專利名稱：一種微波合成祛痰藥物福多司坦的方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物合成的新方法，特別是涉及一種微波合成祛痰藥物福多斯坦
的新方法，屬于藥物合成領域。
背景技術：
福多斯坦是一種新型祛痰劑，是半胱氨酸衍生物。由日本SS制藥公司和Welf ide 共同研制開發。2001年，作為一種主要用于治療支氣管炎和呼吸道充血的新藥，福多司坦在 日本首次上市銷售。目前，福多司坦已經在澳大利亞獲準推薦使用。2003年，一種新的含有 福多司坦的口服制劑組合物已經在中國獲得發明專利(CN146369S)。福多司坦具有臨床效 率大大優于同類藥、不良反應的發生率低、對胃腸的剌激性小等優點而有望成為同類藥品 的替代產品。福多斯坦的主要合成方法有(一)以L-半胱氨酸和鹵代丙醇為原料，在堿 性介質下反應，對反應液酸化、除無機鹽、氨水洗脫，得到產品福多司坦，此法操作步驟多， 耗時長，后處理步驟多，產率較低，且使用有機溶劑對環境造成一定的污染；(二 )以L-半 胱氨酸和丙烯醇為原料，水為反應介質，在紫外照射下反應生成福多司坦，但產物復雜，副 產物多，處理繁瑣，產率較低；(三)中國專利(CN100543014)中的方法，以L-半胱氨酸和 丙烯醇以水為介質直接加熱制備福多斯坦，但是反應時間長，產率低。因此人們需要一種更 為高效的制備祛痰藥物福多斯坦的新方法，以縮短反應時間，提高產率。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種高效環保的合成祛痰藥物福多
司坦的新方法，縮短反應時間，提高產率。
本發明的技術方案概述如下
微波加熱合成祛痰藥物福多斯坦的新方法。 所述合成反應的方程式為
<formula>formula see original document page 3</formula> 主要合成步驟如下在微波合成儀中，將適量的水、L-半胱氨酸和攪拌子加入反 應器，攪拌均勻后，加入適量的丙烯醇，開始加熱，控制合適的反應溫度，反應一定時間，停 止反應。向反應溶液中加入大量乙醇，靜置過濾。將母液濃縮，向其中加入適量乙醇，超聲 振蕩，過濾。合并兩次濾餅，干燥，得產品。 本發明中通過微波加熱合成祛痰藥物福多斯坦，反應時間是2 10min，反應溫度 時3『C，產物純度高，經簡單處理，即以高產率得到高純度產品。與傳統方法的反應溫度 50 60°C ，反應時間7小時相比，反應溫度降低很多，反應速度大大提高，且產率顯著提高。
用微波加熱化學物質進行化學反應，具有加熱速度快，加熱均勻，無加熱梯度，無滯后效應等特點。在微波的作用下，一方面反應物分子吸收輻射能，分子熱運動速度加快，
分子排列趨向無序，導致熵增；另一方面，分子在微波的誘導下，按電磁場取向，導致熵減。
因此，微波對化學反應速度有特殊的促進作用，能使反應速度提高幾十甚至上百倍。本發明
中通過微波加熱合成法制備福多斯坦，反應時間為2 10min，與傳統方法所需的時間7小
時以上相比，反應速度明顯提高，反應時間大大縮短，且產率明顯提高。 本發明中，所用的微波合成儀的微波頻率為功率為400W，體系反應溫度保持在
38 60°C。 本發明提供了一種高效的微波加熱合成祛痰藥物福多斯坦的新方法，使反應溫度 降低，反應時間顯著縮短，產率高達90%以上。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。
文獻參考例 CN100543014C實施例1 : 將8. 5L蒸餾水和1. 9KgL-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2. 2L丙烯醇，呈白 色渾濁液。加畢，加熱到50 6(TC攪拌反應7小時以上。停止攪拌，向反應液中滴加45L丙 酮，析出白色固體。滴畢，繼續攪拌45分鐘，靜置0.5 1.0小時，抽濾，得白色固體，用3 5L丙酮淋洗上層白色固體。所得固體于45t:干燥24小時，得白色固體2. OKg，收率80% 。
CN100543014C實施例2 : 將4. 3L蒸餾水和1. OKgL-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入0. 6L丙烯醇，呈白 色渾濁液。加畢，加熱到50 6(TC攪拌反應7小時以上。停止攪拌，向反應液中滴加23L丙 酮，析出白色固體。滴畢，繼續攪拌45分鐘，靜置0.5 1.0小時，抽濾，得白色固體，用l 2L丙酮淋洗上層白色固體。所得固體于45t:干燥24小時，得白色固體0. 9Kg，收率70% 。
CN100543014C實施例3 : 將5. 0L蒸餾水和1. lKgL-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入1. 3L丙烯醇，呈白 色渾濁液。加畢，加熱到70 8(TC攪拌反應7小時以上。停止攪拌，向反應液中滴加26L丙 酮，析出白色固體。滴畢，繼續攪拌45分鐘，靜置0.5 1.0小時，抽濾，得白色固體，用2 3L丙酮淋洗上層白色固體。所得固體于45t:干燥24小時，得白色固體1. 1Kg，收率75% 。
本專利實施例
實施例1 : 將10ml蒸餾水、1.2gL-半胱氨酸及攪拌子加入反應器，室溫下攪拌均勻，加入 0. 8ml丙烯醇，放入微波合成儀，控溫38°C，微波反應3min。向所得產品溶液中加入140ml 無水乙醇，靜置過濾，得產品；將母液濃縮，向其中加入適量乙醇，超聲5min，過濾，除去產 物中未反應的L-半胱氨酸，得到較純的福多司坦。合并兩次過濾的濾餅，所得固體經真空 干燥24小時，得白色固體1. 66g，產率為93%。
實施例2 : 將20ml蒸餾水、2. 4gL-半胱氨酸及攪拌子加入反應器，室溫下攪拌均勻，加入 2. 6ml丙烯醇，放入微波合成儀，控溫6(TC，微波反應2min。向所得產品溶液中加入170ml 無水乙醇，靜置過濾，得產品；將母液濃縮，向其中加入適量乙醇，超聲5min，除去產物中未反應的L-半胱氨酸，得到較純的福多司坦。合并兩次過濾的濾餅，所得固體經真空干燥24 小時，得白色固體3. 29g，產率為92%。
實施例3 : 將12ml蒸餾水、1.2gL-半胱氨酸及攪拌子加入反應器，室溫下攪拌均勻，加入
1. 3ml丙烯醇，放入微波合成儀，控溫38t:，微波反應5min。向所得產品溶液中加入150ml 無水乙醇，靜置過濾，得產品；將母液濃縮，向其中加入適量乙醇，超聲5min，除去產物中未 反應的L-半胱氨酸，得到較純的福多司坦。合并兩次過濾的濾餅，所得固體經真空干燥24 小時，得白色固體1. 67g，產率為94%。 實施例4 : 將20ml蒸餾水、2. 4gL_半胱氨酸及攪拌子加入反應器，室溫下攪拌均勻，加入
2. 6ml丙烯醇，放入微波合成儀，控溫45°C ，微波反應10min。向所得產品溶液中加入180ml 無水乙醇，靜置過濾，得產品；將母液濃縮，向其中加入適量乙醇，超聲5min，除去產物中未 反應的L-半胱氨酸，得到較純的福多司坦。合并兩次過濾的濾餅，所得固體經真空干燥24 小時，得白色固體3. 22g，產率為90%。
權利要求
微波加熱合成祛痰藥物福多斯坦的新方法，其特征在于，選用L-半胱氨酸與丙烯醇直接反應，通過微波加熱及以水為介質，反應2～10min，分離提純后得到高產率的產物。
2. 根據權利要求1所述方法，其特征在于，所用微波功率為400W。
3. 根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述反應溫度為38 60°C ，反應時間為2 10min。
全文摘要
本發明公開了一種微波加熱合成祛痰藥物福多斯坦的新方法。該方法的特征在于，采用微波加熱，選用L-半胱氨酸與丙烯醇直接反應，以水為介質迅速合成產品福多斯坦，反應所需時間為2～10min，產率90％以上。與傳統方法相比，該方法反應時間短，反應溫度低，產率高。反應及處理使用無毒溶劑，污染小，是一個綠色環保的合成方法。
文檔編號C07C319/18GK101717356SQ20091024482
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月16日 優先權日2009年12月16日
發明者劉冬青, 龐思思, 朱景新, 顏范勇 申請人:天津工業大學