專利名稱：2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種有機合成的反應路線設計，具體地涉及2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制備方法。
背景技術：
2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是合成藥物比卡魯胺的關鍵中間體。比卡魯胺是一種抗雄激素的非皮質類固醇，廣泛應用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的預防和治療。因為比卡魯胺具有很好的耐受性，服用后無任何甾體活性效應，沒有明顯血管和代謝方面的副作用，因此其中間體2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈需求量急劇上升。
目前該中間體有兩種合成路線。
第一種路線以鄰三氟甲基苯胺為起點原料，經過重氮化、硝化、氰基取代、鐵粉還原四步合成。技術路線如下
第二種路線以間三氟甲基氟苯為起點原料，經過溴化、氰基取代、氨基取代三步合成。技術路線如下
從兩種合成路線來看，第一種路線用到重氮化反應，操作煩瑣、副產物多，收率只有60％左右，鐵粉還原反應中產物與鐵粉混合在一起，須反復萃取，操作煩瑣，而且用到CuCN，具有危險性，整個合成收率僅30％左右，成本明顯偏高，同時產生大量污水，不宜于生產。
第二種路線相對于第一種路線來說，反應步驟可以簡化、成本相對降低，但仍然使用劇毒品CuCN，操作比較危險，破壞產生大量廢水。雖然適宜于生產，但三廢排放影響環保。
綜上所述，本領域缺乏一種簡化反應步驟，操作安全且環保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制備方法。因此，本領域迫切需要開發一種簡化反應步驟，操作安全且環保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制備方法。
發明內容
本發明的目的在于獲得一種簡化反應步驟，操作安全且環保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制備方法。
本發明的第一方面，提供了一種2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制備方法，其包括如下步驟 (a)提供間三氟甲基氟苯； (b)所述間三氟甲基氟苯在酸和溴化劑的存在下發生溴化反應，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯進行格氏反應制備成格氏試劑，在甲酰化試劑存在下發生甲酰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛進行氰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈； (e)將所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
在一個具體實施例中，2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法包括以間三氟甲基氟苯為主原料，經過溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成，制備步驟如下 (1)溴化將間三氟甲基氟苯在酸與溴化劑反應，生成2-溴-5-氟三氟甲苯； (2)格氏化和甲酰化將鎂屑與有機溶劑反應下，制得格氏試劑，再經連續反應與DMF(N，N-二甲基甲酰胺)反應制得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (3)氰化將2-三氟甲基-4-氟苯甲醛與鹽酸羥胺和路易斯酸反應，生成2-三氟甲基-4-氟苯腈； (4)氨化將2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應，生成2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
在本發明的一個具體實施方式
中，步驟(b)中所述的酸為無機酸或有機酸； 優選是，所述無機酸為鹽酸、硫酸、酸性無機鹽之中的一種或幾種或者其組合； 優選是，所述有機酸為酸性有機鹽、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一種或幾種或者其組合； 更優選是，所述酸為硫酸和冰醋酸的組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(b)中的溴化劑為溴素、氫溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)或其組合。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(b)中的溴化反應溫度為10℃～80℃。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(b)中，間三氟甲基氟苯和酸的摩爾當量是1∶1～1∶5；間三氟甲基氟苯和溴化劑的摩爾當量是1∶0.1～1∶5，優選是1∶0.5～1∶0.75。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(c)中格氏反應和甲酰化反應的溫度為0℃～60℃。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(d)中，氰化反應的反應溫度為20℃～100℃。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述步驟(d)中，所述氰化反應在鹽酸羥胺和路易斯酸存在下進行。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與路易斯酸的摩爾當量比為1∶0.01～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈與鹽酸羥胺的摩爾當量比為1∶1～1∶5。
在本發明的一個具體實施方式
中，所述的反應壓力為5～15kg。
在一優選例中，所述的氨化試劑為氨水或氨氣。
具體實施例方式 本發明人經過廣泛而深入的研究，通過改進制備工藝，獲得了一種簡化反應步驟，操作安全且環保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制備方法。在此基礎上完成了本發明。
本發明的技術構思如下 本發明的2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法中，反應以間三氟甲基氟苯為主原料，經過定位溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成。避免了使用金屬氧化物，操作更安全更環保。反應中所需試劑如濃硫酸、冰醋酸、鎂屑、甲酸等是市場易購產品，生產成本低廉。
本文中，所述“溴化劑”包括溴化銅，溴化氫，N-溴代丁二酰亞胺(簡稱NBS)、溴化二甲基溴代硫(簡稱DMBS)、二溴海因、溴化鈉、溴化鉀、溴化銨，氯化溴；優選為溴素、氫溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺(簡稱NBS)或其組合。
本文中，所述“甲酰化試劑”包括羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、碘代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；優選為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本文中，所述“路易斯酸”包括氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氟化銻、甲酸、醋酸、三氟甲磺酸。
以下對本發明的各個方面進行詳述如無具體說明，本發明的各種原料均可以通過市售得到；或根據本領域的常規方法制備得到。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。
步驟(a) 本發明的原料為間三氟甲基氟苯。
所述原料可以通過市售方式獲得，例如山東廣恒化工有限公司有供應、淮安永創化學有限公司有供應而得到；也可以通過本領域的常規路線合成得到，例如可以以間氟甲苯為原料，經氯化、氟化制得間氟三氟甲苯。
步驟(b) 本發明的步驟(b)中所述間三氟甲基氟苯在酸和溴化劑的存在下發生溴化反應，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯。
具體地，步驟(b)中所述的酸為無機酸或有機酸； 優選是，所述無機酸為鹽酸、硫酸、酸性無機鹽之中的一種或幾種或者其組合； 優選是，所述有機酸為酸性有機鹽、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一種或幾種或者其組合； 更優選是，所述酸為硫酸和冰醋酸的組合。
具體地，所述步驟(b)中的溴化劑為溴素、氫溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺或其組合。
具體地，所述步驟(b)中的溴化反應溫度為10℃～80℃，優選10℃～50℃。
具體地，所述步驟(b)中，間三氟甲基氟苯和酸的摩爾當量是1∶1～1∶5；間三氟甲基氟苯和溴化劑的摩爾當量是1∶0.1～1∶5，優選是1∶0.5～1∶0.75。
請根據權利要求更改 步驟(c) 本發明的步驟(c)中，所述2-溴-5-氟-三氟甲苯進行格氏反應制備成格氏試劑，在甲酰化試劑存在下發生甲酰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； 具體地，所述步驟(c)中格氏反應和甲酰化反應的溫度為0℃～60℃。
所述格氏反應和甲酰化反應可以一步完成(也即連續)，也可以分步完成，對于本領域技術人員是已知的。
所述甲酰化試劑的用量1∶1～1∶5。
步驟(d) 本發明的步驟(d)中，所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛進行氰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈； 具體地，所述步驟(d)中，氰化反應的反應溫度為20℃～100℃。
具體地，所述步驟(d)中，所述氰化反應在鹽酸羥胺和路易斯酸存在下進行。所述腈化反應的氰化試劑還可以采用氰化鈉、氰化鉀、氰氫酸。
更具體地，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與路易斯酸的摩爾當量比為1∶0.01～1∶0.1，優選1∶0.05～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈與鹽酸羥胺的摩爾當量比為1∶1～1∶5，優選1∶1～1∶1.5。
本發明人發現，其中氰基的引入避開使用CuCN，經過格氏化、肟脫水制備，既安全，又環保。
步驟(e) (e)將所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
具體地，為了加快反應，所述的反應壓力為5～15kg。
在一優選例中，所述的氨化試劑為氨水或氨氣。所述氨化試劑還可以采用氨基鈉、氨基鉀。其中當氨化試劑為氨水或氨氣更為經濟。
所述氨化試劑的用量沒有具體限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。
所述氨化反應的溫度沒有限制，根據氨化反應的壓力而定。例如可以在室溫下進行即可。
發明人還提供一個優選的具體實施方式
，2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法包括以間三氟甲基氟苯為主原料，經過溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成，制備步驟如下； (1)溴化將間三氟甲基氟苯在酸與溴化劑反應，生成2-溴-5-氟三氟甲苯； (2)格氏化和甲酰化將鎂屑與有機溶劑反應下，制得格氏試劑，再經連續反應與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反應制得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛； (3)氰化將2-三氟甲基-4-氟苯甲醛與鹽酸羥胺和路易斯酸反應，生成2-三氟甲基-4-氟苯腈； (4)氨化將2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應，生成2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
優點 本發明的優點在于 ①提供一種經濟、環保、適宜于工業化的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制備方法。
②本發明以間三氟甲基氟苯為主原料，還用到的原料(例如鎂、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、HCOOH、ZnCl2、NH3·H2O)等都為市場易購產品，反應過程中避開了使用劇毒品CuCN，使生產更安全、更環保。整條工藝路線總收率達70％～75％，產品純度達99％以上。
③本發明人發現，其中氰基的引入避開使用CuCN，經過格氏化、肟脫水制備，既安全，又環保。
上述合成方法只是本發明部分化合物的合成路線，根據上述例子，本領域技術人員可以通過調整不同的方法來合成本發明的其他化合物，或者，本領域技術人員根據現有公知技術可以合成本發明的化合物。合成的化合物可以進一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結晶等方式進一步純化。
合成化學改造、保護官能團方法學(保護或去保護)對合成應用化合物是很有幫助的，并且是現有技術中公知的技術，如R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公開。
本發明的其他方面由于本文的公開內容，對本領域的技術人員而言是顯而易見的。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照國家標準測定。若沒有相應的國家標準，則按照通用的國際標準、常規條件、或按照制造廠商所建議的條件進行。除非另外說明，否則所有的份數為重量份，所有的百分比為重量百分比，所述的聚合物分子量為數均分子量。
實施例1 第一步定位溴化300g間三氟甲基氟苯(1.83mol)、550g濃硫酸(5.61mol)、110g冰醋酸(1.83mol)加入到反應釜中，攪拌升溫至20℃，分批加入二溴海因366g(1.28mol)，保溫反應，冰解，水洗得2-溴-5-氟-三氟甲苯380g(1.56mol)，含量95％以上。
第二步格氏化和甲酰化39g鎂屑(1.625mol)、1200mlTHF加入到反應釜中，攪拌升溫至20℃，滴加300g2-溴-5-氟-三氟甲苯(1.23mol)保溫滴加DMF117g，反應2小時后加鹽酸破壞，蒸去THF，分層得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛218g(1.14mol)，含量98％以上。
第三步氰化反應200g2-三氟甲基-4-氟苯甲醛(1.04mol)、7.1g氯化鋅(0.05mol)、80g鹽酸羥胺(1.15mol)和400mlHCOOH混合，升溫至65℃，保溫反應，抽濾，得2-三氟甲基-4-氟苯腈178g(0.94mol)，純度98％以上。
第四步氨化反應150g2-三氟甲基-4-氟苯腈(0.79mol)和300ml氨水加入到高壓釜(5～15kg)中，升溫至85℃，保溫反應，抽濾，乙酸乙酯精制得2-三氟甲基-4-氨基苯腈140g(0.75mol)，純度大于99％。(GC) 實施例2～5 按照與實施例1相同的方式進行，不同的是第一步定位溴化中溴化劑的種類、間三氟甲基氟苯∶溴化劑的摩爾比、反應溫度如表1所示。表1還示出了2-溴-5-氟-三氟甲苯的產率和純度。
表1 實施例6～10 按照與實施例1相同的方式進行，不同的是第一步定位溴化中酸的種類、間三氟甲基氟苯∶酸的摩爾比如表2所示。表2還示出了2-溴-5-氟-三氟甲苯的產率和純度。
表2 實施例11～15 按照與實施例1相同的方式進行，不同的是第二步格氏化和甲酰化中甲酰化試劑的種類、反應溫度如表3所示。表3還示出了2-三氟甲基-4-氟苯甲醛的產率和純度。
表3 實施例16 第一步定位溴化300Kg間三氟甲基氟苯(1.83mol)、700g濃硫酸(7.14mol)、130g冰醋酸(2.17mol)加入到反應釜中， 攪拌升溫至50℃，分批加入二溴海因320g，保溫反應，冰解，水洗得2-溴-5-氟-三氟甲苯370g，含量95％以上。
第二步格氏化和甲酰化38g鎂屑(1.58mol)、1000mlTHF加入到反應釜中攪拌升溫至30℃，滴加300g2-溴-5-氟-三氟甲苯(1.23mol)，保溫反應8小時后，降溫至20℃，保溫滴加DMF120g，反應2小時后蒸去THF，分層得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛220g(1.15mol)，含量98％以上。
第三步氰化反應200g2-三氟甲基-4-氟苯甲醛(1.04mol)、8g氯化鋅、85g鹽酸羥胺和400mlHCOOH混合，升溫至80℃，保溫反應，水解，抽濾，得2-三氟甲基-4-氟苯腈180g(0.95mol)，純度98％以上。
第四步氨化反應150g2-三氟甲基-4-氟苯腈(0.79mol)和600ml氨水加入到高壓釜中，升溫至95℃， 反應8小時，抽濾，乙酸乙酯精制得成品2-三氟甲基-4-氨基苯腈135g(0.73mol)，純度大于99％。(GC) 實施例17～21 按照與實施例16相同的方式進行，不同的是第三步氰化反應中路易斯酸的種類、2-三氟甲基-4-氟苯甲醛∶路易斯酸的摩爾比、2-三氟甲基-4-氟苯甲醛∶鹽酸羥胺的摩爾比、反應溫度如表4所示。表4還示出了2-三氟甲基-4-氟苯腈的產率和純度。
表4 實施例22～25 按照與實施例16相同的方式進行，不同的是第四步氨化反應中氨化試劑的種類、反應壓力如表5所示。表5還示出了2-三氟甲基-4-氨基苯腈的產率和純度。
表5 以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并非用以限定本發明的實質技術內容范圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義于申請的權利要求范圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權利要求范圍之中。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
(a)提供間三氟甲基氟苯；
(b)所述間三氟甲基氟苯在酸和溴化劑的存在下發生溴化反應，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯進行格氏反應制備成格氏試劑，在甲酰化試劑存在下發生甲酰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；
(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛進行氰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；
(e)將所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(b)中所述的酸為無機酸或有機酸；
優選是，所述無機酸為鹽酸、硫酸、酸性無機鹽之中的一種或幾種或者其組合；
優選是，所述有機酸為酸性有機鹽、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸之中的一種或幾種或者其組合；
更優選是，所述酸為硫酸和冰醋酸的組合。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的溴化劑為溴素、氫溴酸、二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)或其組合。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的溴化反應溫度為10℃～80℃。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中，間三氟甲基氟苯和酸的摩爾當量是1∶1～1∶5；間三氟甲基氟苯和溴化劑的摩爾當量是1∶0.1～1∶5，優選是1∶0.5～1∶0.75。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(c)中格氏反應和甲酰化反應的溫度為0℃～60℃。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)中，氰化反應的反應溫度為20℃～100℃。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)中，所述氰化反應在鹽酸羥胺和路易斯酸存在下進行。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與路易斯酸的摩爾當量比為1∶0.01～1∶0.1；2-三氟甲基-4-氟苯腈與鹽酸羥胺的摩爾當量比為1∶1～1∶5。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應壓力為5～15kg。
全文摘要
本發明提供一種2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制備方法，其包括如下步驟(a)提供間三氟甲基氟苯；(b)所述間三氟甲基氟苯在酸和溴化劑的存在下發生溴化反應，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯進行格氏反應制備成格氏試劑，在甲酰化試劑存在下發生甲酰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛進行氰化反應，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；(e)將所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。
文檔編號C07C255/00GK101759597SQ200910247930
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月31日 優先權日2009年12月31日
發明者李功勇, 金云舟 申請人:上海康鵬化學有限公司