專利名稱：：3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種甾族藥物中間體的合成方法，特別是一類3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的合成方法。良性前列腺增生癥(BenignProstaticHyperplasia,BPH)是中老年男性的常見病，一直受到人們的普遍關注。雙氫睪酮學說一直作為良性前列腺增生癥的發病機理，根據此理論，在尋找Bra治療藥物的過程中，5a還原酶成為篩選藥物的作用耙點，其抑制劑亦成為藥物研發的熱點。5a還原酶(5e-reductase)是依賴還原型輔酶II(NADPH)的膜蛋白酶，其功能為催化睪酮(T)轉化為雙氫睪酮(DHT)，當DHT在前列腺和皮膚內積累到較高水平后會引起諸多病理變化，如BPH、痤瘡、男性禿發、女性多毛等。已知人的5a還原酶有I型和II型兩種同功酶。I型酶主要分布于皮膚，II型酶主要分布于前列腺體，通過抑制該酶活性，減少DHT產生，是BHP非手術治療的主要途徑，也是雄激素依賴性疾病的有效治療手段。非那雄胺和度他雄胺是5a還原酶抑制劑的代表藥物，而3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物則是合成5a還原酶抑制劑的重要中間體。中國專利文獻CN101456897A公開了一種3_羰基_4_氮雜_5a-雄甾化合物的制備方法，該文獻中的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R為羥基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。該文獻是將3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾烯化合物與甲酸以及供氫體試劑在61iorc的溫度下進行氫化反應，該供氫體試劑為甲酸鹽，包括甲酸銨、甲酸鉀、甲酸鈉或者甲酸三乙胺鹽。該方法的缺點在于原料3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾烯化合物較難得到，且價格較高。
發明內容本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提供一種原料易得、成本較低、反應步驟少、反應條件溫和、適合工業化大批量生產的3-羰基-4-氮雜_5a_雄甾化合物的合成方法。
背景技術：
：實現本發明目的的技術方案是一種3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的合成方法，具有以下步驟①將3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氫體試劑在105°C13(TC的溫度下反應8h24h，然后減壓濃縮蒸除甲酸，將反應物逐漸加入到冰水中攪拌2h3h析出結晶，過濾干燥得到3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物粗品；②將步驟①得到的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物粗品加入到重結晶溶劑中進行精制得精品。反應式如下000,、、R式中l表示3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物；1與II中的R相同，且R為羥基、甲氧基或者叔丁胺基。上述步驟①中所述的含氮供氫體試劑為甲酸銨、甲胺、苯胺、乙醇胺或者甲基肼。上述步驟①中所述的含氮供氫體試劑為甲胺或者苯胺。上述步驟②中所述的重結晶溶劑為乙酸乙酯、丙酮或者N，N'_二甲基甲酰胺。上述步驟①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物與甲酸的重量體積比(g/mi)為i:ioi:40;優選i:25。本發明具有積極的效果本發明采用的原料3-羧酸-A-失碳_3，5開裂-5-羰基雄甾化合物較3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾烯化合物更容易得到，且價格更低，采用的供氫體試劑均為含氮化合物，這樣同時提供了氫元素和N元素，使3-羧酸-A-失碳-3，5開裂_5-羰基雄甾化合物經過一步反應即可制得3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物，反應步驟少，反應條件溫和，適合工業化大批量生產。具體實施方式(實施例l)本實施例為N叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17P-甲酰胺的制備方法，步驟如下①將N-叔丁基-3-羧酸-A-失碳-3，5-開裂_5_羰基-雄甾-17P-甲酰胺10g、苯胺7g以及甲酸250ml加入干燥的反應瓶中，攪拌升溫至116t:進行環合加氫反應24h。然后減壓濃縮去除甲酸，將反應物沖入到150ml的冰水中析出結晶，過濾，烘干后得粗品8.9g。②將粗品加入到乙酸乙酯中回流溶解后，在05t:重結晶得7.5g白色結晶，用HPLC(高效液相色譜)法測定成品中a體為98.5%。(實施例2實施例6)其余與實施例1相同，不同之處見表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>權利要求一種3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物的合成方法，其特征在于具有以下步驟①將3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氫體試劑在105℃～130℃的溫度下反應8h～24h，然后減壓濃縮蒸除甲酸，將反應物逐漸加入到冰水中攪拌2h～3h析出結晶，過濾干燥得到3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物粗品；②將步驟①得到的3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物粗品加入到重結晶溶劑中進行精制得精品；反應式如下式中I表示3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物；I與II中的R相同，且R為羥基、甲氧基或者叔丁胺基。2.根據權利要求1所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟①中所述的含氮供氫體試劑為甲酸銨、甲胺、苯胺、乙醇胺或者甲基肼。3.根據權利要求2所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟①中所述的含氮供氫體試劑為甲胺或者苯胺。4.根據權利要求1所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟②中所述的重結晶溶劑為乙酸乙酯、丙酮或者N，N'-二甲基甲酰胺。5.根據權利要求1所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物與甲酸的重量體積比(g/mi)為ioi:40。6.根據權利要求5所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于所述的3-羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物與甲酸的重量體積比(g/ml)為1:25。全文摘要本發明公開了一種3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物的合成方法，具有以下步驟①將3羧酸-A-失碳-3，5開裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氫體試劑在105℃～130℃的溫度下反應8h～24h，然后減壓濃縮蒸除甲酸，將反應物逐漸加入到冰水中攪拌2h～3h析出結晶，過濾干燥得到3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物粗品；②將步驟①得到的3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物粗品加入到重結晶溶劑中進行精制得精品。本發明的方法原料易得，成本較低，反應步驟少，反應條件溫和，適合工業化大批量生產。文檔編號C07J73/00GK101693733SQ200910309400公開日2010年4月14日申請日期2009年11月6日優先權日2009年11月6日發明者潘書剛,翁菊英,蔣澄宇申請人:常州佳爾科藥業集團有限公司;