專利名稱：：阿戈美拉汀及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于藥物化學合成
技術領域：
，涉及阿戈美拉汀(agomelatine)晶體及其制備方法，以及阿戈美拉汀晶體作為活性成分在制備治療抑郁癥藥物方面的應用。
背景技術：
：隨著社會經濟的發展，生活節奏的加快，人們的壓力增加、情感沖擊加大，造成抑郁癥發病率逐年增高。抑郁癥(expression)是情感性精神障礙(mooddisorders)的主要類型，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征。主要表現為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動性，自責自罪，飲食、睡眠差，擔心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴重者可出現自殺念頭和行為。臨床上對抑郁癥的治療主要依靠西藥，雖然有一定效果，但均有不同程度的副作用和依賴性。阿戈美拉汀(Agomelatine)是法國施維雅公司首個研制且是唯一的褪黑素1，2(MT1MT2)受體的激動劑，同時也是五羥色胺2c(5HT2c)受體的拮抗劑。主要用于治療抑郁癥的發作。其獨特的作用機理與目前普遍采用的抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)完全不同SSRI和SNRI類抗抑郁藥是通過增加5-羥色胺濃度來實現抗抑郁療效的，但這也帶來了諸多的副作用，如體重改變，性功能障礙，撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的藥物分子結構直接與神經突觸后膜的五羥色胺2c(5HT2c)受體結合，從而發揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發揮其抗抑郁療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發生。阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點表現在褪黑素受體方面。MT1MT2受體密集分布在人類的視交叉上核，這一神經核團主要控制人類的睡民節律。阿戈美拉汀是MT1MT2受體的激動劑。通過對MTlMT2受體的激動作用，很好地改善了患者的睡眠質量，同時提高了患者日間的覺醒狀態。睡眠狀態的好壞與抑郁癥的轉歸有著互為因果的關系。據報道，80%的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題。睡眠質量的改善直接促進了抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。大量的臨床研究已經證實阿戈美拉汀有著理想的長短期療效，該藥起效迅速，而且顯著降低抑郁患者的復發、復燃率；安全性顯著優于SSRI、SNRI類藥物，在緩解抑郁癥核心癥狀的同時，顯著改善了患者的睡眠質量，提高了晨間覺醒狀態。毫無疑問，阿戈美拉汀的問世為醫生和患者在治療抑郁癥的選擇方面帶來了新的選擇途徑。阿戈美拉汀(agomelatine)，化學名稱為N-[2_(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺，其結構式如下對于阿戈美拉汀已有多篇文獻報道，例如在歐洲專利說明書EP0447285中描述了阿戈美拉汀、其制備及其治療用途；中國專利CN1680284中記載了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其藥物組合物；申請號200810174918.2中記載了阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制備方法和包含它的藥物組合物；EP0447285;J.M.C，1994，37，3231-3239記載了阿戈美拉汀的另外一種合成路線等等。眾所周知，化合物均可以兩種或多種結晶狀態存在，此為物質的本能。結構相同的分子，結晶成不同的固體形式，稱為同質多晶型物質。不同的晶體具有不同的晶格能，由此其在固態時展示出純度優良且重現性好的物理性能。本發明通過采用不同的制備方法，獲得了一種不同于現有文獻報道的阿戈美拉汀新晶體，得到了x-射線粉末衍射光譜，從而完成了本發明。
發明內容本發明的一個目的在于提供一種阿戈美拉汀晶體，其質量優良、重現性好，HPLC歸一法純度可達99%以上。本發明的另一個目的是提供了阿戈美拉汀晶體的制備方法。本發明的再一個目的是提供了含有阿戈美拉汀晶體的藥物組合物。本發明還一個目的是提供了阿戈美拉汀晶體組合物在制備治療抑郁癥藥物方面的應用。為實現上述目的，本發明提供了如下的技術方案—種阿戈美拉汀晶體，其特征在于使用Cu-K。輻射，以度29表示的X-射線粉末衍射光譜如圖1所示；其紅外吸收圖譜約在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1184、1032、908、828、755、588cm—1處有特征吸收峰；DSC吸熱轉變在97.6°C。本發明所述的阿戈美拉汀晶體，使用Cu-K。輻射，以度29表示的X-射線粉末衍射光譜在12.84、13.84、16.14、18.56、19.12、20.86、21.20、23.84有典型的特征衍射峰。本發明所述阿戈美拉汀晶體的制備方法為將阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，過濾，濾液倒入快速攪拌的蒸餾水中，維持15-45分鐘，過濾，真空干燥得含量大于99%阿戈美拉汀晶體。例如將一定量的阿戈美拉汀粗品，加入到DMF中，形成DMF溶液，過濾，濾液倒入快速攪拌的蒸餾水中，維持攪拌15-45分鐘，過濾，真空干燥得含量大于99%阿戈美拉汀晶體。本領域的技術人應該了解，將阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，一般在室溫下即可完成，但有時也可以根據需要適當的升高溫度，原則是以阿戈美拉汀粗品可以完全溶解為準；真空干燥一般可以在室溫下完成或根據需要適當的升高溫度，除掉水分，保證阿戈美拉汀晶體的含量大于99%，本發明對真空干燥的時間沒有特別的要求可根據阿戈美拉汀晶體含量的測定結果加以調整，一般情況下需要5-10h。本發明對所述的DMF加入量沒有特別的要求，以阿戈美拉汀粗品可以溶解為準；濾液一般倒入5-6(TC快速攪拌的蒸餾水中。本發明所述的濾液(DMF溶液)與蒸餾水的重量份數比為1:20-50。優選1:20-40，更加優選的重量份數比為是1:20-30。本發明一個典型的實施例中，將阿戈美拉汀粗品加入到DMF中，在25t:下溶解，過濾，濾液于室溫下，倒入5°C、200ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥得含量大于99%阿戈美拉汀晶體。本發明另一個典型的實施例，將阿戈美拉汀粗品加入到DMF中，過濾，濾液于室溫下，倒入15°C、250ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體。本發明再一個典型的實施例，將阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，過濾，濾液于室溫下，倒入25t:、500ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體。本發明再一個典型的實施例，將阿戈美拉汀粗品加入DMF中，過濾，濾液于室溫下，倒入6(TC，800ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體。本發明制備的阿戈美拉汀晶體，具有如下特征1、X射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀革巴Cu-K。輻射(入=1.5405)，29=2-40。C階躍角0.04°C計算時間0.5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°C/min濾片石墨單色器2e值誤差2e值士o.io表l:(詳見圖l，圖l-a)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2、儀器型號和測試條件METTLERTOLEDODCC822差示掃描量熱儀；溫度范圍室溫40-300。C;升溫速率10°C/min。結果表明其DSC吸熱轉變在97.6°C。3、紅外光譜(IR):儀器美尼高力公司MAGNA-560型傅立葉紅外光譜儀。本發明所述的阿戈美拉汀晶體用溴化鉀壓片的紅外光譜波數為其在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1184、1032、908、828、755、588cm—1處有特征吸收峰。本領域的技術人員可以容易地確定理想給藥劑量，并且這些給藥劑量將隨著具體使用的阿戈美拉汀晶體給藥模式、制劑的濃度以及疾病病癥的進展而改變。另外所治療的具體患者年齡、體重、飲食和給藥時間等等也會導致將劑量加以適當的調整。本發明進一步公開了含有治療有效量的阿戈美拉汀晶體和一種或多種藥用載體組成的藥物組合物。其中所述的組合物為口服制劑或注射劑，優選口服制劑。例如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等等，也可以將阿戈美拉汀晶體和藥用載體混合制成注射液或凍干粉針坐坐寸寸。本發明所述的一種或多種藥用載體包括穩定劑、稀釋劑、崩解劑、溶劑、粘合劑和潤滑劑等等。其中稀釋劑包括但不限于淀粉、微晶纖維素、聚乙二醇-iooo、聚乙二醇_4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、氯化鈉或甘露醇等等。所述粘合劑包括但不限于水、乙醇、淀粉漿、糖漿、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或聚乙烯吡咯烷酮等。所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉、泊洛沙母等。所述崩解劑包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉和枸櫞酸、酒石酸或低取代羥丙基纖維素等。所述穩定劑包括但不限于多糖如瓊脂、丙烯酸樹脂、纖維素醚和羧甲基纖維素等等。本發明進一步公開了以上述制備方法獲得的阿戈美拉汀晶體作為活性成分在制備治療抑郁癥藥物方面的應用。本發明所發現的阿戈美拉汀晶體具有與該已知阿戈美拉汀化合物本身相同的用途。例如，可以治療抑郁、重癥抑郁、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病理學、由時差導致的失眠和疲勞等導致的抑郁癥等等。再例如，將獲得的阿戈美拉汀晶體進行藥理、藥效學實驗研究，結果表明阿戈美拉汀晶體對中樞神經系統和微循環方面具有良好的治療作用。本發明制備的阿戈美拉汀晶體與現有的已知晶型相比所具有的積極效果在于本發明制備的阿戈美拉汀晶體，為一種新的不含水及其它溶劑的晶體。它在溶出、流動性和制劑配制方面顯示出有價值的特性，具有質量高，溶解度好，利于吸收，長時間儲存對溫度、光、濕度穩定等優點。圖1，圖l-a為阿戈美拉汀晶體X-射線粉末衍射圖譜；圖2為阿戈美拉汀晶體紅外光譜圖譜；圖3為阿戈美拉汀晶體DSC吸熱轉變圖譜。具體實施例方式以下實施例用來幫助理解本發明，并且不用于也不應被解釋為以任何方式對所列出的權利要求中發明的限制。其中阿戈美拉汀化合物粗品的制備參見CN1680284。參考實施例1:(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘烯基)-乙酸乙酯的制備將85g7_甲氧基-1-四氫萘酮和75g活化鋅粉加入至反應瓶中，然后加入100ml甲苯和2粒單質碘晶體，攪拌、加熱至回流狀態。開始緩慢滴加129ml溴乙酸乙酯與100ml甲苯的混合溶液，加熱、保持反應液處于回流狀態。滴加完畢，繼續回流10分鐘，停止反應。反應液冷卻至25°C，攪拌下加入1500ml冰水和200ml鹽酸，攪拌10分鐘后，分層，水層再用甲苯250mlX2萃取，合并有機相，加入70g無水硫酸鈉干燥。次日，過濾，濾液中加入80g&05，攪拌、加熱回流，反應3小時。反應完畢，降溫至25t:，過濾，濾液減壓蒸干得100g淺棕色油狀物，含量90%(HPLC)，折純收率75.8%。參考實施例2:(7-甲氧基-1-萘基)-乙酸乙酯的制備將17.6g單質硫和90g(7-甲氧基_1，2，3，4_四氫+萘烯基)-乙酸乙酯加至反應瓶中，攪拌加熱至215t:，反應IO小時。反應完畢，自然冷卻至6(TC，加入500ml乙酸乙酯，混合物攪拌30min。過濾，用100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液，減壓蒸干得92克棕色油狀物，含量為82.4%(HPLC)，折純收率85X。參考實施例3:7-甲氧基-1-萘基乙酸的制備將40g氫氧化鈉溶解在1000ml水中，加入1000ml95%乙醇，混合均勻。然后將50g(7-甲氧基-1-萘基)-乙酸乙酯加入到上述混合溶液中，室溫攪拌3小時。停止反應，減壓蒸去乙醇，得棕紅色液體，經乙酸乙酯300mlX2洗滌后，在水層中加入95%乙醇30ml，快速攪拌下，滴加濃鹽酸調節ra為2，析出大量淺棕色固體。過濾，干燥得產品32g，mpl54-156。C，HPLC測定含量為98.48%，收率72%。參考實施例4:7-甲氧基-1-萘基乙酰胺的制備將50g7-甲氧基-l-萘基乙酸加入750ml的二氯甲烷中，加熱溶解，保持回流狀態下緩慢滴加二氯亞砜，滴加完畢后反應回流2h。反應完畢，將反應液減壓蒸干得棕紅色油狀物，外用冰水冷卻固化。將所得固體用500ml乙酸乙酯溶解，外用冰鹽水冷卻，緩慢滴加47.2ml濃氨水，析出大量淡黃色固體，過濾、干燥得粗品49.8g。用747ml95%乙醇、37.3g活性炭進行重結晶，得精品46g，mp201-202t:，收率92.4%。參考實施例5:7-甲氧基-1-萘基乙腈的制備將30g7-甲氧基-l-萘基乙酰胺、120mlTHF和35.7g三乙胺加入到反應瓶中，攪拌，外用冰鹽浴冷卻，緩慢滴加三氟醋酐。滴畢，繼續攪拌15min，然后撤去冰浴，室溫攪拌2h。反應完畢，將反應液蒸干，加入200ml水，攪拌0.5小時后，過濾，干燥得粗品28g，用280ml異丙醚、1.4g活性炭重結晶，得精品22克，mp82_84°C，收率80%。參考實施例6:2-(7_甲氧基-l-萘基)乙胺的制備將56g7-甲氧基-l-萘基乙腈、120ml氨水、332ml95X乙醇、20gRaney-Ni加到高壓釜中，抽真空后通入^，反復操作3次。通入112，保持300個大氣壓、6(TC的條件，攪拌反應12小時。反應完畢，室溫放置下過夜。次日，抽真空，通入^氣，打開高壓釜，將反應液濾除催化劑，濾液減壓蒸發至干得淺綠色油狀物56g，HPLC測定含量為96.95%，折純收率為95%。參考實施例7:N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀)的制備將40g2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺溶解在250ml吡啶中，加熱至4(TC全部溶清。冰浴冷卻攪拌下，緩慢滴加21.9g乙酰氯。滴畢，撤去冰浴，室溫攪拌30分鐘。然后把反應液倒入300ml冰水中，同時劇烈攪拌，析出大量白色沉淀，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用水200mlX2洗滌，得粗品48g(用于下面的制備實施例)。力NMR(400MHZ，CDC13):S7.77-7.15(m6H，)；S5.61(s，lH，)；S3.99(s，3H，)；S3.62(m，2H，)；S3.25(t，2H，)；S1.95(s，3H，)與文獻報道一致(J.Med.Chem，1994，37(20)，3231-3239。制備實施例實施例1將2g阿戈美拉汀粗品溶入10mlDMF中，過濾，濾液于室溫下，倒入25°C、300ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌，過濾，濾餅用蒸餾水洗，產品于室溫下真空干燥，經HPLC方法測定，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體，見圖1。實施例2在室溫下，將lg阿戈美拉汀粗品加入到5mlDMF中溶解，過濾，濾液，倒入40°C，快速攪拌的210ml蒸餾水中。加畢，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。經HPLC方法測定，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體，見圖1。實施例3將2g阿戈美拉汀粗品加入到fOmlDMF中溶解，過濾，濾液于室溫下，倒入50°C，快速攪拌的300ml蒸餾水中。加畢，室溫攪拌30分鐘，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥。經HPLC方法測定，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體，見圖1。實施例4將2g阿戈美拉汀粗品加入到10mlDMF中溶解，過濾，濾液于室溫下，倒入5°C、250ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌30分鐘，過濾，濾餅用蒸餾水洗，產品真空干燥8h，經HPLC方法測定，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體，見圖1。實施例5將2g阿戈美拉汀粗品加入到iOmlDMF中溶解，過濾，濾液于室溫下，倒入60°C、400ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌45分鐘，過濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥6h，經HPLC方法測定，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體，見圖1。實施例6將2g阿戈美拉汀粗品加入到10mlDMF中溶解，過濾，濾液于室溫下，倒入40°C、600ml快速攪拌的蒸餾水中。加畢，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾餅用蒸餾水洗，產品真空干燥10h，經HPLC方法測定，得含量大于99%阿戈美拉汀晶體，見圖1。制劑實施例實施例1將阿戈美拉汀晶體25g，加乳糖43g，微晶纖維素16g，混合均勻，加入適量10%羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉5.3g，硬脂酸鎂1.5g，混勻，壓片，包薄膜衣，制成1000片。實施例2阿戈美拉汀晶體25g，加乳糖397g，預凝膠化淀粉93g，羥丙基纖維素15g，交聯羧甲基纖維素鈉29.8g，硬脂酸鎂7.5g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣，制成1000片。實施例3阿戈美拉汀晶體25g，加入100g熔融的聚乙二醇4000中，熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持6(TC恒溫條件下，滴入液體石蠟(5l(TC)中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實施例4阿戈美拉汀晶體100g，加糊精100g，乳糖570g，用70%乙醇制粒，干燥，裝膠囊，制得1000粒膠囊劑。9權利要求一種阿戈美拉汀晶體，其特征在于使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜如圖1所示；其紅外吸收圖譜在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1184、1032、908、828、755、588cm-1處有特征吸收峰；DSC吸熱轉變在97.6℃。2.權利要求l所述的阿戈美拉汀晶體，其使用Cu-K。輻射，以度29表示的X-射線粉末衍射光譜在12.84、13.84、16.14、18.56、19.12、20.86、21.20、23.84有特征衍射峰。3.—種制備權利要求1或2所述阿戈美拉汀晶體的方法，其特征在于將阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，過濾，濾液倒入快速攪拌的蒸餾水中，維持15-45分鐘，過濾，干燥。4.權利要求3所述的制備方法，其中所述的濾液與蒸餾水的重量份數比為1:20-50。5.—種藥物組合物，它含有治療有效量的權利要求1或2所定義的阿戈美拉汀晶體和一種或多種藥用載體。6.權利要求5所述的藥物組合物，其中所述的組合物為口服制劑。7.權利要求1或2所定義的阿戈美拉汀晶體作為活性成分在制備治療抑郁癥藥物方面的應用。全文摘要本發明公開了一種治療抑郁癥的藥物阿戈美拉汀，特別是阿戈美拉汀晶體及其藥物組合物。本發明所述的阿戈美拉汀晶體使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在12.84、13.84、16.14、18.56、19.12、20.86、21.20、23.84有特征衍射峰；其紅外吸收圖譜約在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1184、1032、908、828、755、588cm-1處有特征吸收峰；DSC吸熱轉變在97.6℃。本發明進一步公開了含有阿戈美拉汀晶體作為活性有效成分在制備治療抑郁癥藥物方面的應用。文檔編號C07C231/24GK101781226SQ200910245029公開日2010年7月21日申請日期2009年12月23日優先權日2009年12月23日發明者朱建強,田青松,趙健申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司