專利名稱：：鹽酸頭孢卡品酯的合成方法
技術領域：
：本發明屬于抗生素藥物合成
技術領域：
，特別涉及一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法。(二)
背景技術：
：鹽酸頭孢卡品酯是第三代頭孢菌素，屬于廣譜抗生素類藥物。有關鹽酸頭孢卡品酯的合成方法國內未見詳細報道，根據相關專利介紹，主要有特開昭62-89號公報、特開平4-628549號公報、JP2006022042A號專利、W02008155615A2號專利、US4731362號專利和CN101111498A號專利等文獻，其中，日本特開昭62-89號公報、特開平4-628549號公報、JP2006022042A號專利對產品的晶型和結晶溶媒進行了保護，W02008155615A2號專利、CN101111498A號專利、US4731361號專利和US4731362號專利對合成方面的路線試劑和合成路線進行了保護，它們的合成方法基本如下7-氨基頭孢烷酸與頭孢卡品酯側鏈酸進行縮合，然后在母核的三位和四位上加入取代基團，最后進行保護基的水解，得到頭孢卡品酯的成品。通過我們的實踐和對比發現，上述相關專利操作復雜，應用起來比較繁瑣，按照合成路線得到的產品質量差，例如，保護基的水解就有多種水解試劑，像三氟乙酸、三氟化硼、三氯化鋁等，這類強酸類化合物對反應容器耐腐蝕要求較高，另外在反應時要求-S(TC左右的低溫，操作起來比較繁瑣。(三)
發明內容本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種合成方法簡單、綜合效益較高的鹽酸頭孢卡品酯的合成方法。本發明是通過如下技術方案實現的—種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，包括如下步驟(1)以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，硼酸或亞磷酸為緩沖劑，在常溫下水解合成7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸；本步驟的創新處體現在加入硼酸或者亞磷酸作為緩沖劑，將反應溫度由低溫反應改為常溫，其反應原理表現為7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸(7-DACA)是頭孢卡品酯關鍵的中間體之一，它的質量的優劣直接關系到成品的質量。由于7-DACA在國內的生產廠家較少且質量不穩定，本發明以7-ACA為原料合成7-DACA，在合成過程中加入適量的硼酸，有效減少了7-ACA在堿性條件3下的噻唑換開環分解，大大提升了產品的質量和穩定性，為下一步的合成打下了堅實的基礎。(2)將7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸和頭孢卡品酯側鏈酸按1:11.2的摩爾比混合合成羰叔丁基頭孢卡品酸后酸化結晶，結晶析出少量后加入弱堿鹽將結晶溶解再進行酸化結晶，提純產品；頭孢卡品酸的生產改進主要體現在原料配比的優化，減少原料的殘余，提升產品的質量，其反應原理如下'o、，s。"OHCOOH丫Mo通過大量的試驗探索，本發明將7-DACA和頭孢卡品酯側鏈酸的最佳原料摩爾配比選取為l:l，在降低生產成本，實現成本突破的同時，提高了產品的質量；在產品未進行二次結晶時，產品的顏色和純度較低，對下一步的合成帶入了許多雜質，影響下一步的合成質量，通過在結晶析出少部分時加入弱堿鹽進行再溶解二次結晶，極大地提高了頭孢卡品酸的質量；弱堿鹽的選取有碳酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、乙酸鈉以及碳酸鉀等，其中以乙酸鈉為較佳。46:比為(3)以羰叔丁基頭孢卡品酸為原料合成羰叔丁氧基頭孢卡品酯，并以重31的酮類和醚類有機復合溶劑為結晶溶劑提純；本步驟的創造性主要體現在采用酮類和醚類有機復合溶劑，采用梯度降溫結晶法，實現產品質量的大幅提升，純度由原來單一溶劑的95%提升至現在的99%;結晶溶劑以重量比為5:1的丙酮和異丙醚的復合溶劑為最佳。(4)在羰叔丁氧基頭孢卡品酯內加入乙腈，溶解后升溫至7(TC，加入芳香族酚類試劑升溫至80°C回流，水解完全后加水分層萃取，鹽酸酸化得到產品。羰叔丁氧基頭孢卡品酯的水解主要體現在采用了新的裂解試劑，使反應更加溫和，對反應材質無嚴格要求，其反應原理如下以往的生產案例中，通常是在非極性溶劑中加入像三氟乙酸、四氯化鈦等強酸性試劑進行裂解。但在實際操作中由于酸性太強，在裂解保護基的同時會發生4位和3位的基團發生裂解的現象，使產品的質量受到影響。通過對大量酸性物的實驗，芳香族酚類作為裂解試劑較好，其中，以苯酚為最佳。本發明的技術優勢是反應試劑易得，操作簡單，反應條件平和，利于實現工業化生產。從質量指標來看，本發明工藝優勢明顯，所得產品較其他工藝的收率提高3個百分點，4含量高達99%以上，達到單雜0.3%以下，總雜質0.8%以下。通過以上的分析可知，本發明提供的頭孢卡品酯的合成路線為<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發明能夠大幅度降低生產成本，改善工作環境，縮短操作步驟，降低生產成本，填補國內空白，具有較大的實施價值和深遠的社會經濟效益。具體實施例方式實施例1:7-DACA的合成水266千克、氫氧化鈉10.6千克，攪拌溶解后，降溫同時加入丙酮174千克、硼酸2.5千克，降溫至-20-15°C，加入7-ACA33千克，控溫60分鐘使其全部溶解。滴加6N鹽酸29千克后，轉入840千克水中，混合液在13t:左右，緩慢滴加6N鹽酸調pH值在6.4左右，控溫30分鐘繼續調pH值3.2，控溫攪拌60分鐘，離心過濾，先用120千克水洗滌，再用40千克丙酮分2次洗滌。以脫水，40°C以下常壓烘干3060分鐘水分在1.0%以下得產品20千克左右。實施例2:羰叔丁基頭孢卡品酸的合成A、母核的配制；甲醇34.8千克，加入7-DACA15千克，在05。C下滴加三乙胺14.5千克約用1015分鐘，在此溫度下攪拌全部溶解約用90120分鐘。溶清后降至0°C以下備用。B、側鏈酸配制干燥釜中加入乙酸乙酯187千克、頭孢卡品酯側鏈酸((Z)-2-(2-羰叔丁氧基氨基噻唑_4-基)-2-戊烯酸)23.3千克，降溫至0°C，在此溫度下滴加甲磺酰氯10.3千克，于-5Ot:滴加吡啶9.14千克。控溫反應2小時，1.5小時取樣側鏈酸殘留小于3%為反應終點。降溫至-l(TC準備滴加。將B側鏈酸酰氯溶液加入已經準備好的A水解料溶液中，滴加過程控在-50°C，約用時30分鐘完畢后，控溫05t:反應24小時，反應完全后，有機相減壓濃縮至干，加入丙酮20千克和水600千克，溫度控在3035"酸化至pH=5.0，降溫l(TC緩慢酸化出結晶，加入20%的乙酸鈉溶清，攪拌過濾，濾液再次酸化，析出結晶后過濾烘干得羰叔丁基頭孢卡品酸。實施例3:羰叔丁氧基頭孢卡品酯的合成頭孢卡品酸32千克，加入200千克DMF溶解，控溫2025°C，緩慢加入碘化鉀1.5千克，降溫至05°C，30分鐘左右滴加完特戊酸氯甲酯13.6千克，控溫反應3小時，取樣檢測頭孢卡品酸殘余0.5%以下，加入二氯甲烷300千克，四庚基溴化銨0.5千克，滴加水400千克，注意降溫，反應放熱明顯，攪拌30分鐘分層，所得水相用二氯甲烷50千克萃取一次，所得有機相用5%碳酸氫鈉洗滌分層，水相用上述二氯甲烷萃取，合并有機相，濃縮至干。濃縮液加入68千克乙酸乙酯，降溫至-l(TC在此溫度下滴加乙酸乙酯67.6千克和3.54千克甲基磺酰氯的混合液(預降到0°C以下)。約用60分鐘，控溫攪拌30分鐘，在-5Ot:滴加氯磺酸異氰酸酯20.8千克，約用90分鐘，攪拌60分鐘。加入水90千克192rC攪拌60分鐘、靜止30分鐘分層、有機相在2025。C下，用7%的小蘇打溶液調至pH值2.42.6約用60分鐘，分層，有機相25t:以下加入水75千克，攪拌15分鐘加入四丁基溴化胺O.15千克攪拌15分鐘。靜止分層。有機相濃縮。控溫在2025t:濃縮干，加乙酸乙酯173千克攪拌全部溶清降溫至15°C，于2025t:緩慢滴加6.27千克吡啶用時30分鐘，析出結晶，控溫60分鐘，離心過濾，用120千克乙酸乙酯分次洗滌。5(TC以下烘干得產品31.534千克。實施例4:頭孢卡品酯的合成乙腈80千克，加入羰叔丁氧基頭孢卡品酯，升溫至7(TC，加入苯酚30千克，升溫至8(TC回流，34小時，水解完全后，將水解液倒入100千克冰水和二氯甲烷100千克的混合物中，調至pH=66.5，分層，有機相用水80千克萃取2次，合并二氯甲烷相用水100千克萃取一次。濃縮盡二氯甲烷，加入丙酮300千克，乙醚50千克，降溫05t:滴加濃鹽酸，析出結晶后，養晶2小時，降溫過濾，減壓烘干，得產品40千克。純度99.5%，水分小于5%、含量98%。權利要求一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)以7-氨基頭孢烷酸為原料，硼酸或亞磷酸為緩沖劑，在常溫下水解合成7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸；(2)將7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸和頭孢卡品酯側鏈酸按1∶1～1.2的摩爾比混合合成羰叔丁基頭孢卡品酸后酸化結晶，結晶析出少量后加入弱堿鹽將結晶溶解再進行酸化結晶，純化產品；(3)采用羰叔丁基頭孢卡品酸為原料合成羰叔丁氧基頭孢卡品酯，并以重量比為4～6∶1的酮類和醚類的有機復合溶劑為結晶溶劑提純；(4)在提純的羰叔丁氧基基頭孢卡品酸內添加乙腈，溶解后升溫至70℃，加入芳香族酚類試劑升溫至80℃回流，水解完全后加水分層萃取，鹽酸酸化得到產品。2.根據權利要求l所述的鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于步驟(2)中，7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸和頭孢卡品酯側鏈酸的摩爾比為1:1。3.根據權利要求1或2所述的鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于步驟(2)中，所述弱堿鹽為乙酸鈉。4.根據權利要求1或2所述的鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于步驟(3)中，所述結晶溶劑為丙酮與異丙醚的復合溶劑，其中，優選丙酮和異丙醚的重量比為5:1。5.根據權利要求1或2所述的鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于步驟(4)中，所述芳香族酚類試劑為苯酚。全文摘要本發明屬于抗生素藥物合成
技術領域：
，特別公開了一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法。本發明主要用于頭孢卡品酯的工藝改良和優化，其合成工藝優勢明顯，使用了新的催化劑，如苯酚、硼酸和其它試劑，使產品質量得以提升，收率得到提高，操作步驟簡化，實現了較大的生產效益和社會效益。文檔編號C07D501/04GK101747344SQ200910231288公開日2010年6月23日申請日期2009年12月22日優先權日2009年12月22日發明者孫鵬,王明慶,郭合廣,韓振玉申請人:菏澤睿昌化工有限責任公司