專利名稱：一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法。
背景技術：
用于制備苯甲酸利扎曲坦的關鍵中間體是一種化學名稱為l-(4-胺基苯基)甲
基-l，2，4-三唑，具有如下通式II的化合物
II 目前共有四種l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑的制備方法見諸文獻報道。 默克公司于1993年申請的歐洲專利EP0573221中公開了一種該中間體的制備方
法，其合成路線如下
甲酸銨 i
_ 10%Pd/CI II 該制備方法的優點是產率很高，但缺點是后處理時使用了大量的有機溶劑，因此需要反復地進行萃取洗滌，所以操作過程比較繁瑣。 默克公司于1993年在美國專利US5298520以及其它的專利、文獻中公開了另一種
該中間體的制備方法，其合成路線如下
H2,稀鹽酸
10o/oPd/C
i n 該制備方法的優點是產率很高，但缺點是反應過程中需要使用氫氣，并且反應是
在高壓條件下進行，因此操作時潛在的危險性比較大，而且對設備的要求較高，所以不適于普通工廠進行生產。《江蘇藥學與臨床研究雜志》2006， 14(6) ，375 377中報道了第三種該中間體的
制備方法，其合成路線如下
3鐵粉
N02
I II
雖然該制備方法使用的鐵粉比較便宜，收率也比較高，但缺點是后處理過程中將 溶液調至堿性后會形成絮狀物，從而使萃取變得困難。Matrix Laboratories LTD申請的美國專利US0062550中報道了第四種該中間體
的的制備方法，其合成路線如下
H2, Raney-Ni
I II
該制備方法的優點是產率較高，但缺點是反應過程中需要使用氫氣，并且反應是 在高壓條件下進行，因此操作時潛在的危險性比較大，而且對設備的要求較高，所以不適于 普通工廠進行生產。
發明內容
為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種操作安全簡便、易純化、產品的純
度和收率高，并且對設備的要求較低的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法。 為了達到上述目的，本發明提供的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法包括按順序
進行的下列步驟 1)在冰浴或者室溫條件下將氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物與濃鹽酸按比例混 合成混合液； 2)在上述混合液中按比例加入l-(4-硝基苯基)甲基_1，2，4-三唑，并將溫度升 至60。C，以使氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物與l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑在此 溫度下進行反應； 3)反應結束后，在冰浴或者室溫條件下用氫氧化鈉溶液將上述反應液的pH值調 至強堿性； 4)用極性溶劑萃取上述反應液，然后合并有機相，之后將有機相脫溶而得到 l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑粗品； 5)用極性溶劑對上述粗品進行重結晶，得到純度大于90%的l-(4-胺基苯基)甲 基-l，2，4-三唑。 所述的步驟l)中氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物與濃鹽酸的用量比為 lg : 0.5 50ml。 所述的步驟2)中l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑與氯化亞錫或者氯化亞錫 二水合物的用量比為lmol : l 20mol。
所述的步驟3)中的強堿性為pH > 10。 所述的步驟4)中的極性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸丙酯、乙 酸異丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種。 所述步驟5)中的極性溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N，N-二 甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲基叔丁基 醚、甲基異丁基醚、異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一 種或多種，或者上述某種溶劑或它們的混合物與石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、異己烷的 混合物。 本發明提供的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法是使用氯化亞錫或者氯化亞錫 二水合物和濃鹽酸將l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑還原而得到l-(4-胺基苯基)甲 基l，2，4-三唑，該產物是用于制備苯甲酸利扎曲坦的重要中間體。本制備方法具有操作安 全簡便、易純化、產品的純度和收率高、雜質含量低，并且對設備的要求較低等優點。另外， 由中間體合成的苯甲酸利扎曲坦的純度可達到99.5%以上，單一雜質的含量小于0. 1%。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明提供的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法進行詳 細說明。
實施例1 : 于冰浴條件下，在裝有回流冷凝管、溫度計和配有電動攪拌器的250ml燒瓶中放 入34g氯化亞錫二水合物(0. 15mol)和45ml濃鹽酸，然后將溫度降至5。C以下，之后加入 10. 2g (0. 05mol) 1- (4-硝基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑，加完后撤去冰浴，待溶液溫度緩慢升 至6(TC時，溶液中仍有部分固體不溶解，加熱維持在60°C 30分鐘，以使固體全部溶解，然 后停止加熱，冷至室溫，之后在冰浴條件下用40%濃度的氫氧化鈉溶液將反應液的pH值調 至13左右，然后用200mlX3次乙酸乙酯萃取反應液，合并有機相，之后用無水硫酸鈉進行 干燥，脫去溶劑，得到7. 7g固體狀l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑粗品，之后用25ml 異丙醇在回流狀態下將上述粗品全部溶解，冷至室溫，析出固體，抽濾，干燥而得到6. lg l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑，產率為70%， HPLC純度為95%。上述反應的反應式
如下
實施例2 : 于冰浴條件下，在裝有回流冷凝管、溫度計和配有電磁攪拌器的50ml燒瓶中放 入2. 3g氯化亞錫二水合物(O.Olmol)和4. 5ml濃鹽酸，然后將溫度降至5°C以下，加入 lg(O. 005mol) 1_(4-硝基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑，加畢撤去冰浴，待溶液溫度緩慢升至 6(TC時，溶液中仍有部分固體不溶解，加熱維持在60°C 30分鐘，以使固體全部溶解，然后停 止加熱，冷至室溫，在冰浴條件下用40%的氫氧化鈉溶液將反應液的pH值調至13左右，然 后用10ml X 3次乙酸異丁酯萃取反應液，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，脫溶，得 到0. 42g固體狀1- (4-胺基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑粗品，之后用5ml異丁醇在回流狀態下 將上述粗品溶解，冷至室溫，析出固體，抽濾，干燥而得到0.31g l-(4-胺基苯基)甲基-1， 2，4-三唑，產率為35%， HPLC純度為93%。
實施例3 : 于冰浴條件下，在裝有回流冷凝管、溫度計和配有電動攪拌器的500ml燒瓶中放 入226g氯化亞錫二水合物(lmol)和1000ml濃鹽酸，然后將溫度降至5°C以下，之后加入 10. 2g(0. 05mol) 1_(4-硝基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑，加完后撤去冰浴，待溶液溫度緩慢 升至6(TC時，溶液中仍有部分固體不溶解，加熱維持在6(TC反應30分鐘，以使固體全部溶 解，然后停止加熱，冷至室溫，之后在冰浴條件下用40%濃度的氫氧化鈉溶液將反應液的 pH值調至13左右，然后用400mlX3次乙醚萃取反應液，合并有機相，之后用無水硫酸鈉 進行干燥，脫去溶劑，得到6. 5g固體狀1-(4-胺基苯基)甲基-1， 2，4-三唑粗品，之后用 20ml 二氯甲烷在回流狀態下將上述粗品全部溶解，冷至室溫，析出固體，抽濾，干燥而得到 5. lgl-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑，產率為58. 6%， HPLC純度為97%。
實施例4 : 在裝有溫度計，配有電動攪拌器的2升燒瓶中加入209g中間體II、850ml水和 345ml濃鹽酸，冰鹽浴控制反應液的溫度低于5°C，向上述溶液中滴加由93g亞硝酸鈉和 120ml水組成的溶液。滴加過程中控制溫度低于5°C ，滴加完畢后在0 5°C的溫度下攪拌 反應1小時，保存此溶液。在氮氣保護的5升四口瓶中加入380g亞硫酸鈉和1200ml水， 控制溫度在5 l(TC，將上述制得的重氮鹽溶液滴加到此溶液中，滴加過程中控制溫度在 5 l(TC之間，滴加完畢后，升溫至7(TC反應3小時，向反應液中滴加入300ml濃硫酸，控制 溫度在70 8(TC之間，反應2小時，降溫至2(TC，滴加入4-(N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲 醇，滴畢，升溫至9(TC反應1小時，冷至室溫，硅藻土過濾，將濾液用60%的氫氧化鈉溶液調 pH = 11 12。用700mlX3乙酸乙酯萃取濾液，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，脫 溶，得到粗品，將粗品用200g硅膠過柱，收集含有產物的餾分，脫溶，得到利扎曲坦，將得到 的利扎曲坦溶于無水乙醚中，與苯甲酸成鹽，重結晶得到80g苯甲酸利扎曲坦純品，HPLC純 度為99. 79 % ，最大單雜0. 06 % 。上述反應的反應式如下
TM 對比例1 : 在裝有回流冷凝管、溫度計和配有電動攪拌器的1升燒瓶中放入 30g (0. 147mol) 1- (4-硝基苯基)甲基_1 ， 2， 4-三唑、300ml水禾口 30ml濃鹽酸，加熱至60°C 。 然后分批加入16. 8g(0. 3mo1)鐵粉，加完鐵粉后繼續反應2小時。反應結束后冷至室溫，
6用硅藻土過濾反應液，然后向濾液中滴加氨水，將濾液調至堿性，得到白色的絮狀物，用乙 酸乙酯萃取反應液兩次，合并萃取得到的有機相，再用硅藻土過濾，然后用飽和食鹽水洗滌 有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，脫除溶劑，得到產品17. 9g，產率為70%， HPLC純度為 54%。上述反應的反應式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
權利要求
一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法包括按順序進行的下列步驟1)在冰浴或者室溫條件下將氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物與濃鹽酸按比例混合成混合液；2)在上述混合液中按比例加入1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑，并將溫度升至60℃，以使氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物與1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑在此溫度下進行反應；3)反應結束后，在冰浴或者室溫條件下用氫氧化鈉溶液將上述反應液的pH值調至強堿性；4)用極性溶劑萃取上述反應液，然后合并有機相，之后將有機相脫溶而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品；5)用極性溶劑對上述粗品進行重結晶，得到純度大于90％的1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑。
2. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟l)中氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物與濃鹽酸的用量比為lg : 0.5 50ml。
3. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟2)中l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑與氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物的用量比 為lmol : 1 20mol。
4. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟3)中的強堿性為pH^ 10。
5. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述的步 驟4)中的極性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲 基叔丁基醚、甲基異丁基醚、異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氫呋 喃中的一種或多種。
6. 根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法，其特征在于所述步驟5)中的極性溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N， N-二甲基甲酰胺、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、 異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種，或者上 述某種溶劑或它們的混合物與石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、異己烷的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種苯甲酸利扎曲坦中間體的制備方法。該制備方法是使用氯化亞錫或者氯化亞錫二水合物和濃鹽酸將1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑還原而得到1-(4-胺基苯基)甲基1，2，4-三唑，該產物是用于制備苯甲酸利扎曲坦的重要中間體。本制備方法具有操作安全簡便、易純化、產品的純度和收率高、雜質含量低，并且對設備的要求較低等優點。另外，由中間體合成的苯甲酸利扎曲坦的純度可達到99.5％以上，單一雜質的含量小于0.1％。
文檔編號C07D249/00GK101735161SQ20091024489
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月18日 優先權日2009年12月18日
發明者宋洪海, 白振鋒, 裴江, 鄒陽, 陳偉 申請人:天津市煒杰科技有限公司