專利名稱：一種制備2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法
技術領域：
本發明涉及可工業化使用的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法。
背景技術：
2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是合成高血壓治療藥物替米沙坦(telmisartan)的關鍵中間體。替米沙坦是一個高效高選擇性的非肽類血管緊張素I I受體拮抗劑，也是臨床上治療高血壓的常用藥物之一。 合成2-正丙基-4_甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的常用方法是由
N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽(1)和2-正丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(2)縮合得到，
合成路線如下
縮合反應的條件有以下幾種(l)Ries等報道了化合物1和2在多聚磷酸中，15(TC下反應20小時后，然后用乙酸乙酯和乙醚進行后處理后得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(J.Med. Chem. ，1993， 36， 4040-4051) ;(2)美國專利US2007037986中公開了化合物1和2在極性溶劑中，和2-氯-4， 6-二取代-1， 3，5-三嗪及叔胺的存在下，縮合得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；(3)中國專利CN1620437A公開了在甲磺酸和五氧化二磷的存在下，化合物1和2在125 145t:反應數小時，并用活性碳進行后處理，得到2-正丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；(4)而中國專利CN1454891A報道了使用1，2-丙二醇等醇類試劑作為反應溶劑和催化劑，高溫或回流條件下化合物1和2直接縮合得到2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。以上的反應條件均存在一定的不足，2-氯-4，
2-正丙基_4-甲基-6-(1- E苯并咪唑-2-基)苯并咪唑
替米沙坦(Telmisartan)
46_ 二取代-1 ， 3， 5-三嗪和甲磺酸的價格較高，反應中使用的摩爾量大，合成成本較高。采用多聚磷酸為溶劑和催化劑，反應中產生的雜質較多，且后處理繁瑣，產品質量難以控制。以1，2-丙二醇為反應溶劑和催化劑，產品的收率不高。 本發明提供一種可工業化的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法。該方法原料易得且價格便宜，合成收率高，產品質量好，適合大規模工業化生產。
發明內容
本發明采用以下條件和步驟來制備2-正丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪
唑-2-基)苯并咪唑在N-甲基吡咯烷酮和三氯氧磷的混合體系中，加熱條件下，2-正丙基-7_甲基_111-苯并咪唑-5-羧酸和^甲基鄰苯二胺或其鹽進行縮合反應。反應結束后，加水和有機溶劑，用堿性水溶液調節PH值，再加入碳純化，過濾后加入水析出固體，過濾或離心后，洗滌，干燥得高純度的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。
其中N-甲基鄰苯二胺的鹽可選擇鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸的鹽，其中優選鹽酸鹽。反應溫度可選擇60 150。C，優選80 120。C，特別優選100 ll(TC。 2-正丙基-7_甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸與三氯氧磷的摩爾比可選擇1 : 2
i : 20，優選i : 5 i : 15，特別優選i : io i : 12。 2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸與N-甲基吡咯烷酮的摩爾比可選擇
i : 2 i : 6，優選i : 3 i : 7，特別優選i : 4 i : 6。 2-正丙基-7-甲基_111-苯并咪唑-5-羧酸與^甲基鄰苯二胺或其鹽的摩爾比
可選擇i.o : o.5 i.o : 2.5，優選i.0 : o.6 i.o : 1.4，特別優選i.0 : o.9 i. o : 1.1。 縮合反應時間最多10小時，優選1 5小時。隨后，在20 3(TC下加入一定量
的水，水與三氯氧磷的摩爾比可選擇i : o. i i : 20，優選i : io i : 15，特別優選i : 12 i : 14。 加水完畢后，再向反應混合物中加入有機溶劑，有機溶劑可選擇正丁醇、叔丁醇、
2-甲基丙醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯，優選異丙醇或乙
醇，特別優選乙醇。 隨后用堿性水溶液調節pH值，其中堿可選擇氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、氨，特別
優選氫氧化鈉或氨。調節后的pH值范圍可選擇7 11，優選pH值8 9。 隨后加入碳，優選活性碳。加入的碳量可選擇為2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪
唑_5-羧酸投料重量的5 30% ，優選10 25% ，特別優選15% 。在最高90°C ，優選60
8(TC，特別優選75 8(TC下，攪拌10 15分鐘，過濾或離心。濾液重復用碳純化2 5
次，優選3次。 過濾后加入水，水量可選擇有機溶劑量的50 200% (體積比)，優選100 150%(體積比)，特別優選120 % (體積比)。 過濾，所得產物用乙醇洗滌，并在最高120°C ，優選最高IO(TC ，特別優選70 80°C干燥，得2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑產品。收率85 95 % ，產品的純度大于95%。
具體實施例方式
以下典型反應用來舉例說明本發明，在本領域內的技術人員對本發明所做的簡單
替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。
實施例1 : 60L三氯氧磷和24Kg的N_甲基吡咯烷酮混合后，加入10. 9Kg的2_正丙基_7_甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，加熱至回流，攪拌反應3小時，降溫至25 35°C ，加入9. 8Kg的N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽，再升溫至回流，繼續反應攪拌3小時。降溫至20 3(TC，攪拌下向反應液中緩慢加入150Kg水中，隨后加入5L乙醇。在60 7(TC下，用50%氫氧化鈉水溶液調節pH值至8 9。隨后，將1Kg活性碳加入到反應溶液中，在75 8(TC下至少攪拌15分鐘，過濾，濾液重復用活性碳處理3次。過濾活性碳后，向反應液中加入約240升的水，有沉淀析出。冷卻至室溫，離心，依次用50L 90X乙醇、50L水洗滌濾餅。70 8(TC下鼓風干燥，得產品。產率90. 6 % ， HPLC檢測產品純度為98. 2 % 。
權利要求
一種制備2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于在N-甲基吡咯烷酮和三氯氧磷的混合體系中，加熱條件下，2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸和N-甲基鄰苯二胺或其鹽進行縮合反應，反應結束后，加水和有機溶劑，用堿性水溶液調節pH值，再加入碳純化，過濾后加入水析出固體，過濾或離心后，洗滌，干燥得高純度的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。
2. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于N-甲基鄰苯二胺的鹽可選擇鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸的鹽，其中優選鹽酸鹽。
3. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于反應溫度可選擇60 150°C ，優選80 120°C ，特別優選100 ll(TC。
4. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸與三氯氧磷的摩爾比可選擇i : 2 i : 20，優選i : 5 i : 15，特別優選i : io i : 12。
5. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸與N-甲基吡咯烷酮的摩爾比可選擇i : 2 i : 6，優選i : 3 i : 7，特別優選i : 4 i : 6。
6. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸與N-甲基鄰苯二胺或其鹽的摩爾比可選擇i.o : o. 5 i.o : 2.5，優選i.0 : o. 6 i.o : 1.4，特別優選i. o : o. 9 i. o : 1.1。
7. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于縮合反應時間最多10小時，優選1 5小時。
8. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于反應結束后在20 3(TC下加入一定量的水，水與三氯氧磷的摩爾比可選擇i : o. i i : 20，優選i : io i : 15，特別優選i : 12 1 : 14。
9. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于反應結束后加入水，再向反應混合物中加入有機溶劑，有機溶劑可選擇正丁醇、叔丁醇、2_甲基-丙醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯，優選異丙醇或乙醇，特別優選乙醇。
10. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于用堿性水溶液調節pH值，其中堿可選擇氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、氨，優選氫氧化鈉或氨，調節后的PH值范圍可選擇7 ll，優選pH值8 9。
11. 根據權利要求l所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于用碳純化，優選活性碳，加入的碳量可選擇為2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸投料重量的5 30%，優選10 25%，特別優選15%。
12. 根據權利要求1所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于用碳重復純化2 5次，優選3次。
13. 根據權利要求1所述的制備2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于過濾碳后加入水，水量可選擇有機溶劑量的50 200% (體積比)，優選100 150% (體積比)，特別優選120% (體積比)。
14.根據權利要求1所述的制備2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于產品干燥的溫度最高為12(TC，優選最高IO(TC，特別優選70 80°C。
全文摘要
本發明涉及可工業化使用的制備2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法。
文檔編號C07D235/18GK101717370SQ200910232720
公開日2010年6月2日 申請日期2009年11月30日 優先權日2009年11月30日
發明者于鴻飛, 史惠忠, 夏正君, 林送, 荊小燕, 蔣龍, 陳再新, 馬堰啟 申請人:常州亞邦制藥有限公司;常州市亞邦醫藥研究所有限公司;江蘇亞邦藥業集團股份有限公司