專利名稱：手性化合物(r)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的制備方法
手性化合物(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的制備方法
技術領
本發明涉及有機化合物技術領域，具體是手性化合物(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的新 制備方法。
5H
其中R=Me， Et ，烷基，普基
背景技術：
(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯是合成苯那普利、依那普利、賴諾普利、西拉普利、培哚 普利等眾多眾多血管緊張素轉化酶抑制劑類治療高血壓和充血性心力衰竭藥物的關鍵手性中 間體。由于(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯在該類藥物合成中的重要性，它的制備一直是國內 外研究的熱點之一，吸引了許多的化學科技工作者對其制備方法進行廣泛的研究。
例如，浙江大學2008年申請了 (申請號CN200810162186. 5) R-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 的化學合成方法在有機溶劑中，在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羥基-4-苯基丁 酸乙酯和對硝基苯甲酸反應，隨后過濾，濾液濃縮回收溶劑后重結晶得到R-酯化中間體；該 中間體進行酯交換反應獲得R-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯。
該方法要用到一些比較貴重的試劑，導致生產成本較大，而且該方法并不適合大規模的 工業化生產。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是發明一種(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯新的方法，該方法 高效，低成本且適合大規模工業化生產，得到的產品的高光學純度。
本發明的手性化合物(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的制備方法，按如下步驟 1)制酸酐<formula>formula see original document page 7</formula>
物l: L- ( + )-蘋果酸溶于乙酰氯中，室溫攪拌，緩慢加熱回流，反應完畢，減壓蒸去 溶劑，得油狀物2:(S) -2-乙酰氧基丁二酸酐抓(]必605，
其中，L- ( + )-蘋果酸和乙酰氯的摩爾比為1 : 3 10; 2)付-克反應
(TC下，在苯中加AlCl3，然后將油狀物2滴加完畢，混合溶液加熱回流，冷卻至(TC，加 入HC1，分液，水相用乙酸乙酯萃取至凈，合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮，得物3: (S) -2-羥基-4-酮基-4-苯基丁酸抓doHK)04，
其中，(S) -2-羥基-4-酮基-4-苯基丁酸與AlCl3的摩爾比為l: 1 5;
3)還原及內酯化反應
將物3溶于無水甲醇中，冷至(TC，加入NaBH4，加畢繼續攪拌，滴加入水終止反應，濃 縮，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮；加入甲苯，再加入對甲苯磺酸，分水器分水至反 應完畢；加水，洗滌，Na2S04干燥，濃縮，得油狀物4:(S) -2， 4-二羥基-4-苯基丁酸內酯銷K)HK)03， 其中(S) -2， 4-二羥基-4-苯基丁酸內酯與對甲苯磺酸的摩爾比為l: 10% 80%; 4)甲磺酰化反應
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(TC下，將物4溶于1， 2 — 二氯乙烷中，加入三乙胺，慢慢滴加甲磺酰氯，自然升至室 溫，攪拌；反應完畢，加入鹽酸，分液，水相用l， 2 — 二氯乙烷萃取，合并有機相，食鹽水 洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物5:(S) -2-甲磺酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯抓 CUH1205S，
其中，(S) -2-甲磺酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯和甲磺酰氯的摩爾比為1: 1 5;
5)取代反應
室溫下，將物5溶于丙酮中，加入醋酸鈉，加熱回流過夜；反應完畢，減壓蒸去丙酮， 加入水，用乙酸乙酯萃取二次，有機相用食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物6: (R) -2-乙酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯抓(]12111204，
其中，(R) -2-乙酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯和醋酸鈉的摩爾比為1: 1 5;
6)氫化及水解反應OH
將物6溶于冰醋酸中，加入Pd/C，通入氫氣反應；抽濾，濾液濃縮成干油狀物；將該干 油狀物溶于HC1，加熱回流，反應完畢，冷至室溫，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得 固體7:(R) -2-羥基-4-苯基丁酸抓doH^03，
其中，(R) -2-羥基-4-苯基丁酸和Pd/C的摩爾比為l: 1% 20%;
7)乙酯化反應
H
將固體7溶于無水乙醇中，0。C下慢慢滴入二氯亞砜，滴加完畢升至室溫攪拌；反應完畢
，濃縮至干，剩余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，濃縮
，減壓蒸餾得無色油狀物產品8抓(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯；
其中，固體7和二氯亞砜的摩爾比為1: 1 5。 本發明方法以L- ( + )-蘋果酸為手性源來合成(1^-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，具有成本 低、光學純度高、原料易得、適合大規模生產的優點。
具體實施例方式
下面通過實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說明。
實施例l。
1)制酸酐
物l: L- ( + )-蘋果酸(13.4g， 0. lmol)溶于100mL的乙酰氯中，室溫攪拌半小時后，
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.......Io緩慢加熱至5(TC回流2小時，反應完畢，減壓蒸去溶劑，得油狀物2: (S)-2-乙酰氧基丁 二酸酐(產率定量)。
2) 付-克反應
(TC下，120ml苯中加入AlC13 (34. 7克)，然后將物2滴加完畢，混合溶液加熱回流15小 時。冷卻至O度，加入50ml的4N HC1，分液，水相用乙酸乙酯萃取至沒有產品，合并有機相 ，硫酸鈉干燥，濃縮，得物3:(S) -2-羥基-4-酮基-4-苯基丁酸(15.6克，80%)。
3) 還原及內酯化反應
將物3 (9. 7克)溶于80ml無水甲醇中，冷至0。C，加入NaBH4 (2. l克)，加畢繼續攪拌4 小時，滴加入15ml水終止反應。濃縮，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮。加入100ml甲 苯，和2克PPTs，分水器分水至反應完畢。加20ml水，洗滌，甲苯Na2S04干燥，濃縮，得油 狀物4:(S) -2， 4-二羥基-4-苯基丁酸內酯(產率定量)。
4) 甲磺酰化反應
0。C下，將物4 (1.8克，lOmmol)溶于20毫升的1， 2 —二氯乙烷中，加入三乙胺(1.5毫 升)，慢慢滴加甲磺酰氯(1.5克)，自然升至室溫，攪拌4小時。反應完畢，加入1N的鹽酸 ，分液，水相用l， 2 — 二氯乙烷萃取，合并有機相，食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得油狀 產物5:(S) -2-甲磺酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯(產率定量)。
5) 取代反應
室溫下，將物5 (25.6克，0. lmol)溶于200毫升的丙酮中，加入醋酸鈉(12克)，加熱 回流過夜。反應完畢，減壓蒸去丙酮，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取二次，有機相用食鹽 水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得油狀產物6:(R) -2-乙酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯( 19.8克，90%)。
6) 氫化及水解反應
將物6 (22克)溶于150ml的冰醋酸中，加入2克5% Pd/C，通入氫氣(20公斤壓力)反 應24小時。抽濾，濾液濃縮干油狀物。將該油狀物溶于100ml的2N HC1，加熱回流6小時，反 應完畢，冷至室溫，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得固體7:(R) -2-羥基-4-苯基丁 酸(17克，二步95%)
7) 乙酯化反應
固體7 (18克)溶于90ml的無水乙醇中，0"C下慢慢滴入二氯亞砜(12克)，滴加完畢升 至室溫攪拌4小時。反應完畢，濃縮至干，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，濃縮，減壓蒸餾得無色油狀物產品8抓(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(18克，90%)。
權利要求
1.一種手性化合物(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的制備方法，按如下步驟1)制酸酐物1L-(+)-蘋果酸溶于乙酰氯中，室溫攪拌，緩慢加熱回流，反應完畢，減壓蒸去溶劑，得油狀物2(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐枛C6H6O5，其中，L(+)-蘋果酸和乙酰氯的摩爾比為1∶3～10；2)付-克反應0℃下，在苯中加AlCl3，然后將油狀物2滴加完畢，混合溶液加熱回流，冷卻至0℃，加入HCl，分液，水相用乙酸乙酯萃取至凈，合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮，得物3(S)-2-羥基-4-酮基-4-苯基丁酸枛C10H10O4，其中，(S)-2-羥基-4-酮基-4-苯基丁酸與AlCl3的摩爾比為1∶1～5；3)還原及內酯化反應將物3溶于無水甲醇中，冷至0℃，加入NaBH4，加畢繼續攪拌，滴加入水終止反應，濃縮，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮；加入甲苯，再加入對甲苯磺酸，分水器分水至反應完畢；加水，洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得油狀物4(S)-2，4-二羥基-4-苯基丁酸內酯朇10H10O3，其中(S)-2，4-二羥基-4-苯基丁酸內酯與對甲苯磺酸的摩爾比為1∶10％～80％；4)甲磺酰化反應0℃下，將物4溶于1，2-二氯乙烷中，加入三乙胺，慢慢滴加甲磺酰氯，自然升至室溫，攪拌；反應完畢，加入鹽酸，分液，水相用1，2-二氯乙烷萃取，合并有機相，食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物5(S)-2-甲磺酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯 枛C11H12O5S，其中，(S)-2-甲磺酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯和甲磺酰氯的摩爾比為1∶1～5；5)取代反應室溫下，將物5溶于丙酮中，加入醋酸鈉，加熱回流過夜；反應完畢，減壓蒸去丙酮，加入水，用乙酸乙酯萃取二次，有機相用食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物6(R)-2-乙酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯 枛C12H12O4，其中，(R)-2-乙酰氧基-4-羥基-4-苯基丁酸內酯和醋酸鈉的摩爾比為1∶1～5；6)氫化及水解反應將物6溶于冰醋酸中，加入Pd/C，通入氫氣反應；抽濾，濾液濃縮成干油狀物；將該干油狀物溶于HCl，加熱回流，反應完畢，冷至室溫，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得固體7(R)-2-羥基-4-苯基丁酸枛C10H12O3，其中，(R)-2-羥基-4-苯基丁酸和Pd/C的摩爾比為1∶1％～20％；7)乙酯化反應將固體7溶于無水乙醇中，0℃下慢慢滴入二氯亞砜，滴加完畢升至室溫攪拌；反應完畢，濃縮至干，剩余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，濃縮，減壓蒸餾得無色油狀物產品8枛(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯；其中，固體7和二氯亞砜的摩爾比為1∶1～5。
全文摘要
本發明涉及一種手性化合物(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的新制備方法。它需要解決是發明一種新的方法，該方法高效、低成本且適合大規模工業化生產，得到產品的光學純度高。本發明以L-(+)-蘋果酸為手性源，通過1)制酸酐，2)付-克反應，3)還原及內酯化反應，4)甲磺酰化反應，5)取代反應，6)氫化及水解反應和7)乙酯化反應得產品。
文檔編號C07C69/00GK101613279SQ200910304059
公開日2009年12月30日 申請日期2009年7月6日 優先權日2009年7月6日
發明者吳永龍, 徐竹清, 王玉偉, 陳長榮 申請人:杭州福斯特藥業有限公司