專利名稱：一種西他列汀中間體、西他列汀或其鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種西他列汀中間體、西他列汀或其磷酸鹽的制備方法。
背景技術：
西他列汀磷酸鹽(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批準上市的第一個 肽基肽酶-IV(DPP_4)抑制劑，其化學結構如化學式(I)所示
權利要求
1.一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式(IV)和式(V)化合物中的R1 取代基為甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、芐基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或芐基，優 選叔丁基甲酰基泯取代基為甲基、乙基、丙基或異丙基，優選甲基。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟1)中，式(II) 化合物與鎂屑的摩爾當量比典型的為1 1至1 2。優選比例為1 1.1;反應溫度范圍 為-10°C 160°C，優選溫度范圍為0°C 100°C，讓反應繼續進行直至完成，優選為1 5 小時。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻中的硼酸三酯為硼酸三 烷基酯，所述烷基為C1-C6的直鏈或者支鏈烷基；所述硼酸三烷基酯優選硼酸三甲酯或硼酸 三乙酯；催化劑為單質碘、三甲基氯硅烷；有機溶劑為C1-C6單鹵或多鹵烷烴、乙腈、四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環或乙醚、或它們的任意組合物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟幻中格式試劑 與硼酸三酯的摩爾當量比為0.9 1至1 2;優選比例為1 1 ；反應溫度范圍為-100°C 100°C，優選溫度范圍為-78°C 50°C ；讓反應繼續進行直至完成，優選為1 5小時。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中所述過渡金屬催化劑為 Pd/C、Pd (OAc)2, PdCl2, PdCl2 (PPh3) 2> PdCl2 (dppe)、Pd2 (dba) 3、Pd (PPh3) 4 或 Ni (cod) 2 ；堿選 自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、C1-C6脂肪 醇鈉、C1-CJg肪醇鉀、堿吡啶、取代基吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪氨；溶劑選自水、四氫呋喃、丙 酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、DMF、DMA、DMSO或1，4_ 二氧六環、或它們 的任意混合溶劑；反應溫度為-10°C 160°C。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟；3)中式(IV)的 化合物與式(III)的化合物的摩爾當量比為1.5 1至1 2，優選為1 1.2;式(IV)的 化合物與堿的摩爾當量比為1.5 1至1 10，優選為1 3 ；式(IV)的化合物與過渡金 屬催化劑的摩爾當量比為1000 1至1 1，優選為50 1。反應溫度范圍為-100°C 100°C，優選溫度范圍為25°C 80°C，讓反應繼續進行直至完成，優選為1 20小時。
8.—種西他列汀或其鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中的堿為氫氧化鋰、氫氧 化鈉或者氫氧化鉀。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟4)中，式(V) 的化合物與堿的摩爾當量比為1 1至1 10;優選比例為1 1.8;反應的溫度范圍 為-10°c 100°C，優選溫度范圍為0°C 50°C ；讓反應繼續進行直至完成，優選為1 20 小時。
11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻包括將式(VI)化合 物與式(VII)化合物在0°C，于有機溶劑中，并加入HOBT和EDC ·Ηα，然后滴加三乙胺進行 反應，然后對產物進行洗滌、干燥、過濾、濃縮即得。
12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟幻中， (VI) (VII) HOBT EDCI · HCl 堿的摩爾當量比為 1 (0. 5 2) (0. 5 2) (0.5 2) (0.5 3)；優選比例為1 :1:1:1: 1. 5 ；反應的溫度范圍為-10°C 100°C，優選溫度范圍為0°C 50°C ；讓反應繼續進行直至完成，優選為1 36小時。
13.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6)中的酸為鹽酸、三氟乙 酸、硫酸或磷酸；優選為鹽酸。
14.根據權利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟6)中，反應的 溫度范圍為-10°C 100°C，優選溫度范圍為0°C 50°C;讓反應繼續進行直至完成，優選為 1 20小時。
15.權利要求1-14任一所述方法中的式(IV)化物，其特征在于，所述R1取代基為甲基 甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、芐基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或芐基，優選叔丁基甲酰 基出2取代基為甲基、乙基、丙基或異丙基，優選甲基；優選所述式(IV)化合物為(310-3叔 丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯。
全文摘要
本發明公開了一種西他列汀中間體、西他列汀或其鹽的制備方法，所述方法包括1)將式(II)化合物2，4，5-三氟溴苯制成格式試劑；2)在催化劑作用下，格式試劑與硼酸三酯于有機溶劑中反應，制得式(III)化合物2，4，5-三氟苯硼酸；3)式(IV)化合物(3R)-3-取代胺基-4-溴-丁酸酯與式(III)2，4，5-三氟苯硼酸于溶劑中，在過渡金屬催化劑和堿的作用下，制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。本發明提高了合成效率、降低了成本。
文檔編號C07D487/04GK102093245SQ20091024627
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月14日 優先權日2009年12月14日
發明者張群輝, 潘仙華 申請人:浙江海翔藥業股份有限公司