專利名稱：苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法。
背景技術：
用于制備苯甲酸利扎曲坦的關鍵中間體是-基-l，2，4-三唑，具有如下通式II的化合物
-種化學名稱為l-(4-胺基苯基)甲
法，其合成路線如下
N
II
目前共有四種l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑的制備方法見諸文獻報道,
默克公司于1993年申請的歐洲專利EP0573221中力、
甲酸銨
X開了一種該中間體的制備方
_ 10%Pd/C I II 該制備方法的優點是產率很高，但缺點是后處理時使用了大量的有機溶劑，因此 需要反復地進行萃取洗滌，所以操作過程比較繁瑣。 默克公司于1993年在美國專利US5298520以及其它的專利、文獻中公開了另一種
該中間體的制備方法，其合成路線如下
H2,稀鹽酸
10%Pd/C
I II
該制備方法的優點是產率很高，但缺點是反應過程中需要使用氫氣，并且反應是
在高壓條件下進行，因此操作時潛在的危險性比較大，而且對設備的要求較高，所以不適于 普通工廠進行生產。《江蘇藥學與臨床研究雜志》2006， 14(6) ，375 377中報道了第三種該中間體的
制備方法，其合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 雖然該制備方法使用的鐵粉比較便宜，收率也比較高，但缺點是后處理過程中將溶液調至堿性后會形成絮狀物，從而使萃取變得困難。Matrix Laboratories LTD申請的美國專利US0062550中報道了第四種該中間體
的的制備方法，其合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 該制備方法的優點是產率較高，但缺點是反應過程中需要使用氫氣，并且反應是
在高壓條件下進行，因此操作時潛在的危險性比較大，而且對設備的要求較高，所以不適于普通工廠進行生產。
發明內容
為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種操作安全簡便、易純化、產品的純
度和收率高，并且對設備的要求較低的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法。 為了達到上述目的，本發明提供的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法包括按順序
進行的下列步驟 1)在冰浴或室溫條件下，將5 %或者10 %的鈀碳和水合肼按比例混合成混合液；
2)在上述混合液中加入有助于l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑溶解在其中有機溶劑； 3)然后在上述混合液中按比例加入1_(4-硝基苯基)甲基_1，2，4-三唑；
4)在回流條件下使l-(4-硝基苯基)甲基_1，2，4-三唑和水合肼進行反應，直至TLC檢測結果表明原料消失； 5)反應結束后，在室溫條件下用硅藻土過濾以除去鈀碳； 6)之后將濾液旋干而得到l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑粗品； 7)最后用有機溶劑對上述粗品進行重結晶，得到純度大于90%的l-(4-胺基苯
基)甲基-l，2，4-三唑。 所述的步驟l)中鈀碳和水合肼的用量比為lg : 10 20000mL。 所述的步驟2)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、N， N-二甲基甲
酰胺、二甲基亞砜和二氧六環中的一種或多種，用量以在室溫或者回流條件下使l-(4-硝
基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑能夠均勻溶解在液相中為宜。 所述的步驟3)中l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑與水合肼的用量比為lg : 1 2000mL。 所述的步驟7)中的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種，或者上述某種溶劑或它們的混合物與石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、異己烷的混合物。 本發明提供的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法是使用鈀碳和水合肼將l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑還原而得到l-(4-胺基苯基)甲基l，2，4-三唑，該產物是用于制備苯甲酸利扎曲坦的重要中間體。本制備方法具有操作安全簡便、易純化、產品的純度和收率高、雜質含量低，并且對設備的要求較低等優點。另外，由中間體合成的苯甲酸利扎曲坦的純度可達到99. 5%以上，單一雜質的含量小于0. 1%。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明提供的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法進行詳細說明。
實施例1 : 在裝有回流冷凝管、溫度計及配有電動攪拌器的5升燒瓶中放入35g 5%鈀碳和1. 5升75 %水合肼，然后依次加入1. 6升異丙醇和350g(l. 714mol) 1_(4_硝基苯基)甲基_1，2，4-三唑，在攪拌條件下，加熱至反應液開始回流(約85°C )，并在回流條件下反應6小時，待TLC檢測結果表明反應完全(展開劑二氯甲烷甲醇=20 : l)后，停止加熱，降至室溫，用硅藻土過濾反應液以除去鈀碳，之后將反應液減壓濃縮而得到260g固體狀l-(4-胺基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑粗品，之后用850ml異丙醇在回流狀態下將上述粗品全部溶解，冷至室溫，析出固體，過濾，將固體干燥而得到1- (4-胺基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑224g，產率為75 % ， HPLC純度為97 % 。上述反應的反應式如下
nH ^^n025%Pd/C n" ^^nh2 實施例2 : 在裝有回流冷凝管、溫度計及配有電動攪拌器的100ml四口燒瓶中加入0. 5g 5%鈀碳和7ml 75X水合肼，然后依次加入30ml異丙醇和2g(0.01mol)l-(4-硝基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑，在攪拌條件下，加熱至反應液開始回流(約85°C )，并在回流條件下反應
0. 5小時，待TLC檢測結果表明反應完全(展開劑二氯甲烷甲醇=20 : l)后，停止加熱，降至室溫，用硅藻土過濾反應液以除去鈀碳，之后將反應液減壓濃縮得到1.7g固體狀1-(4-胺基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑粗品，之后用6ml異丙醇在回流狀態下將上述粗品全部溶解，冷至室溫，析出固體，過濾，將固體干燥而得到1- (4-胺基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑
1. 3g，產率為75%， HPLC純度為96%。
實施例3 : 在裝有回流冷凝管、溫度計及配有電動攪拌器的100ml四口燒瓶中加入0. 2g 5%鈀碳和7ml 75X水合肼，然后依次加入30ml異丙醇和2g(0.01mol)l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑，在室溫條件下攪拌反應30分鐘后，TLC監測反應不完全(展開劑二氯甲烷甲醇=20 : 1)。繼續攪拌反應3小時后，TLC監測反應仍不完全。補加4ml水合肼，反應1小時后，TLC監測反應仍不完全。補加0. lg 5%鈀碳反應1小時后，TLC監測顯示有部分原料剩余。反應用硅藻土過濾反應液以除去鈀碳，之后將反應液減壓濃縮而得到1.6g固體狀l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑粗品，HPLC純度為71X。反應不完全沒有進一步處理。
實施例4 : 在裝有溫度計，配有電動攪拌器的2升燒瓶中加入209g中間體II、850ml水和345ml濃鹽酸，冰鹽浴控制反應液的溫度低于5°C，向上述溶液中滴加由93g亞硝酸鈉和120ml水組成的溶液。滴加過程中控制溫度低于5°C ，滴加完畢后在0 5°C的溫度下攪拌反應1小時，保存此溶液。在氮氣保護的5升四口瓶中加入380g亞硫酸鈉和1200ml水，控制溫度在5 l(TC，將上述制得的重氮鹽溶液滴加到此溶液中，滴加過程中控制溫度在5 l(TC之間，滴加完畢后，升溫至7(TC反應3小時，向反應液中滴加入300ml濃硫酸，控制溫度在70 8(TC之間，反應2小時，降溫至2(TC，滴加入4-(N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇，滴畢，升溫至9(TC反應1小時，冷至室溫，硅藻土過濾，將濾液用60%的氫氧化鈉溶液調pH = 11 12。用700mlX3乙酸乙酯萃取濾液，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，脫溶，得到粗品，將粗品用200g硅膠過柱，收集含有產物的餾分，脫溶，得到利扎曲坦，將得到的利扎曲坦溶于無水乙醚中，與苯甲酸成鹽，重結晶得到80g苯甲酸利扎曲坦純品，HPLC純度為99. 79%，最大單雜0. 06%。上述反應反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
對比例1 : 在裝有回流冷凝管、溫度計和配有電動攪拌器的1升燒瓶中放入30g (0. 147mol) 1- (4-硝基苯基)甲基_1 ， 2， 4-三唑、300ml水禾口 30ml濃鹽酸，加熱至60°C 。然后分批加入16. 8g(0. 3mol)鐵粉，加完鐵粉后繼續反應2小時。反應結束后冷至室溫，用硅藻土過濾反應液，然后向濾液中滴加氨水，將濾液調至堿性，得到白色的絮狀物，用乙酸乙酯萃取反應液兩次，合并萃取得到的有機相，再用硅藻土過濾，然后用飽和食鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，脫除溶劑，得到產品17. 9g，產率為70X， HPLC純度為54%。上述反應反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
權利要求
一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法包括按順序進行的下列步驟1)在冰浴或室溫條件下，將5％或者10％的鈀碳和水合肼按比例混合成混合液；2)在上述混合液中加入有助于1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑溶解在其中有機溶劑；3)然后在上述混合液中按比例加入1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑；4)在回流條件下使1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑和水合肼進行反應，直至TLC檢測結果表明原料消失；5)反應結束后，在室溫條件下用硅藻土過濾以除去鈀碳；6)之后將濾液旋干而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品；7)最后用有機溶劑對上述粗品進行重結晶，得到純度大于90％的1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑。
2. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟l)中鈀碳和水合肼的用量比為lg : 10 20000mL。
3 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟2)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和 二氧六環中的一種或多種，用量以在室溫或者回流條件下使l-(4-硝基苯基)甲基-1，2， 4-三唑能夠均勻溶解在液相中為宜。
4. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟3)中l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑與水合肼的用量比為lg : 1 2000mL。
5. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟7)中的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N， N-二甲基甲酰胺、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、 異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種，或者上 述某種溶劑或它們的混合物與石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、異己烷的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法。該制備方法是使用鈀碳和水合肼將1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑還原而得到1-(4-胺基苯基)甲基1，2，4-三唑，該產物是用于制備苯甲酸利扎曲坦的重要中間體。本制備方法具有操作安全簡便、易純化、產品的純度和收率高、雜質含量低，并且對設備的要求較低等優點。另外，由中間體合成的苯甲酸利扎曲坦的純度可達到99.5％以上，單一雜質的含量小于0.1％。
文檔編號C07D403/00GK101735162SQ20091024489
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月18日 優先權日2009年12月18日
發明者宋洪海, 白振鋒, 裴江, 鄒陽, 陳偉 申請人:天津煒杰凱華科技有限公司