為雙羥乙基取代巖豆素，YDS-2為單羥乙基取代的巖豆素。目標產物的結構及波譜數據<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>YDS-l:黃色固體粉末EI-MS:432(M+，6)，414(M+-18，52)，401(M+-31，100)，388(M+-44,18)，373(24)，355(34)，341(49)，329(47)，301(13),H畫R(CDCl3，400MHz)，？7.87(2H，d，J=9Hz，C2',6'_H)，7.03(2H，d，J=9Hz，C3',5'_H)，6.64(1H，s，C3_H)，4.324.39(4H，m，Cal,a2_H)，3.853.88(4H，m，Cbl,b2_H)，4.07，3.95，3.86(9H，s，_0CH3);13CNMR(CDC13，100MHz)，？178.5(C-4)，162.5(C-2)，161.8(C-4—)，150.5(C-8a)，147.8(C_7)，147.7(C_6)，143.9(C_5)，138.3(C_8)，127.8(C-2'，6')，123.2(C_r)，114.7(C-4a)，114.6(C-3，，5，)，106.7(C_3)，77.2and76.2(Cal，Ca2)，61.5and61.3(Cbl，Cb2)，62.3，61.4，55.5(-0CH3).YDS-2:黃色固體粉末EI-MS:388(M+，100)，373(M+_15，73)，355(9)，344(M+_44，4)，329(70)，315(7)，301(19)，286(7),HNMR(CDCl3，400MHz)，？12.66(1H，s，C5_0H)，7.89(2H，d，J=9Hz，C2',6'-H)，7.04(2H，d，J=9Hz，C3',5'_H)，6.62(1H，s，C3_H)，4.374.39(2H，m，Ca「H)，3.703.85(2H，m，Cb「H)，4.02，3.99，3.90(9H，s，_0CH3);13CNMR(CDC13，100MHz)，？183.0(C_4)，164.1(C_2)，162.8(C_4—)，151.3(C_5)，149.6(C_8a)，145.7(C_7)，136.8(C-6)，133.4(C-8)，128.1(C_2，，6，)，123.2(C_1—)，114.6(C_3，，5，)，107.5(C_4a)，103.8(C-3)，76.3(Cal)，61.4(Cbl)62.2，61.2，55.5(_0CH3).實施例3:槲皮素羥乙基化取槲皮素(lOOmg，0.33mmoL)用25mL甲醇溶解，轉移到高壓密封消化罐內，加催化量的氫氧化鈉(1.32mg，0.033mmoL)，冰浴冷卻，加環氧乙烷2mL，密封后置于6(TC水浴中反應9h，將反應液濃縮、大孔樹脂預處理后，硅膠柱層析，氯仿甲醇15:l洗脫，得目標產物HPS-l(淡黃色粉末139mg)，收率為88X。經結構鑒定產物為四羥乙基槲皮素。目標產物的結構及波譜數據<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>HPS-1:淡黃色粉末EI-MS:478(M+，100)，460(M+-18，99)，434(M+-44，44)，416(26)，390(18)，346(33)，302(36)，197(15),匪R(DMS0，400MHz)，？12.59(1H，s，C5-0H)，7.81(1H，s，C2'-H)，7.79(1H，d，J=9Hz，C6'_H)，7.14(1H，d，J=9Hz，C5'_H)，6.77(1H，s，C8-H)，6.35(1H，s，C6_H)，4.014.12(8H，m，Cal,a2,a3,a4_H)，3.603.76(8H，m，Cbi,b2,b3,b4—H);13CNMR(DMSO，100MHz)，？178.2(C_4)，164.7(C_7)，160.9(C_5)，156.4(C_5)，155.4(C_2)，151.2(C_4—)，148.0(C_3—)，137.4(C_3)，122.5(C_6，)，122.3(C_r)，113.8(C_2—)，113.0(C_5，)，105.2(C_4a)，98.3(C_6)，92.9(C_8)，73.9，70.7，70.6，70.4(Cal，Ca2，Ca3，Ca4)，60.3，59.7，59.5，59.4(Cbl，Cb2，Cb3，Cb4)實施例4:銀杏總提物的羥乙基化銀杏總黃酮220mg(含量大于70%)，分置兩個高壓密封消化罐內，各加水25ml，氫氧化鈉0.5mg，冰浴冷卻后加環氧乙烷2ml，密封后置于5(TC水浴中反應12h。反應結束后，上大孔樹脂(AB-8)水洗除雜后甲醇洗脫，濃縮得羥乙基化粗品256mg.通過核磁共振氫譜檢測，羥乙基化銀杏總黃酮在化學位移？.1-4.8ppm間出現相似的羥乙基質子信號。實施例5:茶多酚的羥乙基化茶多酚1.0g(含量大于85%)，分置兩個高壓密封消化罐內，各加25ml水，氫氧化鈉0.75mg，冰浴冷卻后加環氧乙烷3ml，密封后置于8(TC水浴中反應16h。反應結束后，上大孔樹脂(AB-8)水洗除雜后甲醇洗脫，濃縮得羥乙基化粗品750mg.通過核磁共振氫譜檢測，羥乙基化茶多酚在化學位移？.0-5.Oppm間出現相似的羥乙基質子信號。實施例6:羥乙基葛根素和羥乙基燈盞花素水溶性的測試黃酮化合物羥乙基化研究的目的是希望增加其水溶性、化學穩定性，以提高生物利用度，降低體內代謝速度。因此，對合成的兩個羥乙基化黃酮化合物的水溶解性和原料做了對比實驗。實驗方法稱取一定質量的樣品于試管內，量取一定體積的分析純甲醇和蒸餾水，將之緩慢滴加入試管內使樣品溶解(室溫下)，當樣品完全溶解時，計算加入的體積。通過比較原料和羥乙基化產物加入溶劑的體積，定性的比較結構修飾前后的溶解性差異。實驗結果(1)lOmg葛根素室溫下(操作時溫度26°C)用分析純甲醇0.2ml能完全溶解，若用蒸餾水需5ml完全溶解。lOmg羥乙基葛根素室溫下(操作時溫度26°C)用分析純甲醇1.8ml(少許加熱)能完全溶解，若用蒸餾水需2.5ml完全溶解。(2)2mg燈盞花素室溫下(操作時溫度23°C)用分析純甲醇0.23ml能完全溶解，若用蒸餾水加入3ml加熱、或超聲震蕩仍有大部分未溶。2mg羥乙基燈盞花素室溫下(操作時溫度23°C)加入分析純甲醇2.Oml仍有少許不溶物，若用蒸餾水需1.5ml完全溶解。結論通過平行實驗對比，能顯著看到羥乙基后，產物的脂溶性均降低，水溶性顯著提高。本發明得到的羥乙基化衍生物具有穩定性和水溶性增加，改變或延展了某些生物活性。為此，我們還做了以下的實驗羥乙基化衍生物的生物活性比較1.抗血小板聚集活性采用誘導劑(PAF、ADP)誘導血小板聚集，根據正常血小板最大聚集率與加入樣品后血小板最大聚集率來判斷樣品對血小板聚集有無抑制作用以及作用的強弱。抑制率的計算公式如下抑制率(％)=(正常聚集對照組最大聚集率-樣品組最大聚集率)/正常聚集對照組最大聚集率X100結果如下(1)對PAF(血小板活化因子，終濃度4.5nmol/L)誘導的血小板聚集的抑制作用(表4)結果如下表4對PAF誘導的血小板聚集的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注ggs為葛根素，dzh為燈盞花乙素ggs-l為羥乙基葛根素dzh-1為羥乙基燈盞花乙素(2)對ADP(終濃度為5橋ol/L)誘導的血小板聚集的抑制作用(表5)結果如下表5對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注ggs為葛根素，dzh為燈盞花乙素；ggs-l為羥乙基葛根素；dzh-1為羥乙基燈盞花乙素從上述活性篩選結果看(1)在對抗PAF誘導的血小板聚集抑制活性模型上，燈盞花乙素羥乙基化產物(DZH-1)有一定的抑制作用，且較燈盞花乙素(DZH)效果好；葛根素羥乙基化物(ggs-1)沒有活性；(2)在對抗ADP誘導的血小板聚集抑制活性模型上，葛根素羥乙基化物(ggs-1)的活性略高于葛根素(ggs);燈盞花乙素羥乙基化產物(DZH-1)的抑制活性低于燈盞花乙素(DZH)。從總體上看，黃酮化合物經羥乙基化后，其羥乙基化衍生物的體外血小板聚集抑制活性與原型化合物活性相當或有變化2.抗H202致PC12細胞損傷保護作用首先用MTT法評價樣品在預設濃度下對PC12細胞生長的抑制程度，確定合適的樣品濃度，再通過H202致PC12細胞損傷模型評價樣品對H202損傷的抑制作用。具體為將特定濃度的樣品預作用PC12細胞24小時后，棄去含樣品的培養液，加入含H202的培養基作用一定時間致PC12損傷后，加入過氧化氫酶終止損傷，培養24小時后，MTT法檢測細胞存活或生長情況，計算樣品對H202損傷的抑制率，由抑制率的大小評價樣品活性情況。結果如下表6所示表6對H202誘導PC12細胞損傷保護活性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注ggs為葛根素；YDS為巖豆素CDFC茶多酚；ggS-l為羥乙基葛根素；dzh-l為羥乙基燈盞花乙素CDF為茶多酚羥乙基化物；YDS-2和YDS-2為巖豆素的羥乙基化物；HPS-1為斛皮素羥乙基化物。VE為生育酚。以上結果顯示(1)除了葛根素ggs對H202誘導的PC12細胞損傷只有微弱保護作用外，羥乙基化物燈盞花素(DZH-1)、巖豆素(YDS-2)、槲皮素(HPS-1)、CDF茶多酚(CDF)、均具有細胞損傷保護活性，且較VE為生育酚(VE)作用強。(2)羥乙基化葛根素(ggs-1)比葛根素(ggs)的活性高。總之，羥乙基化黃酮衍生物保持了H202誘導的PC12細胞損傷保護活性，且活性有所增加，其中槲皮素(HPS-1)活性較好。權利要求一種對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于以環氧乙烷為羥乙基化試劑，在密閉反應器中，在水和/或有機溶劑中，一定溫度下和無機堿的作用下，對含有酚羥基、羧酸基團的有機分子進行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物。2.按照權利要求1所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于以環氧乙烷為羥乙基化試劑，在承受壓力為5-6兆帕的密閉反應器中、在水和/或有機溶劑中，反應液溫度控制在50-8(TC之間，反應時間為6-12小時，在無機堿的作用下，對含有酚羥基、羧酸基團的有機分子進行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物。3.按照權利要求1或2所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于含有酚羥基和羧基有機分子包括燈盞花乙素、巖豆素、槲皮素、葛根素、蘆丁、銀杏總黃酮、茶多酚、紅景天總黃酮、沒食子酸、苯甲酸或迷迭香酸。4.按照權利要求或1或2中所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于反應液溫度為60-65t:、時間為9-10小時。5.按照權利要求1或2中所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于采用的無機堿氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的任意一種；用量為催化量，即0.05-0.2倍摩爾。6.按照權利要求5中所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于采用的無機堿用量為為0.1倍當量。7.按照權利要求1或2中所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于采用溶劑為水，或有機溶劑甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，丙酮，氯仿，二氯甲烷，苯，乙酸乙酯，二甲亞砜，吡啶，乙腈，四氫呋喃，1，4-二氧六環中的任一或混合組合。8.按照權利要求7中所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于按照體積比計算，采用溶劑代表為甲醇/水i:99:l或者是乙醇/水i:99:i或者是氯仿/甲醇i:99:l或者是二氯甲烷/乙腈i:99:i。9.按照權利要求1或2所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于收集反應后的母液或粗品用大孔樹脂、聚酰胺、硅膠柱層析或反相硅膠柱層析的方法處理、分離和純化。10.按照權利要求1或2所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法，其特征在于反應容器為用不銹鋼或聚四氟乙烯材質制作。11.如權利要求1或2所述的對酚酸類化合物羥乙基化的方法所得到的產品。全文摘要本發明提供一種對酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品；以環氧乙烷為羥乙基化試劑，催化量堿的作用下，在耐壓密封容器中，一定溫度下進行羥乙基化反應。通過本方法，可高收率得到羥乙基產物，且副產物少，后處理方便。成功地將該方法應用在不同類型的酚酸類化合物的羥乙基化產物的合成中，提高了其穩定性和水溶性，改變或延展了生物活性，為廣泛開發和應用酚酸類羥乙基化衍生物提供了關鍵的制備方法和技術。文檔編號C07D311/00GK101723768SQ200910311838公開日2010年6月9日申請日期2009年12月18日優先權日2009年12月18日發明者朱海燕,楊娟,楊小生,谷小珂,郝小江,馬琳申請人:貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室