專利名稱：2-脫氧-l-核糖的制備方法
技術領域：
本發明屬于化工領域，涉及的是一種以L-阿拉伯糖為原料制備2-脫氧-L-核糖 的方法。
背景技術：
近年來，L型核苷類藥物作為抗病毒、抗艾滋病及抗腫瘤藥物，已引起人們的高度 重視，其原因是L型核苷類化合物具有顯著的醫療活性而毒性卻比D型核苷類化合物小， 2-脫氧-L-核糖是合成L-核苷類藥物的重要中間體，其需求量逐年增加，“2-脫氧-L-核 糖”新合成工藝的研發也受到人們的重視，以期尋找到適應工業化生產的合成工藝。然而，2-脫氧-L-核糖是一種非天然的核糖，只有通過化學或生物的方法來合成。 目前已知的2-脫氧-L-核糖的制備方法較多，現有的2-脫氧-L-核糖合成方法主要有(1)以D-核糖為原料，經六步反應合成L-核糖，再以L-核糖為原料，經五步 反應合成 2-脫氧-L-核糖(Jung，M.E. ；Xu, Y. Tetrahedron Lett. 1997，38，4199) ； (2) 以D-半乳糖為原料，經過九步反應合成2-脫氧-L-核糖(Shi, Ζ. -D. ；Yang, B. -H. ；ffu, Y. -L. Tetrahedron, 2002，58，3287) ； (3)以2-脫氧-D-核糖為原料，經五步反應合成 2_ 脫氧-L-核糖(Ji，Q. ；Pang, Μ. L. ；Han, J. ；Feng, S. H. ；Zhang, Χ. Τ. ；Ma, Y. Χ. ；Meng, J. B. Synlett, 2006,15, 2498) ； (4)以L-抗壞血酸為原料經多步反應合成2-脫氧-L-核糖 (Cho, B. H. ；Kim, J. H. Jeom, H. B. ；Kim, K. S. Tetrahedron, 2005,61,4341) ； (5)以 L-阿拉 伯糖為原料，經四步反應合成2-脫氧-L-核糖Jimg等人以L-阿拉伯糖為原料，合成中 所有的羥基苯甲酰化后，在AcOH作用下，以Br-為親核試劑進攻端基碳原子，得到吡喃型 與呋喃型溴化物，吡喃型溴化物經Giese法還原水解后得到產物2-脫氧-L-核糖，收率為 30%。但是文獻報道的這一方法，其關鍵步驟需要采用昂貴的三丁基錫，生產成本高，污染 大(Jung，Μ. Ε. ；Xu, Y. Patent. W09839347)；(6)以L-阿拉伯糖為原料，經六步反應合成2-脫氧-L-核糖=Alistair等人以 L-阿拉伯糖為原料，與丙酮在對甲苯磺酸催化下制得3，4-雙-氧-異亞丙基阿拉伯糖，以 溴水氧化后得到L-阿拉伯糖-1，5內酯，將2位羥基轉變為易離去的-OTf后，用I-進攻 C(2)脫去_0Tf，然后用氫化二異丁基鋁還原，即得到2-脫氧-L-核糖，總收率32%。但 是該方法收率偏低，所用試劑昂貴，成本太高，不利于工業生產。(Stewar t，A.J. ；Evans, R. Μ. ；Weymouth-Wilson, Α. C. ；Cowley, A. R. ；ffatkin, D. J. ；Fleet, G. W. Τ. Tetrahedron Asymmetry2002,13，2667)。上述反應歷程是目前實現2-脫氧-L-核糖合成主要采用的方法，但是上述方法存 在諸多問題，例如生產成本高，產率低，工藝復雜，污染大，因此很不利于進行工業生產。
發明內容
本發明提供了一種以L-阿拉伯糖為原料，適合工業化生產的生產2-脫氧-L-核 糖的新方法。
該方法包括以下步驟1)制備β -溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II):以L-阿拉伯糖⑴為原料，醋酸酐 為酰化試劑，利用單質碘作為催化劑，進行酰化/溴代反應，酰化反應2h后，再滴加30%的 HBr/HOAc進行溴代，反應完 成后用水、Na2S203溶液和飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥后過濾，減 壓蒸餾除去溶劑后得黃色固體，用石油醚/乙醚重結晶，可得到針狀白色晶體(II)；2)制備3，4_ 二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)以50% HOAc為溶劑，以鋅粉為還 原劑，將(II)加入，發生的是消去反應，反應完畢后，加入乙酸乙酯一起攪拌5min，過濾，收 集濾液的有機層，水洗，再用飽和NaHCO3洗滌、干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑后得無色液體 (III)；3)制備2-脫氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)在(III)的CH2Cl2溶液中，加入HOAc和Ac2O,再加入30% HBr/HOAc進行加成反 應，反應完畢后，加入NaOAc中和、萃取、洗滌、干燥、過濾，濃縮后，用乙醇結晶，得白色顆粒 狀晶體(IV)；4)制備2-脫氧-L-核糖(V)將(IV)溶于THF/H20的混合溶液中，然后加入 Amberlite IR-120H型樹脂，進行加熱反應，反應液過濾，萃取、干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶 齊U，得油狀物，用甲醇溶解，然后加入甲醇鈉，室溫下攪拌15-60min，結束后用0. 5_1M HCl 中和，濃縮后得淡黃色糖漿，該淡黃色糖漿是2-脫氧-L-核糖(V)粗產品。5)結晶將(4)中的2-脫氧-L-核糖(V)粗產品重結晶，得2_脫氧-L-核糖(V) 純品。所述制備方法的反應歷程為
0OH、、BryO、 r Y I-AC2O1I2 , r 丫 Zn.HOAc jT
2. HBrZHOAc1Ac2Or AcO^Y ''"OAc^ AcO^Y
HOAcOAcO
1IIIII
Ac2OlHOAcJT0V0ac I Am^erHtelR-120 /°γΟΗ
30%HBr/HOAc Acc/jf2. CH3ONa1CH3OH
AcOho
IVν
2-脫氧-L-核糖所述步驟1)中，以醋酸酐為酰化試劑，碘作為催化劑，溴化氫為溴代試劑。所述步驟2)中，以醋酸/水的混合溶液為溶劑，鋅粉為還原劑。所述步驟3)中，在醋酸、醋酸酐和溴化氫的共同作用下，完成加成反應。所述步驟4)中，采用酸性樹脂和甲醇鈉，脫除乙酰基。所述步驟4)中，以異丙醇/丙酮為重結晶溶劑。具體而言，本發明制備2-脫氧-L-核糖的方法，包括中間產物和目標產物的制備和分離等，與現有的制備2-脫氧-L-核糖工藝路線不同，本發明以L-阿拉伯糖(I)為原 料，在碘催化下，利用乙酰基保護羥基，再經溴代反應生成β -溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖 (II)，然后在鋅粉的醋酸溶液中起消去反應生成3，4_ 二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)；隨 后進行加成反應，在溴化氫的醋酸溶液中生成2-脫氧-1，3，4_三乙酰基-L-核糖(IV)， 采用酸性樹脂和甲醇鈉的甲醇溶液，分步去除保護的乙酰基，得目標產物2-脫氧-L-核糖 (V)。本發明的方程式如下所示
權利要求
1. 一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)制備β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)以L-阿拉伯糖⑴為原料，醋酸酐為酰 化試劑，利用單質碘作為催化劑，進行酰化/溴代反應，酰化反應2h后，再滴加30%的HBr/ HOAc進行溴代，反應完成后用水、Na2S2O3溶液和飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥后過濾，減壓蒸 餾除去溶劑后得黃色固體，用石油醚/乙醚重結晶，可得到針狀白色晶體(II)；(2)制備3，4_二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)以50% HOAc為溶劑，以鋅粉為還原 齊U，將(II)加入，發生的是消去反應，反應完畢后，加入乙酸乙酯一起攪拌5min，過濾，收集 濾液的有機層，水洗，再用飽和NaHCO3洗滌、干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑后得無色液體 (III)；(3)制備2-脫氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)在(III)的CH2Cl2溶液中，加入HOAc和Ac2O,再加入30% HBr/HOAc進行加成反應，反 應完畢后，加入NaOAc中和、萃取、洗滌、干燥、過濾，濃縮后，用乙醇結晶，得白色顆粒狀晶 體(IV)；(4)制備2-脫氧-L-核糖(V)將(IV)溶于TffiVH2O的混合溶液中，然后加入Amberlite IR-120H型樹脂，進行加熱反應，反應液過濾，萃取、干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑，得油狀 物，用甲醇溶解，然后加入甲醇鈉，室溫下攪拌15-60min，結束后用0. 5-1M HCl中和，濃縮 后得淡黃色糖漿，該淡黃色糖漿是2-脫氧-L-核糖(V)粗產品。(5)結晶將⑷中的2-脫氧-L-核糖(V)粗產品重結晶，得2-脫氧-L-核糖(V)純品O
2.根據權利要求1所述的2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于，所述制備方法的 反應歷程為
3.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于步驟1)中，以 醋酸酐為酰化試劑，碘作為催化劑，溴化氫為溴代試劑。
4.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于步驟2)中，以 醋酸/水的混合溶液為溶劑，鋅粉為還原劑。
5.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于步驟3)中，在醋酸、醋酸酐和溴化氫的共同作用下，完成加成反應。
6.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于步驟4)中，采 用酸性樹脂和甲醇鈉，脫除乙酰基。
7.根據權利要求1所述的一種2-脫氧-L-核糖的制備方法，其特征在于步驟4)中，以 異丙醇/丙酮為重結晶溶劑。
全文摘要
本發明公開了一種2-脫氧-L-核糖的合成方法。以廉價的L-阿拉伯糖為原料，在碘催化下，利用乙酰基保護羥基，再經溴代反應生成制得β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉伯糖；然后在鋅粉為還原劑的醋酸溶液中，通過消去反應生成3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯；隨后在溴化氫的醋酸/醋酸酐溶液中發生加成反應，生成中間體2-脫氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖，利用Amberlite IR-120H型酸樹脂和甲醇鈉的甲醇溶液，分步除去乙酰基，最終得到目標產物2-脫氧-L-核糖。本發明中所使用的原料及試劑均為廉價易得，大大的降低了生產成本，反應條件比較溫和，操作簡單、安全，所得2-脫氧-L-核糖的收率也比較理想，可以實現大規模的工業生產，以解決醫藥化工領域對中間體2-脫氧-L-核糖的需求量的問題。
文檔編號C07H1/00GK102108089SQ20091026549
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月29日 優先權日2009年12月29日
發明者張厚瑞, 蔡許彬, 詹莊平 申請人:唐傳生物科技(廈門)有限公司