影響葡糖激酶的化合物的制作方法

專利名稱：影響葡糖激酶的化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組苯甲酰胺化合物在制備用于治療或預防由葡糖激酶(GLK)所介導的疾病或醫學癥狀，從而降低刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值的藥物中的用途。同時，期望所述化合物通過提高肝臟對葡萄糖的攝取來降低血糖。這類化合物可用于治療2型糖尿病和肥胖癥。本發明還涉及含所述苯甲酰胺化合物的藥用組合物、所述苯甲酰胺化合物的亞族新化合物以及這類化合物在上述病癥中的用途。

背景技術：
在胰β細胞和肝實質細胞中，主要的質膜葡萄糖轉運蛋白為GLUT2。在生理學葡萄糖濃度下，GLUT2轉運葡萄糖穿過質膜的速率不受這些細胞對葡萄糖攝取的總速率的限制。葡萄糖攝取速率受葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而該磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK對葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理學濃度的限制[1]。GLK表達受少量幾種組織和細胞類型限制，其中最明顯的是受胰β細胞和肝細胞的限制[1]。在這些細胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖的利用，因此調節葡萄糖誘導的胰島素分泌和肝糖元合成的程度。這些過程對維持整個身體的葡萄糖體內平衡相當重要，在糖尿病患者中兩者均發生功能障礙[2]。
一種亞型糖尿病-2型青春晚期糖尿病(MODY-2)-由功能突變后GLK損失所引起[3，4]。MODY-2患者中的高血糖由胰腺和肝臟中葡萄糖利用缺陷所引起[5]。在MODY-2患者的胰腺中缺陷的葡萄糖利用導致刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值的升高。相反，GLK的罕見活化突變降低了該閾值，從而導致家族性胰島素分泌過多[6，7]。除了在MODY-2糖尿病患者中觀察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中肝臟葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全身或肝臟選擇性過度表達阻止或逆轉了所述疾病的飲食和遺傳模型中糖尿病表現型的發展[9-12]。此外，涉及果糖的2型糖尿病的緊急治療通過刺激肝臟葡萄糖的利用提高了葡萄糖耐受性[13]。相信這種作用是由肝細胞中果糖通過以下將描述的機理誘導胞質GLK活性的提高所介導[13]。
肝臟GLK活性受GLK調節蛋白(GLKRP)抑制.GLK/GLKRP復合物通過果糖-6-磷酸酯(F6P)與GLKRP結合而穩定，并且當用果糖-1-磷酸酯替換該糖磷酸酯時，將變得不穩定.F1P由果糖激酶介導的食物果糖的磷酸化產生.由于F6P在吸收后升高，而F1P在膳食后占主導地位，因此GLK/GLKRP復合物的完整性和肝臟GLK的活性由營養依賴方式所調節.與肝細胞相反，在不存在GLKRP時，胰腺β-細胞表達GLK.因此，β-細胞GLK活性僅僅受其底物葡萄糖的利用度所調節.小分子可直接激活GLK或通過去穩定GLK/GLKRP復合物來激活GLK.估計前一類化合物刺激肝臟和胰腺中葡萄糖利用，而后一類僅僅在肝臟中起作用.但是，由于2型糖尿病的特征為在這兩種組織中的葡萄糖利用缺陷，因而可預測任一種化合物均有益于治療2型糖尿病. GLK、GLKRP和KATP通道在下丘腦(大腦的一個區域，對能量平衡和食物攝取控制的調節很重要)的神經元中表達[14-18]。已有證據表明這些神經元表達促食欲(orectic)神經肽和厭食(anorectic)神經肽[15、19、20]，并已被假設為下丘腦內的葡萄糖傳感神經元，受環境葡萄糖濃度改變抑制或激發[17，19，21，22]。這些神經元感覺葡萄糖濃度變化的能力在多種遺傳性和經驗誘導的肥胖模型中為缺陷的[23-28]。腦室內(icv)輸注葡萄糖類似物(為葡糖激酶的競爭抑制劑)刺激瘦大鼠的食物攝取[29，30]。相反，icv輸注葡萄糖抑制進食[31]。因此，GLK的小分子活化劑通過對GLK的中樞作用可降低食物攝取增加體量。因此，GLK活化劑除治療糖尿病外，還可用于治療飲食疾病，包括肥胖癥。下丘腦作用將附加于或協同于在肝臟和/或胰腺中使葡萄糖體內平衡正常化的相同化合物的作用。由此，也可將GLK/GLKRP系統描述為潛在的“糖尿病-肥胖”標靶(即同時有益于糖尿病和肥胖)。
在WO 0058293和WO 01/44216(Roche)中，描述了一系列用作葡糖激酶活化劑的芐基氨基甲酰基化合物。通過在將GLK活性與NADH產生相關聯的測試中，測量這類化合物的直接作用來確定這類化合物激活GLK的機理，其中NADH產生通過光學性質測定，詳細內容可參見實施例A中描述的體外測試。本發明的化合物可直接激活GLK或可通過抑制GLKRP與GLK的相互作用來激活GLK。后一種機理非常有利于GLK直接活化劑，這樣可預期它們在直接刺激后不會引起嚴重的低血糖發作。本發明的許多化合物與現有的GLK活化劑相比，可顯示出有利的選擇性。
WO9622282，WO9622293、WO9622294、WO9622295、WO9749707和WO9749708公開了多種用于制備可用作后葉加壓素藥物的化合物的中間體，這些化合物在結構上與在本發明中公開的那些化合物相似。類似結構的化合物還在WO9641795和JP8143565(后葉加壓素拮抗作用)、JP8301760(防止皮膚損傷)和EP619116(骨病)中分開。
WO01/12621描述了作為cJUN N-末端激酶抑制劑的異噁唑基嘧啶及相關化合物的制備，以及含有這類化合物的藥用組合物。
Cushman等[Bioorg Med Chem Lett(1991)，1(4)，211-14]描述了含吡啶的1，2-二苯乙烯和酰胺的合成，并評估它們可作為蛋白-酪氨酸激酶的抑制劑。Rogers等[J Med Chem(1981)，24(11)1284-7]描述了作為環-AMP磷酸二酯酶抑制劑的內消旋離子6-羥基嘌呤類似物。
WO00/26202描述了用作抗腫瘤藥的2-氨基-噻唑衍生物的制備。GB 2331748描述了殺昆蟲劑噻唑衍生物的制備。WO96/36619描述了用作改善腸道蠕動的藥物的氨基噻唑衍生物的制備。US 5466715和US 5258407描述了3，4-二取代的苯酚免疫興奮劑。JP 58069812描述了含苯甲酰胺衍生物的低血糖藥物。US 3950351描述了2-苯甲酰氨基-5-硝基噻唑，并且Cavier等[Eur J Med Chem-Chim Ther(1978)13(6)，539-43]討論了這些化合物的生物用途。


發明內容
本發明的一個特征在于式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療或預防由GLK介導的疾病或醫學癥狀的藥物中的用途
式(I) 其中 m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； 且n+m＞0； R1各自獨立選自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任選被C1-6烷基取代的苯基或雜環基； R2各自為Y-X- 其中X各自獨立選自以下的連接基-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化學鍵； Z各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團； Y各自獨立選自芳基-Z1-、雜環基-Z1-、C3-7環烷基-Z1-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)1-4CH3-aFa或-CH(OH)CH3-aFa；其中各Y獨立任選最多被3個R4基取代； R4各自獨立選自鹵基、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、OH或任選被C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基、 或R5-X1-，其中X1獨立如上述X中的定義，R5選自氫、C1-6烷基、-CH3-aFa、苯基、萘基、雜環基或C3-7環烷基；R5任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOH或-C(O)OC1-6烷基， Z1各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基團； R3選自苯基或雜環基，且R3任選被一個或多個R7基取代； R6獨立選自氫、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基； R6a獨立選自氫、鹵基、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基； R7各自獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3雜環基、(CH2)0-3C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、鹵基、C1-6烷基-鹵基、OC1-6烷基、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、硫代基、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8和(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；其中R7中的烷基鏈、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基和OC1-4烷基； R8選自氫、C1-6烷基、芳基、雜環基、C3-7-環烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；其中R8中的烷基鏈或芳基、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)和OC1-4烷基； a各自獨立為1、2或3； p為0至3的整數； q為0至3的整數； 且p+q＜4； 條件是當R3為2-吡啶基且X不為-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-時，則R3不能在5位上被選自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基單取代。
為避免產生疑義，明確上述條件中的編號是相對于與吡啶環連接的酰胺鍵而言，因此，在所述條件中的R3為具有下式結構的基團
其中

表示與式(I)的酰氨基連接的部位。
本發明另一個特征是提供式(Ia)的化合物或其鹽在制備用于治療或預防由GLK介導的疾病或醫學癥狀的藥物中的用途
式(Ia) 其中 m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； 且n+m＞0； R1各自獨立選自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、CN、任選被C1-6烷基取代的苯基或雜環基； R2各自為Y-X- 其中X各自獨立選自以下的連接基-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3O-、-C(O)O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2、-SO2NH-、-N(CH2)0-3-、-N(CH2)1-3O(CH2)0-3、-(CH2)1-4-、-CH＝CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-； Y各自獨立選自苯基(CH2)0-2、萘基(CH2)0-2、雜環基(CH2)0-2、C3-7環烷基(CH2)0-2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或CH(OH)CH3-aFa； Y各自獨立任選被一個或多個R4基取代； R4各自獨立選自鹵基、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任選被一個或多個R5基取代的苯基、或R6b-X-， R5選自氫、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基， R6b選自氫、C1-6烷基、CH3-aFa苯基、萘基、雜環基或C3-7環烷基；R6b任選被以下基團取代鹵基、C1-6烷基、CH3-aFa、CN、NH2、COOH和COOC1-6烷基； a各自獨立為1、2或3； R3選自苯基或雜環基，且R3任選被一個或多個R7基取代； R7各自獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基、(CH2)0-3C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、鹵基、C1-6烷基-鹵基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SH、SO3、NH2、CN、NHCHO、NSO2C1-6烷基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3CONH2、(CH2)0-3CON(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8； R8選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(C0-6烷基)C1-6烷基、O(C0-6烷基)C1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基； 條件是當R3為吡啶時，則R7不為COOH或COOC1-6烷基。
本發明還一個特征是提供式(Ib)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(Ib) 其中 m為0、1或2； n為1、2或3； 且n+m為2或3； R1各自獨立選自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、鹵基、OCH3、C2H5O、CH3C(O)O-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任選被C1-6烷基取代的苯基或雜環基； R2各自為Y-X- 條件是Y-X-不為CH3O、C2H5O或CH3C(O)O-； 其中X各自獨立選自以下的連接基-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化學鍵，其中Z不為C1-6烷基； Z各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團； Y各自獨立選自芳基-Z1-、雜環基-Z1-、C3-7環烷基-Z1-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)1-4CH3-aFa或-CH(OH)CH3-aFa；其中Y各自獨立任選最多被3個R4基取代； R4各自獨立選自鹵基、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-4烷基、-OC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、OH或任選被C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基、 或R5-X1-，其中X1獨立如上述X中的定義，R5選自氫、C1-6烷基、-CH3-aFa、苯基、萘基、雜環基或C3-7環烷基；R5任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOH或-C(O)OC1-6烷基， Z1各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團； R3為雜環基，其中相對于與R3連接的酰氨基的雜環基環的兩個位置上的原子為雜原子，當所述雜環上相對于酰氨基的兩個位置上的原子為氮原子時，該氮原子為SP2雜化的氮原子，R3任選最多被2個R7基取代； R6獨立選自氫、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基； R6a獨立選自氫、鹵基、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基； 各R7獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3雜環基、(CH2)0-3C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、鹵基、C1-6烷基-鹵基、OC1-6烷基、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、硫代基、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(Ch2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8和(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；其中R7中的烷基鏈、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基和OC1-4烷基； R8選自氫、C1-6烷基、芳基、雜環基、C3-7-環烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；其中R8中的烷基鏈或芳基、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)和OC1-4烷基； a各自獨立為1、2或3； p為0至3的整數； q為0至3的整數； 且p+q＜4； 條件是 (i)當R3為2-吡啶基且X不為-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-時，則R3不能在5位上被選自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基單取代； (ii)苯環(與R1和R2連接)上相對于酰胺鍵的3、5位被取代，并且3、5位上的至少一個基團為R2基團； (iii)非支化、非取代的C1-6烷基鏈長度不超過C6烷基； (iv)當n為2或3時，只能有一個X基為-NHC(O)-； (v)當R3為吡啶基且R7為鹵基或甲基時，與R2連接的苯環不能在相對于酰胺鍵的2位上被R2取代，其中X為-C(O)NH-且Y為任選取代的苯基、任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基； (vi)當n+m為2，m為0或m為1，R1為OH，n為1和X為-NHC(O)-或n為2和X獨立選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-S(O2)NH-或化學鍵，其中一個X基為-NHC(O)-，Y選自苯基、環己基、4，5-二氫-5-氧代-吡唑基、噻吩基、1，3-二氫-1，3-二氧代-異二氫吲哚基、2-氧代-1-苯并吡喃或吡啶基，且Y任選被R4取代時，則R3不能為非取代的噻唑、被三氯苯基取代的4，5-二氫-5-氧代-吡唑基、被乙氧基羰基或吡啶基取代的4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩，其中所述吡啶基任選獨立被甲基、乙氧基或丙基羰基氨基單或二取代；和 (vii)當n+m為3，m為0或2，R1獨立選自甲基、甲氧基或羥基，n為1、2或3，X獨立選自-O-、-S(O2)NH-、-C(O)-、-S(O2)-、-CH2-或化學鍵，Y選自吡咯烷基、嗎啉-4-基、苯基、四唑基或丙基，其中Y任選被R4取代且R4選自二-羥基、甲氧基、C1-4烷基時，則R3不為非取代的四唑基、非取代的噻唑基或被乙氧基羰基甲基取代的噻唑基。
為避免產生疑義，明確C6烷基為-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3。
為避免產生疑義，明確其中R3為雜環基且相對于與R3連接的酰氨基的R3雜環基環的兩個位置上的原子為SP2雜化的氮的R3基團的例子包括
其中

表示與酰氨基連接的點。
本發明還一個特征在于提供式(Ic)的化合物或其鹽
式(Ic) 其中 m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； 且n+m＞0； R1各自獨立選自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、CN、任選被C1-6烷基取代的苯基或雜環基； R2各自為Y-X- 其中X各自獨立選自以下的連接基-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3O-、-C(O)O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2、-SO2NH-、-N(CH2)0-3-、-N(CH2)1-3O(CH2)0-3、-(CH2)1-4-、-CH＝CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-； Y各自獨立選自苯基(CH2)0-2、萘基(CH2)0-2、雜環基(CH2)0-2、C3-7環烷基(CH2)0-2、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或CH(OH)CH3-aFa； Y各自獨立任選被一個或多個R4基取代； R4各自獨立選自鹵基、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任選被一個或多個R5基取代的苯基、或R6b-X-， R5選自氫、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基， R6b選自氫、C1-6烷基、CH3-aFa苯基、萘基、雜環基或C3-7環烷基；R6b任選被以下基團取代鹵基、C1-6烷基、CH3-aFa、CN、NH2、COOH和COOC1-6烷基； a各自獨立為1、2或3； R3為雜環基，且R3任選被一個或多個R7基取代； R7各自獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基、(CH2)0-3C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、鹵基、C1-6烷基-鹵基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SH、SO3、NH2、CN、NHCHO、NSO2C1-6烷基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3CONH2、(CH2)0-3CON(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8； R8選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(C0-6烷基)C1-6烷基、O(C0-6烷基)C1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基； 條件是 (i)當R3為噻唑且R7為硝基時，至少一個R2基不為-O-丙烯； (ii)當R3為嘧啶或吡啶時，則R1不為OH； (iii)當R3為吡啶時，則R7不為COOH或COOC1-6烷基。
本發明的再一個特征在于為式(Id)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(Id) 其中 R3為任選被一個或多個R7基取代的苯基； m、n、R1、R2、X、Y、R4、R5、R6、R7、R8和a如式(I)化合物的定義。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物可形成鹽，這些鹽在本發明的范圍內。雖然在例如分離或純化化合物中可使用其它各種鹽，但優選藥學上可接受的鹽。
當m為2，R1基各自可相同或不同；優選兩個R1基相同。當n為2、3或4時，各R2基可彼此相同或不同；優選至少有兩個R2基不同。R1和/或R2可連接在-2、-3、-4、-5或-6位上。

具體實施例方式 術語″芳基″是指苯基、萘基或含8至12個碳原子、優選8至10個碳原子的部分飽和的雙環碳環。部分飽和的雙環碳環的例子包括1，2，3，4-四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、1，2，4a，5，8，8a-六氫萘基或1，3a-二氫并環戊二烯。
術語″鹵基″包括氯基、溴基、氟基和碘基；優選氯基、溴基和氟基；最優選氟基。
表達式″-CH3-aFa(其中a為1至3的整數)″是指其中1、2或3個氫原子都被氟原子取代的甲基。例子包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。類似的標記用于基團-(CH2)1-4CH3-aFa，例子包括2，2-二氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
在本說明書中，術語″烷基″包括直鏈和支鏈的烷基。例如″C1-4烷基″包括丙基，異丙基和叔丁基。為避免產生疑義，明確烷基鏈可在其末端或中部與分子的剩余部分連接，即″烷基″的定義包括以下結構
其中

表示與分子的剩余部分連接的點。
″雜環基″為飽和、部分飽和或不飽和的、單環或稠合雙環，其含3-12個原子，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，其中雜環中的-CH2-基可任選被-C(O)-置換，或雜環中的硫原子可被氧化為S(O)或S(O)2。除非特別聲明，否則雜環基可通過碳或氮與其它基團連接，除非通過氮連接將形成帶電荷的季氮之外。
優選的″雜環基″為飽和、部分飽和或不飽和的、單環或稠合雙環，其各環含5或6個原子，其中1-3個原子為氮、硫或氧，除非特別聲明，否則雜環基可通過碳或氮與其它基團連接，其中-CH2-基可任選被-C(O)-置換，或雜環中的硫原子可被氧化為S(O)或S(O)2。
術語″雜環基″的合適的例子有噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氫尿嘧啶基、1，3-苯并二氧雜環戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、嗎啉-4-基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、異噁唑基、四氫吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基、四氫吡喃基、1，3-二氧雜環戊烷基、高哌嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-異喹諾酮基。
術語″雜環基″優選是指5或6元單環雜環，如異噁唑基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、嗎啉-4-基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉-4-基、四氫吡喃基、噻吩基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吲哚基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基和吡啶基。
5/6和6/6雙環體系的優選例子包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、噌啉基和萘啶基. 術語″環烷基″是指含3-12個碳原子、優選3-7個碳原子的飽和碳環。C3-7環烷基的例子包括環庚基、環己基、環戊基、環丁基或環丙基。優選環丙基、環戊基或環己基。
C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基和2-乙基-丁基；C1-6烷基-OH的例子包括羥基亞甲基和羥基亞乙基；C1-6烷基-鹵基的例子包括氯代亞甲基、氟代亞甲基、氯代亞乙基和氟代亞乙基；C2-6烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或2-甲基-2-丁烯基；C2-6炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基或2-甲基-2-丁炔基；-OC1-4烷基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基；-C(O)OC1-6烷基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；-NH-C1-4烷基的例子包括

和 -N-二-(C1-4烷基)的例子包括
為避免產生疑義，明確連接基‘X’定義中右邊的基團與苯環連接，左邊與‘Y’相連。連接基‘X1’的取向也是如此，因此，‘X1’右邊與Y連接，左邊與‘R5’相連。
可理解，上述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中某些化合物和下述式(II)至(IIk)的化合物由于含有一個或多個不對稱碳原子而可以以旋光性或外消旋形式存在，本發明的定義包括任何這些具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用性能的旋光性或外消旋形式物質。旋光性形式物質可通過本領域熟知的有機化學標準技術合成，例如由旋光性原料合成或通過拆分外消旋形式物質。還應理解某些化合物可以以互變異構體形式存在，本發明還涉及任何或全部可活化GLK的本發明化合物的互變異構體形式。
上述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中和下述式(II)至(IIK)中的優選化合物為以下條件所限定的化合物的一種或多種 (1)m為0或1； n為1或2；優選n為2； 最優選m為0和n為2。
(2)R1和/或R2基團在2位和/或3位和/或5位連接；當n+m為3時，優選所述基團在2-、3-和5-位上；當n+m為2時，優選所述基團在2-和5-或3-和5-位；最優選總共有2個基團，取代在3-和5-位。
(3)R1各自獨立選自OH、甲酰基、CH3-aFa(優選CF3)、OCH3-aFa、鹵基、C1-6烷基、NH2、CN、(CH2)1-4OH或任選被C1-6烷基取代的雜環基； 優選R1選自OH、甲酰基、CH3-aFa(優選CF3)、OCH3-aFa(優選OCF3)、鹵基、C1-4烷基(優選甲基)、NH2、CN和(CH2)1-4OH； 最優選R1選自OH、甲酰基、NH2、鹵基(優選氯基)或(CH2)1-4OH。
(4)R2各自為Y-X-基團， 其中X各自獨立選自-Z-、-CH＝CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-； 優選X各自選自 -Z-，-CH＝CH-Z-，-O-Z-，-C(O)-Z-，-C(O)O-Z-，-C(O)-Z-O-Z-，-O-C(O)-Z-O-Z-，-N(R6)-Z-，-N(R6)CO-Z-，-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-； 還優選X各自選自 -Z-，-CH＝CH-Z-，-O-Z-，-C(O)-Z-，-C(O)O-Z-，-C(O)-Z-O-Z-，-N(R6)-Z-或-N(R6)CO-Z-； 最優選X各自選自 -CH＝CH-Z-，-O-Z-或-C(O)-Z-。
Z各自獨立選自 化學鍵，-(CH2)1-2或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團，其中R6a獨立選自氫和C1-4烷基； 優選化學鍵、-(CH2)1-2-或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團，其中R6a獨立選自氫和C1-4烷基且p和q獨立為0或1； 更優選化學鍵，-CH2-或-C(CH3)2-； Y各自獨立選自 C1-6烷基、C2-6烯基、芳基-Z1-、雜環基-Z1-、C3-7環烷基(CH2)0-2、-(CH2)1-4CH3-aFa； 優選Y各自選自 C1-6烷基(優選支鏈C2-6烷基，如異丙基、異丁基等)、C2-6烯基、苯基-Z1-或雜環基-Z1-； 最優選Y各自選自-CH3、-C2H5、丙-2-基、異丙基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、烯丙基、苯基、2-乙基-丁基、苯基-Z1-、環丙基-Z1-、環戊基-Z1-、嗎啉-4-基-Z1-、哌啶基-Z1-、哌嗪基-Z1-、吡咯烷基-Z1-、四氫-2H-吡喃基-Z1-、異噁唑基-Z1-、噁唑基-Z1-、吡啶基-Z1-、噻唑基-Z1-、噻吩基-Z1-或異二氫吲哚基-Z1-， Z1各自獨立選自 化學鍵、-(CH2)1-2或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團，其中R6a獨立選自氫和C1-4烷基； 優選化學鍵、-(CH2)1-2-或式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基團，其中R6a獨立選自氫和C1-2烷基且p和q獨立為0或1； 更優選化學鍵、-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-(CH2)2-； 最優選化學鍵、-CH2-或-(CH2)2-， 其中上述Y各自獨立任選被R4取代。
(5)R2各自為Y-X-基團，X定義中的Z為化學鍵，Y定義中的Z1為式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基團。
(6)R4各自獨立選自鹵基、CH3-aFa(CF3較理想)、OCH3-aFa(OCF3較理想)、CN、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任選被一個或多個R5基取代的苯基，其中R5選自氫、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基； 優選R4各自選自鹵基、CN、C1-6烷基、OC1-6烷基或COOH。
(7)R5各自選自 C1-6烷基、苯基、雜環基或C3-7環烷基； 優選R5各自選自 C1-6烷基、四氫呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環戊烯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基； 最優選R5各自選自 CH3、C2H5、丙-2-基、四氫呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環戊烯基或環戊基。
(8)X1各自獨立選自 化學鍵、-Z-、-O-C(O)-Z-、-C(O)-O-Z-、-C(O)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-、-C(O)-N(R6)-Z-、-S(O2)-Z-、-N(R6)SO2-Z-或-SO2N(R6)-Z-； 優選X1各自獨立選自 化學鍵、-Z-、-O-C(O)-Z-、-C(O)-Z-、N(R6)-C(O)-Z-或-S(O2)-Z-； 最優選X1各自獨立選自 化學鍵、-CH2-、-O-C(O)-、-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-CH2-或-S(O)2-。
(9)R5上的任意取代基獨立選自OH、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基或鹵基； 優選R5上的任意取代基獨立選自OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或鹵基； 最優選R5上的任意取代基獨立選自OH、CH3、叔丁基、OCH3、氯或氟。
(10)R3為雜環基(優選含氮雜環基)，其任選被一個或多個R7基取代； 優選R3為選自以下的雜環基
噻唑 苯并噻唑 噻二唑吡啶吡嗪
噠嗪 吡唑 呋喃 咪唑咪啶
噻唑噁唑嘧啶噻吩 噁唑 異噁唑
吲哚 苯并唑喃苯并噻吩 苯并咪唑
苯并噁唑 更優選R3選自噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、吡唑、嘧啶、異噁唑、呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑和苯并噁唑。
還更優選R3選自噻唑、苯并噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、吡唑、咪唑、嘧啶、噁唑和吲哚。
最優選R3選自吡啶、噻唑或噻二唑。
在本發明的另一個實施方案中，R3選自苯并噻唑、噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、吡唑、嘧啶、異噁唑和呋喃。
(11)R3為非取代或被一個R7基取代。
(12)R7各自獨立選自OH、CN、NH2、SO3、硫代基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、O-C1-6烷基、C1-6烷基-鹵基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、-(CH2)0-3S(O)0-2R8、-(CH2)0-3N(R6)SO2R8、(CH2)0-3C(O)N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-3雜環基； 優選R7選自 OH、CN、NH2、SO3、硫代基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、O-C1-4烷基、C1-4烷基-鹵基、(CH2)0-1COOH、(CH2)0-1C(O)OR8、(CH2)0-1NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、-(CH2)0-2S(O)0-2R8、-(CH2)0-1N(R6)SO2R8、(CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-1雜環基(優選所述雜環基選自呋喃基、嗎啉-4-基、5-氧代-噁二唑基或四唑基)； 更優選R7選自 COOH、C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8或(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8； 最優選R7選自 COOH、C(O)OC1-6烷基或(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8。
(13)R8選自氫、OH、COOH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、芳基、雜環基或C3-7環烷基； 優選R8選自 氫、OH、COOH、CH3、異丙基、2-甲基-丁基、戊-3-基、-O-CH3、-C(O)-O-C2H5、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-C2H5、-C(CH3)2-O-C(O)-CH3、NH-異丙基、NH-叔丁基、N(CH3)-CH3、苯基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、環丙基或環丁基； (14)優選R8上的任選取代基獨立選自OH、CN、NH2、鹵基或C1-6烷基； 更優選R8上的任選取代基獨立選自OH、鹵基或C1-6烷基； 更優選R8上的任選取代基獨立選自OH、氯、氟和CH3。
例如，本發明特別優選的化合物為那些其中各符號和基團定義如下的化合物 m為0和n為2，兩個R2基在2-和5-位或3-和5-位上連接(在3-和5-位較理想)，X為-O(CH2)0-2-(-OCH2-較理想)； 或m為0和n為2，兩個R2基在2-和5-位或3-和5-位上連接(在3-和5-位較理想)，X為-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-較理想)，且Y為任選被鹵基(如氟或氯，氟較理想)或C1-6烷基取代的芐基； 或m為0和n為2，兩個R2基在2-和5-位或3-和5-位上連接(在3-和5-位較理想)，X為-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-較理想)，且R3為任選被R7取代雜環基；或 或m為0和n為2，兩個R2基在2-和5-位或3-和5-位上連接(在3-和5-位較理想)，X為-O-或-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-較理想)，Y為為任選被鹵基(如氟或氯，氟較理想)或C1-6烷基取代的苯基，且R3為任選被R7取代雜環基；或 m為1和n為1，R1和R2基團在2-和5-位或3-和5-位上連接(在3-和5-位較理想)，R1為鹵基(如氟、氯)，且X為-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-較理想)。
本發明的再一個特征在于提供以下各組優選的本發明化合物 (I)式(II)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(II) 其中 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(II)式(IIa)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIa) 其中 Het為單環雜環基，任選最多被3個選自R4基團取代， X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(III)式(IIb)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIb) 其中 C1-6烷基任選最多被3個選自R4基團取代，優選非取代； C1-6烷基任選含有雙鍵，優選C1-6烷基不含雙鍵； X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(IV)式(IIc)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIc) 其中 C3-7環烷基任選最多被3個選自R4基團取代，和 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(V)式(IId)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IId) 其中 C1-6烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代，優選C1-6烷基中有一個為非取代， C1-6烷基獨立任選含雙鍵，優選只有一個C1-6烷基含雙鍵，優選所有的C1-6烷基均不含雙鍵，和 X、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(VI)式(IIe)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIe) 其中 C3-7環烷基和C1-6烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代，優選C1-6烷基為非取代； C1-6烷基任選含雙鍵，優選C1-6烷基不含雙鍵；和 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(VII)式(IIf)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIf) 其中 Het為單環雜環基， Het和C1-6烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代，優選C1-6烷基為非取代； C1-6烷基任選含雙鍵，優選C1-6烷基不含雙鍵；和 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
一組更優選(VII)化合物包括式(IIf)的化合物，其中 Het為飽和的單環雜環基； X為-Z-，優選-CH2-； R4為R5-X1-； X1如式(I)化合物中的定義； R5為C1-6烷基，苯基，雜環基，其各自任選如式(I)化合物定義那樣被取代。
(VIII)式(IIg)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIg) 其中 Het為單環雜環基， Het和C3-7環烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代，和 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(IX)式(IIh)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIh) 其中 Y為芳基-Z1-，其中芳基優選為部分飽和的雙環碳環； Y和C1-6烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代，優選C1-6烷基為非取代； C1-6烷基任選含雙鍵，優選C1-6烷基不含雙鍵；和 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(X)式(IIj)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIj) 其中 X選自-SO2N(R6)-Z-或-N(R6)SO2-Z-，優選X為-SO2N(R6)-Z-； Z如上所述，優選Z為亞丙基、亞乙基或亞甲基，更優選Z為亞甲基； Za選自化學鍵或式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基團；優選Za選自C1-2亞烷基或化學鍵；優選Za為化學鍵； R6a選自C1-4烷基或氫，優選甲基或氫； Y選自芳基-Z1-或雜環基-Z1-； Y和C1-6烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代， C1-6烷基任選含雙鍵，優選C1-6烷基不含雙鍵；和 X、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
(XI)式(IIK)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(IIK) 其中 C3-7-環烷基獨立任選最多被3個選自R4基團取代，和 X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定義。
一組更優選的本發明化合物為上述(I)-(XI)中任一組化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中 X獨立選自-O-Z-、SO2N(R6)-Z-或-N(R6)-Z-； Z為化學鍵或-CH2-； Z1為選自化學鍵、-CH2-、-(CH2)2-或

和 R3如上述式(I)化合物中的定義。
一組更優選的本發明化合物為上述(I)-(XI)中任一組化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中 R3被至少一個R7基取代(優選一個R7基)； R7為式(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-3雜環基(優選5-氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環戊烯-3-基或-四唑-5-基)的基團； R3、R6和R8如上述式(I)化合物中的定義。
本發明的化合物可以其前藥的形式給藥。前藥為生物前體或藥學上可接受的化合物，在體內裂解得到本發明的化合物(如本發明化合物的酯或酰胺，特別是體內可水解的酯)。各種形式的前藥為本領域已知的。這些前藥衍生物的實例見 a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，42卷，309-396頁，K.Widder等編輯(AcademicPress，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen c)H.Bundgaard編輯，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard編寫，113-191頁(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。
上述參考文獻的內容通過引用結合到本文中來。
各種前藥的實例如下所示。含有羧基或羥基的本發明化合物的體內可水解的酯是，例如，在人體或動物體內可水解產生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。合適的藥學上可接受的羧基酯包括C1-C6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯；C1-C6鏈烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-C8環烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯，如1-環己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧雜環戊二烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧雜環戊二烯-2-酮基甲基酯；和C1-C6烷氧基羰基氧基乙酯。
含有羥基的本發明化合物的體內可水解的酯包括無機酯，如磷酸酯(包括磷酰胺環酯)和α-酰氧基烷基醚和相關的化合物，這些酯在體內水解而裂解得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羥基的體內可水解酯的例子包括鏈烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本發明化合物的合適的藥學上可接受的鹽是，例如，具有足夠堿性的本發明化合物的酸加成鹽，例如與如無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽.另外，具有足夠酸性的本發明的苯并噁嗪酮的合適的藥學上可接受的鹽為堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或與能提供藥理學上可接受的陽離子的有機堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽. 本發明的再一個特征在于提供含上述式(I)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發明另一方面提供了上述式(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物的醫藥用途，條件是當R3為2-吡啶基且X不為-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-時，則R3的4位不能被選自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基團單取代。
本發明再一方面提供式(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物在制備用于治療由GLK介導的疾病(特別是2型糖尿病)的藥物中的用途。
所述化合物適合被配制成用于該用途的藥用組合物。
本發明再一方面提供了治療GLK介導的疾病(尤其是糖尿病)的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥。
可用本發明化合物或組合物治療的具體疾病包括2型糖尿病患者的低血糖(沒有嚴重的低血糖危險)(還可治療1型糖尿病)、血脂異常癥、肥胖癥、胰島素耐性、新陳代謝X綜合癥、葡萄糖耐受不良癥。
如上所討論，GLK/GLKRP體系可被描述為潛在的″糖尿病-肥胖″標靶(對糖尿病和肥胖均有益)。因此，本發明另一方面提供了式(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥在制備用于聯合治療或預防糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。
本發明再一方面提供了式(Ib)至(Id)或(II)至(IIk)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療或預防肥胖癥的藥物中的用途。
本發明還一方面提供了聯合治療肥胖癥和糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的(Ib)至(Id)或(II)至(IIk)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥。
本發明還一方面提供了一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥。
本發明的組合物可以為適合口服使用的形式(例如片劑、糖錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散的粉末或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、適合于局部使用(例如乳膏劑、軟膏劑，凝膠劑或者水性或油性溶液或懸浮液)、適合于吸入給藥(例如作為細分散的粉末或液體氣溶膠)、適合于吹入給藥(例如作為細分散的粉末)或適合于胃腸外給藥(例如用于靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水溶液或油性溶液或作為用于直腸給藥的栓劑)的形式。
通過常規方法，采用本領域熟知的常規藥用賦形劑，可以獲得本發明的組合物。因此，用于口服使用的組合物可包含，例如，一種或更多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適的藥學上可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，制粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉，防腐劑如對-羥基苯甲酸的乙酯或丙酯，及抗氧化劑如抗壞血酸.片劑制劑可以不包衣或使用常規包衣劑和本領域熟知的方法包衣，以改進它們在胃腸道中的崩解以及隨后的活性成分的吸收，或者改善它們的穩定性和/或外觀. 口服使用的組合物可以為硬明膠膠囊的形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟明膠膠囊的形式，其中將活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液一般含有為細粉末形式的活性成分和一種或更多種下列混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯。所述水性懸浮液還可含有一種或更多種防腐劑(如對-羥基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通過將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中可以配制油性懸浮液。所述油性懸浮液還可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可以加入如上面提及的甜味劑以及矯味劑，以提供口感好的制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸保護。
適用于通過加入水制備水性懸浮液的可分散性粉末劑和顆粒劑一般含有與分散劑或濕潤劑、混懸劑和一種或更多種防腐劑一起的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和混懸劑可由上面已提及的那些物質作為例子。還可以存在其它的賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥用組合物也可以為水包油的乳劑的形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些油的任何混合物。合適的乳化劑可以為，例如，天然存在的樹膠，如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為可注射無菌水性或油性懸浮液的形式，它們可根據已知的方法，使用上面已提及的一種或更多種合適的分散劑或潤濕劑和混懸劑配制。可注射無菌制劑也可以為在非毒性的、胃腸外-可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
經吸入給藥的組合物可以為常規加壓的氣溶膠的形式，所述氣溶膠被設計為將活性成分分散為含有細分散的固體或小液滴的氣溶膠的形式。可以使用常規的氣溶膠拋射劑，如揮發性的氟代烴或揮發性的烴，該氣溶膠裝置通常可分配一定計量的量的活性成分。
為獲得有關制劑的更多的信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.2章。
與一種或更多種賦形劑混合以生產單一劑型的活性成分的量將必須根據接受治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。例如，旨在用于口服給予人的制劑通常將含有，例如，0.5mg-2g的活性藥物及與之混合的適宜和合理量的賦形劑，所述賦形劑的量可以在總組合物重量的約5％-約98％之間變化。單位劑型一般含有約1mg-約500mg的活性成分。對于有關給藥途徑和劑量方案的更多的信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.3章。
對于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的治療或預防目的而言，劑量大小通常將根據疾病的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據熟知的用藥原則而變化。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物供治療或預防之用時，給藥一般要達到例如每千克體重0.5-75mg的日劑量范圍，如果要求，可以以分劑量給藥。非腸道給藥時，一般給予較低的劑量。因此，例如，靜脈給藥一般的劑量范圍是每千克體重0.5-30mg。類似地，吸入給藥的劑量范圍一般采用例如每千克體重0.5-25mg。但優選口服給藥。
本文中描述的提高GLK活性的方法可作為單獨的療法或還可包括一種或多種除本發明方法外的其它物質和/或治療方法。這種聯合療法可通過同時、先后或獨立給予治療藥物的各單獨組分來實現。同時給予的治療藥物可在單一的片劑或分開的片劑中。例如，在糖尿病化療的治療中可包括以下主要類型的藥物 1)胰島素和胰島素類似物； 2)胰島素促分泌素，包括磺酰脲(如格列本脲、格列吡嗪)和膳食葡萄糖調節劑(如瑞格列奈、那格列奈)； 3)胰島素傳感劑，包括PPARg激動劑(如吡格列酮和羅西格列酮)； 4)抑制肝臟葡萄糖輸出的藥物(例如甲福明)； 5)設計用于降低來自腸的葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡糖)； 6)設計用于治療長期高血糖并發癥的藥物； 7)抗肥胖藥物(例如西布曲明和奧利司他)； 8)抗血脂異常藥，如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類，如普伐他汀)；PPARα激動劑(fibrates，如吉非貝齊)；膽酸螯合劑(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(plant stanols，合成抑制劑)；膽酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸及類似物(煙酸和緩釋制劑)； 9)抗高血壓藥，如β阻滯劑(如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(如賴諾普利)；鈣拮抗劑(如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(如坎地沙坦)、α拮抗劑和利尿劑(如呋塞米、芐噻嗪)； 10)Haemostasis調節劑，如抗血栓形成藥物、纖維蛋白溶解活化劑和抗血小板藥物；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板藥物(如阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝劑(肝素和低分子量類似物，水蛭素)和華法林；和 11)消炎藥，如非甾族消炎藥(如阿斯匹林)和甾族消炎藥(如可的松)。
本發明另一方面提供了如下實施例制備的最終產物的各種化合物，及其鹽、溶劑合物和前藥. 本發明化合物或其鹽可通過任何已知的適合于制備這類化合物或結構相關的化合物的方法制備。這些方法在以下示例性方案(途徑1-18)中舉例說明，其中除非另有聲明，否則各種可變基團具有式(I)中定義的任何含義。可使用常規方法將官能團保護及去保護。例如，氨基和羧酸保護基等保護基團(及其形成及最終去保護的方法)可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)″，第二版，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
酸與雜環胺的縮合(途徑1)用于制備本發明化合物或用于制備獲得最終產物的中間體中。隨后可對這些中間體進行一種或多種其它反應(如酯水解，途徑2a和2b)。酰胺形成反應(途徑1)最好采用酰氯來完成，通常使用草酰氯來制備。但是，也可使用其它用于形成酰氯的方法(如樹脂結合的三苯基膦與四氯化碳和二氯甲烷反應的方法)。另外，可使用其它形成酰胺鍵的方法(如采用肽偶合劑，如EDC或HATU，在有或沒有添加劑如DIPEA或DMAP存在下反應的方法)。
余下的制備途徑(途徑2-18)包括進一步利用所述具酰胺鍵的化合物進行反應。其它的制備途徑概括在途徑19-29中。途徑1-29的實例在以下的實施例中提供。給出的反應劑和條件僅僅是僅供舉例說明之用，通常情況下也可采用其它的方法。
途徑1
其它形成酰胺的反應包括 la在合適的溶劑或堿存在下，采用草酰氯的反應； lb在合適的溶劑或堿存在下，采用偶合劑如HATU或EDAC的反應；和‘ lc按照Dirk T.S.Rijkers，Hans P.H.M.Adams，H.CoenraadHemker，Godefridus I.Tesser；Tetrahedron，1995，51(41)，11235-11250頁中描述的方法，采用POCl3/吡啶的反應。
途徑2a和2b
途徑3
途徑4
途徑5
途徑6
途徑7
途徑7b
途徑7c
途徑8
途徑9
途徑10
途徑11
途徑12
途徑13
途徑14
途徑15
途徑16
途徑17
途徑18
途徑19
途徑20
途徑21
途徑22
途徑23
途徑24
途徑25
途徑26
途徑27
途徑28
途徑29
本發明還一個特征是提供合成式(I)化合物的方法。因此，本發明再一方面提供制備式(I)化合物的方法，所述方法包括 (a)使式(IIIa)的化合物與式(IIIb)的化合物反應
式(IIIa) 式(IIIb)； 其中X1為離去基團；或 (b)為制備式(I)中R3被-(CH2)0-3COOH取代的化合物，將式(IIIc)的化合物脫保護
式(IIIc) 其中P1為保護基； (c)為制備式(I)中n為1、2、3或4的化合物，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應 Y-X″
式(IIId)式(IIIe) 其中X′和X″包括一起反應形成X基的基團； (d)為制備式(I)中n為1、2、3或4且X或X1為-SO-Z-或-SO2-Z-的化合物，將式(I)中X或X1分別為-S-Z-的對應的化合物氧化； (e)使式(IIIf)化合物與式(IIIg)化合物反應
式(IIIf) 式(IIIg)； 其中X2為離去基團 隨后，如需要 i)將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物； ii)除去任何保護基； iii)形成所得化合物的鹽、前藥或溶劑合物。
上述反應的具體反應條件如下 方法a)-如途徑1)中描述； 方法b)-如途徑2)中描述； 方法c)-該方法的實例如下 (i)當X′為式HO-Z-的基團和X″為離去基團(或者，X′為式L2-Z-的基團，其中L2為離去基團和X″為羥基)時，為形成X為-O-Z-的基團，在0至100℃下，在合適的溶劑(如DMF或THF)中，使用如氫化鈉、叔丁醇鉀等堿，任選使用如披鈀碳或碘化亞酮等金屬催化劑，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應； (ii)當X′為式H-(R6)N-Z-和X″為離去基團(或者，X′為式L2-Z-的基團，其中L2為離去基團和X″為式-N(R6)-H的基團)時，為形成X為N(R6)-Z-的基團，在室溫下，在如THF等合適溶劑中，使用如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應； (iii)當X′為式H-N(R6)-Z-的基團，其中L2為離去基團且X″為活化的磺酰基，如式-SO2-Cl的基團，為形成X為-SO2N(R6)-Z-的基團，在室溫下，在如二氯甲烷、THF或吡啶等合適的溶劑中，在如三乙胺或吡啶等堿存在下，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應； (iv)當X′為活化的磺酰基，如式Cl-SO2-Z-的基團且X″為式-N(R6)-L2的基團，其中L2為離去基團時，為形成X為-N(R6)SO2-Z-的基團，在室溫下，在如二氯甲烷、THF或吡啶等合適的溶劑中，在如三乙胺或吡啶等堿存在下，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應； (v)當X′為式H-N(R6)-Z-的基團，其中L2為離去基團且X″為活化的羰基，如式-C(O)-Cl的基團時，為形成X為-C(O)N(R6)-Z-的基團，在室溫下，在如THF或二氯甲烷等合適的溶劑中，在如三乙胺或吡啶等堿存在下，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應； (vi)當X′為活化的羰基，如式Cl-C(O)-Z-基團且X″為式N(R6)-L2的基團，其中L2為離去基團時，為形成X為-N(R6)C(O)-Z-的基團，在室溫下，在如THF或二氯甲烷等合適的溶劑中，在如三乙胺或吡啶等堿存在下，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應； (vii)為形成X為-CH＝CH-Z-的基團，可使用Wittag反應或Wadsworth-Emmans Horner反應。例如，可在室溫至100℃下，在如THF等合適溶劑中，在如氫化鈉或叔丁醇鉀等強堿存在下，使X′(末端為醛基)與Y-X″(為式Y-C-H-P+PH3的膦衍生物)反應。
方法d)-式(I)中X或X1為-S-Z-的化合物的氧化反應為本領域所熟知，例如在室溫下，在如二氯甲烷等合適溶劑中，采用間氯過苯甲酸(MCPBA)進行反應。如果使用過量的MCPBA，則得到式(I)中X為-S(O2)-的化合物。
方法e)-式(IIIf)化合物與式(IIIg)化合物的反應可在如DMF等極性溶劑或如THF等非極性溶劑中，在0至100℃下進行，反應采用如氫化鈉或叔丁醇鉀等強堿，任選使用如披鈀碳或碘化亞銅等金屬催化劑。
在制備過程中，最好使用保護基保護R2上的官能團。保護基可根據文獻中說明的或技術熟練化學家熟知的適于除去上述討論的保護基的任何常用方法除去，所選的這些方法應除去保護基并對該分子的其它基團基本無干擾。
為方便起見，以下給出保護基的具體實例，其中“低級”代表優選具有1-4個碳原子的基團。需清楚的是，這些實例并不是全部。類似地，以下所給出的除去保護基的具體方法實例也并不是全部。所以，未專門提到的保護基的使用以及脫保護方法也在本發明范圍之內。
羧基保護基可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或者是形成酯的硅烷醇的殘基(該醇或硅烷醇優選含有1-20個碳原子)。羧基保護基的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)；低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基(例如對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特別適于除去羧基保護基的方法包括，如酸-、金屬-或酶催化水解反應。
羥基保護基的實例包括低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級鏈烷酰基(例如乙酰基)；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)；三低級烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低級烷基(例如芐基)；和三芳基低級烷基(如三苯基甲基). 氨基保護基的實例包括甲酰基、芳烷基(例如芐基和取代芐基，如對甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基以及三苯基甲基)；二對甲氧苯基甲基和呋喃甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；亞芐基和取代的亞芐基。
適于除去羥基和氨基保護基的方法包括，如酸-、堿-、金屬-或酶的催化水解，或對如鄰硝基芐氧基羰基的基團采用光解，或對甲硅烷基采用氟離子。
酰氨基保護基的例子包括芳基烷氧基甲基(如芐氧基甲基和取代的芐氧基甲基)；烷氧基甲基如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基芐基(如4-甲氧基芐基)；2，4-二(烷氧基)芐基(如2，4-二(甲氧基)芐基)；和1-烯基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙烯基)。
可通過使酰氨基與合適的芳基烷氧基甲基氯反應而將芳烷氧基甲基引入到酰胺基上，并可通過催化氫解除去該保護基。可通過使酰胺與合適的氯化物反應引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基，并可采用酸除去；或在含甲硅烷基的情況下，采用氟離子除去。采用合適的鹵化物，通過芳基化或烷基化可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基芐基，并可通過用硝酸鈰銨氧化除去這些保護基。最后，可使酰胺與合適的醛反應引入1-烯基，并可用酸除去。
以下實施例是用于舉例說明，而非限定本申請的范圍。各示例性化合物代表本發明的具體而獨立的方面。在以下非限定性實施例中，除非另有聲明，否則 (i)蒸發通過真空旋轉蒸發進行，后處理在通過過濾除去殘留固體(如干燥劑)之后進行； (ii)操作在室溫，即18-25℃范圍內、在惰性氣體如氬氣或氮氣下進行； (iii)所給收率僅供說明之用，不一定是最大收率； (iv)式(I)終產物的結構經核磁共振(NMR，通常為H NMR)和質譜技術證實；質子核磁共振譜的化學位移值以δ為單位測定，峰的多重性采用以下縮寫表示s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰； (v)中間體一般未經完全鑒定，其純度采用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析進行測定； (vi)層析在硅膠上進行(Merck Silica gel 60，0.040-0.063mm，230-400目)；和 (vii)Biotage柱指預填裝的硅膠柱(40g至最高可達400g)，采用Biotage泵和洗脫分收集體系洗脫；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。
縮寫 ADDP偶氮二羰基二哌啶； DCM二氯甲烷； DEAD偶氮二甲酸二乙酯； DIAD偶氮二甲酸二異丙酯； DIPEA二異丙基乙胺； DMSO二甲亞砜； DMF二甲基甲酰胺； DtAD偶氮二甲酸二叔丁酯； EDAC/EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽； HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲； LCMS液相色譜/質譜； MPLC中壓液相色譜； RT室溫；和 THE四氫呋喃。
單和二羥基苯甲酸酯的烷基化通用方法 以下通用烷基化方法用于以下的實施例
通用方法A-對稱二醚(R1＝R2)的合成方法
化合物(a) 將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(74.1g，0.44M)溶解在二甲基甲酰胺(400ml)中，加入碳酸鉀(152g，1.10M)，攪拌15分鐘，隨后加入2-氯芐基氯(117ml，0.92M)，并在100℃、氬氣氣氛下加熱。3小時后，將所述反應混合物冷卻至環境溫度，真空濃縮，用水稀釋(800ml)，用乙酸乙酯萃取(2×600ml)。將有機萃取液用鹽水洗滌(300ml)，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮得到棕色油狀物，將該油狀物在乙醚/異己烷中研磨，得到灰白色固體狀的化合物(a)(195g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)3.81(3H，s)；5.18(4H，s)；6.98(1H，m)；7.16(1H，d)；7.36(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m). 通用方法B-不對稱二醚(R1≠R2)的合成方法
將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(16.8g，0.1mol)溶解在二甲基甲酰胺(180mol)中，依次加入粉末狀碳酸鉀(27.6g，0.2mol)和2-碘代丙烷(10ml，0.1mol)，將所得懸浮液在環境溫度、氬氣氣氛下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋(11)，然后用乙醚萃取(2×200ml)。將有機萃取液依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到淺金色油狀物，將其在甲苯中研磨，過濾除去未反應的醚原料。將濾液真空濃縮，并將剩余物經層析純化(2×90g，Biotage柱，用含乙酸乙酯的異己烷洗脫(10％v/v升高至15％v/v)，得到無色固體狀的3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲酯(5.3g，25％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.2(6H，d)；3.8(3H，s)；4.6(1H，hept)；6.55(1H，m)；6.85(1H，m)；6.95(1H，m)；9.8(1H，s). 將3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲酯(1.5g，7.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，依次加入碳酸鉀(2.5g，18mmol)和2-溴丁烷(1.2ml，11mmol)，將所得懸浮液在80℃、氬氣氣氛下攪拌7小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)稀釋，并依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到無色油狀物，產物經層析純化(快速硅膠柱(20g)，用含乙酸乙酯的異己烷洗脫(5％v/v)，得到無色油狀物的3-(2-丁氧基)-5-異丙氧基苯甲酸甲酯(1.06g)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)0.9(3H，t)；1.2(3H，d+6H，d)；1.6(2h，m)；3.85(3H，s)；4.4(1H，hept)；4.55(1H，hept)；6.7(1H，m)；7.0(2H，m)；m/z 267(M+H)+. 通用方法C-不對稱二醚(R1≠R2)的合成方法
化合物(c) 在攪拌、氬氣氣氛下，將3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲酯(0.5g，2.4mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后冷卻至0℃；隨后向所述溶液中用依次滴加入三苯基膦(裝載在聚合物上，1.19g，3.6mmol)、呋喃甲醇(0.23ml，2.7mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DtAD，0.082g，3.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液進行處理，攪拌所得溶液1.5小時.采用HPLC監測反應，再加入反應物，直到原料酚消耗完全-加入的總反應物為三苯基膦(裝載在聚合物上，2.38g，3eq)、呋喃甲醇(0.53ml，2.5eq)和DTAD(1.64g，3eq).將反應混合物真空濃縮，經層析純化(快速硅膠柱，用含乙酸乙酯的異己烷洗脫(5％v/v)，得到無色油狀物的3-(2-呋喃基甲氧基)-5-異丙氧基苯甲酸甲酯(0.225g). 1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.25(6H，d)；3.85(3H，s)；4.65(1H，hept)；5.1(2H，s)；6.45(1H，m)；6.6(1H，m)；6.85(1H，m)；7.05(1H，m)；7.15(1H，m)7.75(1H，m). 通用方法D-不對稱二醚的合成方法
化合物(d) 氬氣氣氛、室溫下，將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，0.74ml，3.7mM)加入到(5-異丙氧基-3-甲醇)-苯甲酸甲酯(0.56g，2.5mM)、三苯基膦(0.98g，3.7mM)和2-氟苯酚(0.24ml，2.7mM)的DCM(40ml)溶液中。10mins后，濃縮并經硅膠層析純化(10-15％EtOAc/異己烷)，得到淺黃色油狀物的題述化合物，產物在高真空下固化(0.71g，90％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.64(m，1H)，5.21(s，2H)，6.92(m，1H)，7.09(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H). 以上通用方法僅僅是舉例說明；應理解可任選使用的可替代條件包括使用可替代的溶劑(如丙酮或四氫呋喃)、可替代的化學計算量的反應物，可替代的反應溫度和可替代的純化方法。
所有的分析數據(NMR和/或MS)均所提出的結構相一致。
實施例A 途徑12-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-噻唑
氬氣氣氛、室溫下，向2-氨基噻唑(0.10g，1.0mM)和3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰氯(0.42g，1.0mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入二異丙基乙胺(DIPEA，0.34ml，2.0mM)和N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mM)。80mins后，將反應混合物過濾，用二氯甲烷洗滌，然后高真空干燥，得到無色固體狀的題述化合物(0.20g，41％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)5.24(4H，s)；6.93(1H，s)；7.26(1H，d)；7.36-7.43(6H，m)；7.50(2H，m)；7.55(1H，d)；7.61(2H，m)；12.60(1H，br s). 可任選使用的可替代條件包括使用可替代的溶劑，如四氫呋喃；使用吡啶作為溶劑，加入或不加入DMAP或DIPEA；將酰氯組分溶解在所選的溶劑中，并向其中加入胺組分。
所需的原料3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰氯，即化合物(c)，如下制備
化合物(a) 將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(74.1g，0.44M)溶解在二甲基甲酰胺(400ml)中，加入碳酸鉀(152g，1.10M)，攪拌15分鐘，隨后加入2-氯芐基氯(117ml，0.92M)，在100℃、氬氣氣氛下加熱。3小時后，將所述反應混合物冷卻至環境溫度，真空濃縮，用水稀釋(800ml)，用乙酸乙酯萃取(2×600ml)。將有機萃取液用鹽水洗滌(300ml)，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮得到棕色油狀物，將產物在乙醚/異己烷中研磨，得到灰白色固體狀的化合物(a)(195g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)3.81(3H，s)；5.18(4H，s)；6.98(1H，m)；7.16(1H，d)；7.36(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m).
化合物(b) 將2M氫氧化鈉(700ml，1.40M)加入到化合物(a)3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酸甲酯(195g，0.45M)的甲醇(600ml)/四氫呋喃(150ml)溶液中，在55℃下攪拌6小時。隨后真空除去有機液，用濃鹽酸酸化至pH3-4，濾出沉淀物，用水洗滌，然后在高真空、60℃下干燥。得到無色固體狀的化合物(b)(·2/3氯化鈉)(199g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)5.18(4H，s)；6.93(1H，m)；7.15(1H，d)；7.37(4H，m)；7.49(2H，m)；7.58(2H，m).
化合物(c) 氬氣氣氛、室溫下，將草酰氯(7.91ml，91mM)加入到化合物(b)，3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酸·2/3氯化鈉(18.3g，45.4mM)的含二甲基甲酰胺(4滴)的二氯甲烷(500ml)混懸液中。16小時后，在氬氣氣氛中將反應混合物過濾，真空濃縮，隨后與甲苯共沸(2x)，得到灰白色固體狀的題述化合物(17.5g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)5.18(4H，s)；6.94(1H，m)；7.16(1H，d)；7.35(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m). 實施例B 途徑2a2-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基]氨基噻唑-5-甲酸
將2-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基]氨基噻唑-5-甲酸乙酯(158mg，0.28mmol)的THF(2ml)溶液用氫氧化鈉溶液(0.57ml，2M，1.4mmol)處理，將反應液在40-50℃下攪拌，直到水解完全(TLC監測，反應時間約2小時)。冷卻所得溶液，用水稀釋(5ml)，然后用濃鹽酸酸化至pH為1。濾出形成的沉淀物，洗滌(水)，然后干燥得到無色固體狀的題述化合物，130mg。
1H NMRδ(d6-DMSO)5.25(4H，s)；7.0(1H，s)；7.4(6H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.2(1H，d). 所需的原料按照實施例A給出的類似途徑制備。
實施例C 途徑2b[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基]氨基苯-3-甲酸
將[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基]氨基苯-3-甲酸甲酯(455mg，1.04mmol)在THF中的懸浮液用氫氧化鈉溶液(0.85ml，2M，1.7mmol)處理，將反應液在環境溫度下攪拌，TLC監測。加入甲醇(3滴)，再加入氫氧化鈉溶液(2×0.85ml，2M，3.4mmol)，直到水解完全。將所得溶液用水稀釋(30ml)，并酸化至pH為1(2M鹽酸)；濾出所形成的沉淀物，洗滌(水)，然后干燥得到無色固體狀的題述化合物，328mg。
1HNMRδ(d6-DMSO)5.25(4H，s)；7.0(1H，s)；7.4(6H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.2(1H，d). 所需的甲酯原料按照實施例A給出的類似方法制備。
實施例D 途徑32-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基]氨基-4-甲基氨基甲基噻唑
將2-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-4-氯甲基噻唑(56mg，0.10mM)溶解在33％甲胺的甲基化酒精(4ml)中，并在環境溫度下攪拌16hrs。將反應混合物真空濃縮，在甲醇中研磨，過濾，然后高真空干燥，得到無色固體狀的題述化合物(30mg，57％)。
1Hnmr(d6-DMSO，δ值)2.63(3H，m)；4.16(2H，m)；5.24(4H，s)；6.99(1H，s)；7.38-7.44(7H，m)；7.52(2H，m)；7.62(2H，m)；9.06(1H，br s)；12.75(1H，br s). 由3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰氯(按照實施例A中描述的方法制備)和2-氨基-4-氯甲基-噻唑(JACS，1946，68，2155；按照實施例A中描述的途徑1制備)制備2-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-4-氯甲基噻唑。
實施例E 途徑42-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-6-氨基苯并噻唑
將2-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-6-硝基苯并噻唑(235mg，0.40mM)溶解在乙酸乙酯(40ml)、乙醇(20ml)和二甲基甲酰胺(5ml)中。隨后在氬氣氣氛下加入5％披鈀碳(46mg)，接著將反應混合物在氫氣氣氛中攪拌16hrs。將反應混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，在甲醇中研磨，得到淺黃色固體狀的題述化合物(140mg，63％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)5.19(2H，br s)；5.23(4H，s)；6.72(1H，dd)；6.93(1H，m)；7.03(1H，m)；7.35-7.44(7H，m)；7.51(2H，m)；7.61(2H，m)；12.46(1H，br s). 由3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰氯(按照實施例A中描述的方法制備)和2-氨基-6-硝基苯并噻唑(按照實施例A中描述的途徑1制備)制備2-[(3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基)氨基]-6-硝基苯并噻唑。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)5.27(4H，s)；7.03(1H，s)；7.38-7.46(4H，m)；7.49-7.55(4H，m)；7.65(2H，m)；7.93(1H，d)；8.30(1H，dd)；9.09(1H，m)；13.28(1H，br s). 實施例F 途徑55-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-磺酸
將5-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇(200mg，0.38mM)懸浮在2M NaOH(5ml)中，冷卻(冰浴)，滴加30％過氧化氫水溶液(0.16ml，1.54mM)，隨后升溫至環境溫度。40hrs后，將反應混合物過濾，依次用水和甲醇洗滌，高真空干燥得到無色固體狀的題述化合物(122mg，57％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)5.20(4H，s)；6.68(1H，m)；7.37(4H，m)；7.45(2H，m)；7.50(2H，m)；7.62(2H，m).MS(M-H+)-564，566. 按照實施例A中描述的途徑1，由3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰氯和5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇(Maybridge)制備5-[3，5-二-(2-氯芐氧基)]苯甲酰基)氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)5.21(4H，s)；6.98(1H，m)；7.34-7.40(6H，m)；7.50(2H，m)；7.59(2H，m).MS(M-H+)-516，518. 實施例G 途徑62-[(3-異丙氧基-5-(2-氯芐基氨基)苯甲酰基)氨基]-5-噻唑甲酸
在惰性氣氛、室溫下，將2-氯苯甲醛(0.012ml，0.11mM)加入到2-[(3-異丙氧基-5-氨基苯甲酰基)氨基]-5-噻唑甲酸(29mg 0.09mM)和4A分子篩(90mg)的甲醇液中。1小時后，加入氰基硼氫化鈉(7mg，0.11mM)，將反應混合物攪拌16hrs。過濾反應混合物，真空濃縮，剩余物在水中攪拌，然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。有機萃取液用鹽水洗滌(20ml)，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到淺黃色固體狀的題述化合物(22mg，55％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.22(6H，d)；4.36(2H，m)；4.58(1H，m)；6.24(1H，s)；6.47(1H，m)；6.84(2H，m)；7.26(3H，m)；7.37(2H，m)；7.45(1H，m)；7.76(1H，br s).MS[M-CO2H]-400.402. 如下制備2-[(3-異丙氧基-5-氨基苯甲酰基)氨基]-5-噻唑甲酸
化合物(d) 將3-硝基-5-羥基苯甲酸(6.1g，33.3mM)溶解在甲醇(150ml)中，加入濃硫酸(2.0ml)，將該溶液在室溫下攪拌5天。將反應混合物真空濃縮，小心加入碳酸氫鈉飽和水溶液(60ml)，水層用乙酸乙酯萃取(200ml)。有機層用鹽水洗滌(80ml)，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到淺黃色固體狀的化合物(d)(6.0g，91％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)3.85(3H，s)；7.67(1H，m)；7.75(1H，m)；8.05(1H，m)；10.88(1H，br s).
化合物(e) 氬氣氣氛、室溫下，將2-碘代丙烷(0.54ml，5.4mM)加入到3-硝基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.06g，5.4mM)和碳酸鉀(1.12g，8.1mM)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。將反應混合物在60℃下加熱1hr，隨后再加入2-碘代丙烷(0.32ml，3.2mM)，繼續加熱1hr。隨后將反應混合物真空濃縮，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離出有機層，用鹽水洗滌(40ml)，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到可流動的棕色油狀物的化合物(e)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.30(6H，s)；3.90(3H，s)；4.84(1H，m)；7.76(1H，m)；7.89(1H，m)；8.16(1H，m).
化合物(f) 將2M氫氧化鈉(12.3ml，24.7mM加入到(3-硝基-5-(異丙氧基)苯甲酸甲酯(1.18g，4.9mM)的甲醇(60ml)溶液中，室溫下攪拌5hrs。隨后將反應混合物真空濃縮，用2M鹽酸酸化至pH為1-2，將沉淀物過濾，用水洗滌，然后采用硅膠在高真空下干燥。得到灰白色固體狀的化合物(f)(1.04g，94％)。
1Hnmr(d6-DMSO，δvalues)1.30(6H，s)；4.81(1H，m)；7.74(1H，m)；7.85(1H，m)；8.14(1H，m).MS(M-H+)-224.
化合物(g) 氬氣氣氛、室溫下，將草酰氯(0.75ml，8.6mM)加入至3-硝基-5-異丙氧基苯甲酸(1.03g，4.3mM)的二氯甲烷(50ml，含兩滴二甲基甲酰胺)溶液中.3hrs后，將反應混合物真空濃縮，與甲苯共沸得到有機油狀物，將產物溶解在二氯甲烷(40ml)中.加入2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(0.89g，5.1mM)、二異丙基乙胺(1.77g，10.3mM)和N，N-二甲氨基吡啶(50mg，0.43mM)，在氬氣氣氛下攪拌1hr.隨后，將反應混合物真空濃縮，接著將所得的淺棕色剩余物經硅膠層析純化，使用15至20％乙酸乙酯/異己烷為洗脫液.得到淺黃色固體狀的化合物(g)(1.56g，92％). 1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.32(6H，d)；4.88(1H，m)；7.87(1H，s)；8.05(1H，s)；8.14(1H，s)；8.45(1H，s).
化合物(h) 氬氣氣氛下，將10％披鈀碳(20mg)加入到2-[(3-異丙氧基-5-硝基)苯甲酰基氨基]-5-噻唑甲酸乙酯(209mg，0.53mM)的乙酸乙酯(35ml)溶液中。通入氫氣，將反應混合物劇烈攪拌18hrs，接著經硅藻土過濾，真空濃縮得到淺黃色固體狀的化合物(h)(160mg，83％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.25(6H，d)；1.29(3H，t)；4.28(2H，q)；4.58(1H，m)；5.31(2H，br s)；6.33(1H，m)；6.81(1H，m)；6.87(1H，s)；8.17(1H，s).
化合物(k) 將2M氫氧化鈉(0.3ml，0.57mM)加入到2-[(3-異丙氧基-5-氨基)苯甲酰基氨基]-5-噻唑甲酸乙酯(40mg，0.11mM)的四氫呋喃(1.2ml)/甲醇(0.5ml)溶液中，在50℃下加熱5hrs，隨后在室溫下反應過夜。接著將反應混合物真空濃縮，用2M鹽酸酸化pH為4-5，將沉淀物過濾，用水洗滌，然后采用硅膠在高真空下干燥。得到紅棕色固體狀的化合物(k)(35mg，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)1.27(6H.d)；4.63(1H，m)；6.58(1H，s)；7.05(1H，s)；7.16(1H，s)；8.14(1H，s). 實施例H 途徑72-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-5-氨基吡啶
向攪拌著的2-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-5-硝基吡啶(910mg)的DMF(6ml)溶液中加入鋅粉(1300mg)和六水合氯化鐵(1700mg)的水(6ml)溶液。將所得混合物在120℃下攪拌3小時。冷卻至環境溫度。將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，隨后蒸發除去揮發物，得到固體物，產物在高真空、100℃下干燥24小時，得到固體狀的題述化合物(518mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)5.17(m，6H)，6.80(s，1H)，7.00(d，1H)，7.26to 7.46(m，12H)，7.71(s，1H)，7.78(d，1H)，10.28(br s，1H).MS ES+426.52(M+H)+. 按照實施例A(途徑1)給出的類似方法，由2-氨基-5-硝基吡啶制備所需的6-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-3-硝基吡啶原料。
1H NMRδ(d6-DMSO)5.18(s，4H)，6.90(s，1H)，7.29-7.50(m，12H)，8.42(d，1H)，8.64(d，1H)，9.23(s，1H)，11.46(brs，1H).MS ES+456.12(M+H)+. 實施例I 途徑8N-{6-[3，5-二芐氧基苯甲酰基氨基]-吡啶-3-基}-2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰胺
向攪拌著的2-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-5-氨基吡啶(200mg)在THF(2ml)和吡啶(2ml)中的溶液內加入2-乙酰氧基異丁酰氯(98mg)的THF(1ml)溶液。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。蒸發除去揮發物。將剩余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，依次用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，經硫酸鎂干燥。蒸發除去揮發份，得到膠狀物，將該產物在乙醚中研磨，得到固體狀的題述化合物(211mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.55(s，6H)，2.08(s，3H)，5.18(s，4H)，6.85(s，1H)，7.29to 7.50(m，12H)，7.98(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.61(s，1H)，9.70(s，1H)，10.72(s，1H).MS ES-552.22(M-H)-. 實施例J 途徑9N-{6-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-吡啶-3-基}-2-羥基-2-甲基-]丙酰胺
向攪拌著的N-{6-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-吡啶-3-基}-2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰胺(158mg)的甲醇(10ml)混懸液中加入LiOH·H2O(30mg)在水(1ml)和THF(3ml)中的溶液.將混合物在環境溫度下攪拌20小時.蒸發除去揮發份.向剩余物中加入水(10ml).用2M鹽酸酸化.濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，然后高真空干燥，得到固體狀的題述化合物(120mg). 1H NMRδ(d6-DMSO)1.35(s，6H)，5.18(s，4H)，6.88(s，1H)，7.28to 7.48(m，12H)，8.08(d，1H)，8.22(d，1H)，8.82(s，1H)，9.90(s，1H)，10.96(s，1H).MS ES+512.16(M+H)+. 實施例K 途徑103，5-二芐氧基-N-(5-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酰胺
將異氰酸叔丁酯(51mg)的THF(5ml)溶液用2-[(3，5-二芐氧基苯甲酰基)氨基]-5-氨基吡啶(212mg)處理，在環境溫度下攪拌24小時。加入更多的異氰酸叔丁酯(0.34ml)，在環境溫度下繼續攪拌4天。蒸發除去揮發份，將剩余物在甲醇中研磨，得到固體狀的題述化合物(159mg)。
1HNMRδ(d6-DMSO)1.30(s，9H)，5.18(s，4H)，6.09(s，1H)，6.85(s，1H)，7.32to 7.50(m，12H)，7.78(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.38(s，1H)，8.44(s，1H)，10.65(s，1H).MS ES+525.61(M+H)+. 實施例L 途徑113，5-二(2-氰基芐氧基)-N-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}苯甲酰胺
向攪拌著的6-({3，5-二(2-氰基芐氧基)苯甲酰基}氨基)吡啶-3-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(237mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。將溶液在環境溫度下攪拌3小時。蒸發除去揮發份。將剩余物用DCM(100ml)稀釋，依次用2M氫氧化鈉(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鎂干燥。蒸發除去揮發份，得到泡沫狀的題述化合物(190mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.22(t，2H)，3.28(2，3H)，3.50(t，2H)，5.31(s，4H)，6.92(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.34(s，2H)，7.57(m，2H)，7.75(m，5H)，7.82(d，1H)，7.91(d，2H)，10.49(br s，1H).MS ES+534.41(M+H)+. 所需原料如下進行制備 2-硝基吡啶-5-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制備
向Cs2CO3(1430mg)的甲苯懸浮液中加入2-硝基-5-溴吡啶(406mg)、Pd(Ac)2(44mg)、1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵(322mg)和2-甲氧基乙胺(0.26ml)。在85℃、氮氣氣氛下攪拌混合物16小時。接著冷卻至環境溫度。用乙酸乙酯(100ml)稀釋，經硅藻土柱過濾。蒸發除去揮發份，剩余物經硅膠快速層析純化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到固體物，將該固體加入到二碳酸二叔丁酯(436mg)和N-二甲基-氨基吡啶(cat)的THF(10ml)溶液中。將所得溶液在75℃下攪拌14小時。冷卻至環境溫度，隨后蒸發除去揮發份。將剩余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，依次用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鎂干燥。蒸發除去揮發份，剩余物經硅膠快速層析純化，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到膠狀物的題述化合物(359mg)。
1H NMRδ(CDCL3)1.49(s，9H)，3.33(s，6H)，3.62(t，2H)，3.86(t，2H)，8.06(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.65(s，1H).MS ES+298.35(M+H)+. 2-氨基吡啶-5-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制備
向2-(6-硝基吡啶-3-基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(350mg)的乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％披鈀碳(100mg)。在氫氣氣氛、環境溫度下，將所述懸浮液攪拌16小時。經硅藻土過濾，蒸發除去揮發性物質，得到固體狀的題述化合物(299mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.32(brs，9H)，3.18(s，3H)，3.34(t，2H)，3.56(t，2H)，5.84(s，2H)，6.37(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.70(d，1H).MS ES+268.34(M+H)+. 實施例M 途徑12N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-[(2-氯芐基)氧基]-5-[(2-氰基芐基)氧基]苯甲酰胺
使用類似于途徑7中描述的方法，由N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氯芐基)氧基]-5-[(2-氰基芐基)氧基]苯甲酰胺制備題述化合物。
所需原料如下進行制備 乙酸3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]羰基}-5-[(2-氰基芐基)氧基]苯基酯的制備
向攪拌著的3-乙酰氧基-5-(2-氰基芐氧基)苯甲酸(8760mg)的THF(100ml)溶液中加入草酰氯(3.6ml)和DMF(0.5ml)。將混合物在環境溫度下攪拌3小時。蒸發除去揮發份。將剩余物溶解在THF(60ml)和吡啶(40ml)的混合液中。加入2-氨基-5-硝基吡啶(3919mg)。將該攪拌的混合物加熱至55℃16小時。蒸發除去揮發份，得到膠狀物，經硅膠快速層析純化，用1-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到固體狀的題述化合物(6200mg)。
1HNMRδ(d6-DMSO)2.29(s，3H)，5.37(s，2H)，7.17(s，1H)，7.45(s，1H)，7.58(m，1H)，7.70(s，1H)，7.76(m，2H)，7.92(d，1H)，8.40(d，1H)，8.65(dm，1H)，9.21(m，1H)，11.57(s，1H)，MS ES+433.48(M+H)+. N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氰基芐基)氧基]-5-羥基苯甲酰胺的制備
將乙酸3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]羰基}-5-[(2-氰基芐基)氧基]苯基酯(5710mg)的THF(35ml)懸浮液用25％NaOMe的甲醇(6ml)溶液處理。在環境溫度下攪拌30分鐘。用2M鹽酸(25ml)酸化，隨后用乙酸乙酯萃取(100ml)。萃取液依次用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鎂干燥。蒸發除去揮發份，得到固體物。將固體物用熱甲醇洗滌，得到固體狀的題述化合物(4358mg)。LCMS rt＝2.38min(90.5％).ES+391.45(M+H)+。
N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氯芐基)氧基]-5-[(2-氰基芐基)氧基]苯甲酰胺的制備
將N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氰基芐基)氧基]-5-羥基苯甲酰胺(195mg)的DMF(3ml)溶液用Ag2CO3(165mg)和2-氯芐基溴(0.073ml)處理。加熱至85℃，在氮氣氣氛下攪拌17小時，冷卻至環境溫度。加入水(25ml)。用乙酸乙酯(50ml)萃取，用鹽水(25ml)洗滌，經硫酸鎂干燥。蒸發除去揮發份，得到固體物，將其經硅膠快速層析純化，用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到固體狀的題述化合物(43mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)5.20(s，2H)，5.33(s，2H)，6.96(s，1H)，7.40(m，5H)，7.57(m，2H)，7.72(m，2H)，7.90(d，1H)，8.40(d，1H)，8.64(dd，1H)，9.22(s，1H)，11.50(s，1H).LCMS rt＝3.27min(97.4％)，ES+515.50(M+H)+. 實施例N 途徑136-{[3，5-二-(芐氧基)苯甲酰基]氨基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]煙酰胺
氬氣氣氛、室溫下，向2-二甲氨基乙胺(0.57ml，0.53mM)和6-{[3，5-二-(芐氧基)苯甲酰基]氨基}煙酸(0.20g，0.44mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中，依次加入二異丙基乙胺(DIPEA，0.23ml，1.3mM)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(EDC，126mg，0.66mM)。16小時后，將反應混合物真空蒸發，隨后經硅膠層析，使用10至25％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。蒸發含產物的洗脫液，得到膏狀固體(0.052g，25％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)2.67(6H，s)；3.11(2H，m)；3.62(2H，m)；5.18(4H，s)；6.88(1H，s)；7.27-7.52(12H，br m)；8.18-8.36(2H，m)；8.90(1H，s)；10.20(1H，br s). 實施例O 途徑142-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-5-羥基甲基吡啶
向經冷卻(-15℃)的2-[3，5-二-(2-氯芐氧基)苯甲酰基氨基]-吡啶-5-甲酸(305mg，0.59mmol)的二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入4-甲基嗎啉(80μL，1eq)和氯甲酸異丁酯(76μL，1.02eq)。將反應混合物在-15℃下攪拌15分鐘，隨后過濾；將剩余物用二甲氧基乙烷(5×1ml)洗滌。將濾液和洗液冷卻至-15℃，隨后用硼氫化鈉(22mg，leq)的水(1ml)的懸浮液處理。停止泡騰后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(30ml)；將反應混合物蒸發至干，將剩余物吸收到硅膠上。經快速層析分離得到所需的化合物(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到無色固體狀的題述化合物(97mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)4.5(1H，d)，5.25(s，4H)，6.9(s，1H)，7.40(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.3(s，1H)，10.8(br s，1H)；LCMS rt＝3.25min(100％)，ES+509(M+H)+. 實施例P 途徑15N-{6-[3，5-二-(2-氯芐氧基苯甲酰基)氨基]-吡啶-2-基}-2-乙酰胺
向2-[(3，5-二-(2-氯芐氧基苯甲酰基)氨基]-6-氨基吡啶(220mg，0.45mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中加入吡啶(43mg，0.54mmol)和乙酰氯(42mg，0.54mmol)，將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物用乙醚稀釋，依次用水、1M檸檬酸和水洗滌；溶液經硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到黃色固體(154mg)。將產物在甲醇中研磨，得到題述化合物(75mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.3(3H，s)，5.25(s，4H)，6.95(s，1H)，7.3(d，2H)，7.4(m，4H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(m，1H)，7.8(m，2H)，10.14(br s，1H)，10.36(br s，1H)；ES+536/538(M+H)+. 原料2-[(3，5-二-(2-氯芐氧基苯甲酰基)氨基]-6-氨基吡啶按本發明實施例106舉例說明制備。
實施例O 途徑163，5-雙(芐氧基)-N-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
將三丁基錫疊氮化物(156μL，0.57mmol)加入到3，5-雙(芐氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(180mg，0.41mmol)的甲苯(3ml)懸浮液中。將混合物加熱回流16小時。冷卻懸浮液，在乙酸乙酯和鹽酸(1M)間分配。將有機層真空濃縮，剩余物經硅膠MPLC純化(用1％甲醇/DCM至15％甲醇/DCM洗脫)。得到無色固體狀的四唑(113mg，57％)。
1HNMRδ(d6-DMSO)5.19(4H，s)；6.88(1H，s)；7.26-7.48(12H，m)；8.40(1H，d)；8.46(1H，dd)；9.04(1H，s)；11.13(1H，br s)；m/z(LCMS；ESI+)479(MH+). 所需原料如下進行制備 3，5-雙(芐氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制備
按照實施例A(途徑1)中描述的方法，由2-氨基-5-氰基吡啶和3，5-雙(芐氧基)苯甲酰氯制備題述化合物. 1H NMR δ(d6-DMSO)5.19(4H，s)；6.89(1H，m)；7.26-7.46(12H，m)；8.27(1H，dd)；8.33(1H，d)；8.84(1H，s)；11.23(1H，brs)；m/z(LCMS；ESI+)436(MH+). 所需的2-氨基-5-氰基吡啶原料可購自Bionet Research和其它供應商，或可按照WO95/06034中給出的方法制備。
實施例R 途徑173，5-雙(芐氧基)-N-[5-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
將氯甲酸乙酯(32μL，0.33mmol)加入3，5-雙(芐氧基)-N-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(140mg，0.30mmol)的吡啶(5ml)溶液中。將該溶液加熱回流過夜。將混合物冷卻，然后減壓濃縮。采用DCM和甲醇溶解剩余物質，溶液用水洗滌。將有機溶液減壓濃縮，剩余物經硅膠MPLC純化(首先用5％甲醇/DCM洗脫，接著用10％甲醇/DCM洗脫)，得到無色固體狀的題述化合物(103mg，70％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)5.19(4H，s)；6.87(1H，s)；7.28-7.46(12H，m)；8.21(1H，dd)；8.38(1H，d)；8.79(1H，s)；11.14(1H，brs)；m/z(LCMS；ESI+)495(MH+). 所需的原料如下進行制備 3，5-雙(芐氧基)-N-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺的制備
將3，5-雙(芐氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(212mg，0.49mmol)、三乙胺(170μL，1.22mmol)和鹽酸羥胺(85mg，1.22mmol)在乙醇(5mL)中的混合液加熱回流過夜。將混合物冷卻，然后減壓濃縮。剩余物經硅膠MPLC純化，依次用5％甲醇/DCM和15％甲醇/DCM洗脫。得到無色固體狀的題述化合物(171mg，75％)。
1H NMR 6(d6-DMSO)5.19(4H，s)；5.92(2H，s)，6.87(1H，s)；7.28-7.48(12H，m)；8.06(1H，dd)；8.17(1H，d)，8.65(1H，s)；9.68(1H，s)；10.85(1H，br s)；m/z(LCMS；ESI+)469(MH+). 所需的3，5-雙(芐氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺按照實施例P(途徑15)中描述的方法制備. 實施例S 途徑18[(2-{[3，5-雙(芐氧基)苯甲酰基]氨基}吡啶-5-基)氨基](氧代)乙酸
將甲基草酰氯(37μL，0.4mmol)加入到N-(5-氨基吡啶-2-基)-3，5-雙(芐氧基)苯甲酰胺(150mg，0.36mmol)和三乙胺的DCM(5mL)混合液中。在氮氣氣氛中，將混合物攪拌1小時。溶液用DCM稀釋，用水洗滌。將有機液減壓濃縮，剩余物經硅膠MPLC純化(用1％甲醇/DCM至15％甲醇/DCM洗脫)，得到無色固體物(110mg)。將該物質溶解在THF(2mL)中。加入水(3mL)和氫氧化鈉(0.5mL，2M，1mmol)。將混合物攪拌1小時，隨后用鹽酸(2M)酸化，用水稀釋。所得沉淀物經過濾分離，用水洗滌，然后真空干燥。得到無色固體狀的題述化合物(88mg，50％)。
1HNMRδ(d6-DMSO)5.18(4H，s)；6.88(1H，s)；7.30-7.50(12H，m)；8.17(2H，s)；8.79(1H，s)；10.79(1H，s)；10.93(1H，brs)；m/z(LCMS；ESI+)498(MH+). 所需原料按照實施例H(途徑7)的方法制備。
實施例T 按照以上類似方法，還制備下列實施例T1至T20的各化合物。
按照如下途徑1b(多平行合成方法)制備化合物T9。向各種合適的酸(6.0mmol)的二氯甲烷(25mls)溶液中加入1滴二甲基甲酰胺，將混合物在室溫、氬氣氣氛中攪拌。向所述酸中加入草酰氯(0.867ml)，在室溫下攪拌2hrs。在Genevac DD4中除去溶劑，將所得剩余物與二氯甲烷(3×10ml)共沸，隨后高真空干燥2hrs。接著將所得的酰氯溶于THF(30ml)中，并將5ml所述溶液加入到一組6種胺的THF/吡啶(5ml)溶液的一種溶液中。將所得的混合液在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯(5ml)稀釋。將所得溶液轉移至Allex自動萃取機中，依次用水(2×5ml)、碳酸氫鈉(5ml)、1M檸檬酸(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后在Genevac DD4中蒸發。所得的膠狀物在甲醇(1-2ml)中研磨，并將所得的固體物過濾，用甲醇洗滌，空氣干燥。




*對于實施例7，所述酯中間體按照途徑1制備
1H NMRδ(d6-DMSO)3.90(3H，s)；5.34(4H，s)；7.01(1H，s)；7.43(2H，s)；7.58(2H，m)；7.74(4H，m)；7.91(2H，d)；9.02(1H，s)；9.52(1H，s)；11.57(1H，br s). 實施例U 2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-二甲氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑 (途徑19)
在惰性氣氛、室溫下，將甲醛(37％水溶液)(0.033ml，0.44mM)加入到2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(27mg 0.074mM)和4A分子篩(0.2g)的甲醇(4ml)/乙腈(3ml)/冰醋酸(2滴)中。150分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(7mg，0.12mM)，將反應混合物攪拌40hrs。過濾反應混合物，真空濃縮，剩余物用2M HCl酸化，沉淀出無色固體物。經硅膠純化(50至75％EtOAc/異己烷)，得到無色固體狀的題述化合物(25mg，85％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)2.35(s，3H)，2.93(s，6H)，3.22(m，2H)，4.19(m，2H)，6.41(m，1H)，6.98(m，1H)，7.06(m，1H)，8.80(s，1H)，9.17(s，1H). 所需的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑原料如下進行制備
氬氣氣氛下，將10％披鈀碳(80mg)加入到2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.38g，0.99mM)的乙酸乙酯(40ml)溶液中。引入氫氣，劇烈攪拌反應混合液18小時，隨后經硅藻土過濾，真空濃縮，然后更換催化劑(80mg)。在氫氣氣氛中再攪拌18hrs后，再次更換催化劑。隨后，將粗苯胺經硅膠純化(1％至4％MeOH/DCM洗脫)，得到無色固體狀的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.1g，28％)；MS(M-H+)-360。

氬氣氣氛、室溫下，將草酰氯(0.20ml，2.35mM)加入到3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基苯甲酸(0.72g，2mM)的二氯甲烷(30ml)/DMF(2滴)溶液中。3小時后，將反應混合物真空濃縮，與甲苯共沸得到灰白色固體。將所述酰氯和2-氨基-[1，3，4]-噻二唑(0.19g，1.9mM)溶于DCM(20ml)中，隨后加入DIPEA(0.96ml，5.6mM)和DMAP(0.04g，0.3mM)。在氬氣氣氛中攪拌過夜后，將反應混合物濃縮，經硅膠純化(50％至75％至100％EtOAc/異己烷為洗脫液)，得到淺黃色固體，將該固體在MeOH中研磨，得到無色固體狀的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.30g，48％)。
1HNMRδ(d6-DMSO)2.37(s，3H)，3.26(t，2H)，4.35(t，2H)，7.89(m，1H)，8.09(s，1H)，8.47(s，1H)，8.81(s，1H)，9.24(s，1H).
氬氣氣氛、室溫下，將DIAD(3.16ml，16.1mM)加入到攪拌著的3-硝基-5-羥基苯甲酸甲酯(2.11g，10.7mM)、4-(2-羥基乙基)-5-甲基噻唑(1.55ml，12.8mM)和三苯基膦(4.21g，16.1mM)的THF(50ml)溶液中。1小時后，將反應混合液真空濃縮，剩余物在乙醚中研磨，得到無色固體物(三苯基膦氧化物)。濃縮乙醚，得到深棕色的膠狀物，在硅膠上純化(50％至75％EtOAc/異己烷洗脫)，得到含剩余少量DIAD和三苯基膦氧化物的產物(6.8g)。將粗產物溶于/懸浮于MeOH(80ml)中，加入2M NaOH(20ml，40mM)，在65℃下加熱4小時，隨后冷卻并濃縮。剩余物用水(140ml)/2M NaOH(40ml)稀釋，濾出所沉淀的三苯基膦氧化物，隨后用濃HCl酸化至pH為1-2。將沉淀物過濾，用水洗滌，高真空干燥，得到無色固體狀的3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基苯甲酸(3.12g，2步總收率79％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)2.39(s，3H)，3.23(t，2H)，4.35(t，2H)，7.78(s，1H)，7.90(m，1H)，8.22(s，1H)，8.93(s，1H). 實施例V 2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-羥基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(途徑20)
將2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-烯丙基氧基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(1.1g，2.7mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液在氬氣氣氛下攪拌，用麥德魯姆酸(0.79g，5.4mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(825mg，0.7mmol，0.25eq)處理，將所得的黃色溶液在環境溫度下攪拌2小時。隨后依次在二氯甲烷和熱四氫呋喃中研磨，得到無色固體狀的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-羥基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.59g，59％)。
1HNMR δ(d6-DMSO)2.35(s，3H)，3.2(t，2H)，4.2(t，2H)，6.55(m，1H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，8.81(s，1H)，9.2(s，1H)，9.8(br s，1H)；m/z 363(M+H)+，361(M-H)-.
所需的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-烯丙基氧基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑原料按照合適的通用烷基化方法，接著按照途徑1，將所得的苯甲酸與1，3，4-噻二唑偶合制備。
所有中間體的分析數據均與提出的結構一致。
實施例W 2-(3-異丙氧基-5-二甲氨基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(途徑21)
將2-(3-異丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑(0.11g，0.39mmol)的二氯甲烷溶液用二甲胺(0.074ml，約5.6M的乙醇溶液，0.41mmol，1.1eq)處理，然后在氬氣氣氛中攪拌10mins。向該溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.11g，0.53mmol，1.4eq)，將所得的混合液在環境溫度下攪拌過夜。隨后加入更多試劑(與上述量相等)，再次將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)處理，攪拌20mins；隨后用二氯甲烷萃取兩次，有機萃取液經硫酸鎂干燥，真空蒸發，得到無色油狀的產物。將該產物溶解在乙酸乙酯中，將所得溶液用HCl的乙醚溶液(超過1M)處理；在氬氣氣氛中將由此形成的沉淀物過濾并用乙醚洗滌，得到無色固體狀的2-(3-異丙氧基-5-二甲氨基甲基)苯甲酰基氨基噻唑鹽酸鹽(0.1g，72％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，6H)，2.71(s，6H)，4.26(m，2H)，4.76(m，1H)，7.29(d，1H)，7.42(m，1H)，7.55(d，1H)，7.70(s，1H)，10.66(bs，1H). 所需原料如下進行制備 實施例X 2-(3-異丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑(途徑22)
將2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(0.115g，0.39mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液用二氧化錳(0.27g，3.1mmol，8eq)處理，所得懸浮液在環境溫度下攪拌過夜；再加入氧化劑(0.1g，分批加入)，直到原料消耗完全(tlc)。將懸浮液過濾，剩余物用乙酸乙酯充分洗滌，將合并濾液和洗液真空蒸發，得到淺黃色固體狀產物。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，6H)，4.82(m，1H)，7.26(d，1H)，7.56(d，1H)，7.59(s，1H)，7.94(d，1H)，8.15(s，1H)，10.00(s，1H)，12.77(bs，1H). 所需原料如下進行制備 實施例Y 2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(途徑23)
用2M NaOH/THF/MeOH，將2-(3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(0.15g，0.46mM)進行標準酯裂解1小時，得到無色固體狀的2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(0.149g，100％)。
1HNMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，4.51(s，2H)，4.71(m，1H)，7.05(s，1H)，7.25(d，1H)，7.50(s，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，12.50(bs，1H).
按照途徑1，通過3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基苯甲酰氯和2-氨基噻唑間的標準偶合，制備2-(3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲酰基氨基噻唑，得到淺黃色油狀物的所需題述化合物。
δ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，2.1(s，3H)，4.75(hept，1H)，5.1(s，2H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.65(d，1H)，7.6(m，2H)，12.6(bs，1H). 所需的3-異丙氧基-5-乙酰氧基甲基苯甲酸如下進行制備
將3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸(0.77g，3.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻(冰浴)，并在氬氣氣氛中攪拌；加入吡啶(1.18ml，14.6mmol，4eq)，隨后滴加入乙酰氯(0.55ml，7.7mmol，2.1eq)。將混合物攪拌5分鐘，接著在90分鐘內升溫至環境溫度。加入水(20ml)，將混合物攪拌2小時，隨后靜置過夜。分離出有機層，水層用二氯甲烷洗滌，合并二氯甲烷部分，然后蒸發。將所得的淺黃色油狀物溶解在乙酸乙酯中，將該溶液用0.05M HCl水溶液(20ml)洗滌；分離出有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發，得到淺黃色固體狀的產物。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，2.06(s，3H)，4.65(hept，1H)，5.05(s，2H)，7.12(s，1H)，7.31(d，1H)，7.46(s，1H). 所需的3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸原料如下進行制備
用2M NaOH/THF/MeOH對3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸甲酯(1.12g，5.0mM)進行標準裂解，得到無色固體狀的題述化合物(0.98g，94％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，4.47(s，2H)，4.60(m，1H)，5.23(bs，1H)，7.06(s，1H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H). 所需的3-異丙氧基-5-羥基甲基苯甲酸甲酯原料如下進行制備
將5-異丙氧基-間苯二甲酸單甲酯(5.15g，21.6mM)溶解在THF(180ml)中，冷卻至2℃，在15分鐘內滴加入硼烷THF復合物(72ml，1.5M的THF溶液，0.11mM)，期間保持內溫＜5℃。15分鐘后，將反應混合物溫熱至環境溫度，攪拌3hrs，隨后冷卻(冰浴)，用冰塊猝滅。當不再觀察到有反應發生時，加入鹽水(150ml)/乙醚(150ml)。除去有機層，水層用另外的乙醚(1×100ml)萃取，將合并的有機液用鹽水(1×100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。經硅膠純化(20-25％EtOAc/異己烷)，得到無色固體狀的題述化合物(3.57g，74％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.50(d，2H)，4.63(m，1H)，5.26(t，1H(-OH))，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(s，1H). 所需的5-異丙氧基-間苯二甲酸單甲酯原料如下進行制備
將2M NaOH(1.03g，25.9mM)的甲醇(9ml)溶液加入到5-異丙氧基-間苯二甲酸二甲酯(5.68g，22.5mM)的丙酮(45ml)溶液中，在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，酸化(2M HCl)至pH 1-2，過濾，用水洗滌并高真空干燥，得到無色固體狀的14279/66/1(5.25g，98％)(含15-20％二酸)；MS(M-H+)-237。
所需的5-異丙氧基-間苯二甲酸二甲酯原料如下進行制備
將5-羥基-間苯二甲酸二甲酯(5.2g，24.6mM)、碳酸鉀(4.07g，29.5mM)、碘化鉀(0.82g，4.9mM)和2-溴丙烷(2.4ml，25.8mM)的DMF(50ml)溶液在90℃下加熱3hrs，隨后，加入另外的2-溴丙烷(2.4ml)和碳酸鉀(2.2g)，再加熱4hrs，然后冷卻至室溫并濃縮.加入EtOAc(150ml)，接著用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到淺黃色油狀物，靜置發生固化(6.0g，97％)；MS(MH+)-253。
實施例Z 2-(3-異丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸(途徑24)
將2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸(0.42g，1.25mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液用Dess-Martin periodinane(DMP，0.58g，1.37mmol，1.1eq)處理，在環境溫度下攪拌90min。真空除去溶劑，剩余物用二氯甲烷處理并過濾。使剩余物在乙酸乙酯和含硫代硫酸鈉溶液(約7eq，2.1M)的飽和碳酸氫鈉溶液間分配，將所得的2-相混合液劇烈攪拌，隨后酸化至約pH 6。過濾分離出無色固體狀的題述化合物(0.145g，35％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.32(d，6H)，4.79(m，1H)，7.62(m，1H)，7.92(m，1H)，8.13(s，1H)，8.18(s，1H)，10.03(s，1H). 按照途徑2a給出的方法制備所需的2-(3-異丙氧基-5-羥基甲基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸原料，如實施例II81所示。
實施例AA Z-{2-[3-異丙氧基-5-(3-甲基-丁-1-烯基)]苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸}(途徑25)
將溴化異丁基三苯基鏻(0.45g，1.13mmol，3.1eq)的四氫呋喃(20ml)溶液用叔丁醇鉀(1.1ml，1M的四氫呋喃溶液，1.13mmol，3.1eq)處理，在0℃、氬氣氣氛中攪拌。向該溶液中加入2-(3-異丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸(0.122g，0.36mmol)，將所得溶液攪拌100分鐘，升溫至環境溫度。加入水并真空除去溶劑；使剩余物在水和乙酸乙酯間分配，分離各層。中和(2M HCl)水層，用乙酸乙酯萃取兩次；將有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，剩余物經硅膠層析純化(10g Bondelut柱體，用含甲醇的二氯甲烷洗脫，10％v/v)，得到無色固體狀的題述化合物(0.012g，9％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.01(d，6H)，1.29(d，6H)，2.81(m，1H)，4.72(m，1H)，6.53(dd，1H)，6.29(d，1H)，6.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.53(s，1H)，8.11(s，1H)，8.18(s，1H). 按照實施例Z(途徑24)給出的方法制備所需的2-(3-異丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸；參見實施例II89。
實施例BB 2-[3-異丙氧基-5-(4-甲基-1-哌啶子基羰基亞甲氧基)]苯甲酰基氨基噻唑 (途徑26)
按照標準酰氯偶合(實施例A，途徑1)方法，由2-(3-異丙氧基-5-羧基亞甲基氧基)苯甲酰基氨基噻唑制備，得到題述化合物。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，2.18(s，3H)，2.24(m，2H)，2.32(m，2H)，3.44(ap t，4H)，4.65(m，1H)，4.85(s，2H)，6.68(ap t，1H)，7.19(m，1H)，7.24(ap d，2H)，7.55(ap d，1H)，12.45(bs，1H)；m/z 419(M+H)+，417. (M-H)-.
按照標準酯水解方法(途徑2a)，由2-(3-異丙氧基-5-甲氧基羰基亞甲基氧基)苯甲酰基氨基噻唑制備所需的2-(3-異丙氧基-5-羧基亞甲氧基)苯甲酰基氨基噻唑。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，4.69(m，1H)，4.73(s，2H)，6.66(ap t，1H)，7.22(s，1H)，7.27(ap d，2H)，7.53(ap d，1H)；m/z 337.31(M+H)+335.27(M-H)-
按照標準的酰氯偶合(途徑1)，由3-異丙氧基-5-(甲氧基羰基)甲氧基苯甲酸和2-氨基噻唑制備所需的2-(3-異丙氧基-5-甲氧基羰基亞甲基氧基)苯甲酰基氨基噻唑原料(48％的分離收率)。
1HNMR δ(d6-DMSO)1.27(d，6H)，3.70(s，3H)，4.71(m，1H)，4.86(s，2H)，6.99(t，1H)，7.23(t，1H)，7.26-7.27(m，2H)，12.53(s，1H)；m/z 351.31(M+H)+，349.28(M-H)-
使用Ram和Charles，Tetrahedron 1997，53(21)，7335-7340頁的條件，由3-異丙氧基-5-(羧基亞甲氧基)苯甲酸單酯化制備3-異丙氧基-5-(甲氧基羰基亞甲氧基)苯甲酸(78％分離收率)，再由后者制備所需的原料. 1H NMR δ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，3.69(s，3H)，4.65(m，1H)，4.83(s，2H)，6.71(ap t，1H)，6.98(s，1H)，7.01(s，1H)，12.97(bs，1H)；m/z 554.27(2M+NH4)+，267.26(M-H)- 3-異丙氧基-5-(羧基甲氧基)苯甲酸
使用標準水解方法2a，由(3-異丙氧基-5-(叔丁氧基羰基)甲氧基)苯甲酸甲酯制備題述化合物(56％分離收率)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，4.62(m，1H)，4.69(s，2H)，6.67(ap t，1H)，6.96(s，1H)，7.02(s，1H)，12.95(bs，1H)；m/z 253.27(M-H)-
按照通用的烷基化方法B制備所需的(3-異丙氧基-5-(叔丁氧基羰基)甲氧基)苯甲酸甲酯。所有中間體的分析數據與提出的結構一致。
實施例CC 3-氨基-6-(3-異丁氧基-5-異丙氧基苯甲酰基)氨基吡啶 (途徑7b)
在惰性氣氛中，向2-(3-異丁氧基-5-異丙氧基苯甲酰基)氨基-5-硝基吡啶(1.74g，4.66mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％Pd/C。將反應混合物置于氫氣氣氛中，劇烈攪拌16小時。將反應混合物用氬氣保護，隨后用水(20ml)稀釋，用2M HCl(5ml)酸化。將所得懸浮液經硅藻土過濾，將濾液真空蒸發。使剩余物在乙酸乙酯(25ml)和飽和碳酸氫鈉(25ml)間分配，有機萃取液用硫酸鎂干燥。真空蒸發得到棕色固體狀的題述化合物(1.30g，81％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)0.97(d，6H)，1.26(d，6H)，2.00(m，1H)，3.78(d，2H)，4.69(m，1H)，5.12(s，2H)，6.58(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.1(ap d，2H)，7.73-7.78(m，2H)，10.24(bs，1H)；m/z 344.41(M+H)+
按照途徑1制備所需的2-(3-異丁氧基-5-異丙氧基)苯甲酰基氨基-5-硝基吡啶(參見吡啶表中的實施例10)。
1H NMR δ(d6-DMSO)0.98(d，6H)，1.27(d，6H)，2.01(m，1H)，3.60(d，2H)，4.71(m，1H)，6.67(ap t，1H)，7.17(ap d，2H)，8.39(d，1H)，8.63(dd，1H)，9.20(d，1H)，11.43(bs，1H)；m/z 374(M+H)+，372(M-H)-. 實施例DD 2-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基)苯甲酰基]氨基-5-(N-甲基磺酰基)-氨基甲酰基吡啶 (途徑27)
在惰性氣氛中，將2-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基)苯甲酰基]氨基吡啶-5-甲酸(95mg，0.255mmol)與EDC(59mg，0.306mmol)、DMAP(37mg，0.306mmol)和甲磺酰胺(36mg，0.378mmol)在DCM(3ml)中一起攪拌16h。再將反應混合物用DCM(10ml)稀釋，用水(2×5ml)萃取。用1M檸檬酸(5ml)和鹽水(5ml)洗滌。經PTFE膜過濾，真空蒸發得到無色晶體題述化合物(90mg，79％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)0.97(d，6H)，1.26(d，6H)，2.03(m，lH)，3.01(s，3H)，3.79(d，2H)，4.70(m，1H)，6.63(ap t，1H)，7.14(ap d，2H)，7.70(dd，lH)，8.12(d，lH)，8.34(ap d，1H)，(9.83，s，1H)，10.81(bs，lH)； m/z 422.37(M+H)+，420.30(M-H)- 按照標準水解方法(途徑2a)，由2-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基)苯甲酰基]氨基吡啶-5-甲酸甲酯制備所需的2-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基)苯甲酰基]氨基吡啶-5-甲酸原料； 按照標準酰氯偶合(途徑1)制備所需的2-(3-異丁氧基-5-異丙氧基)苯甲酰基氨基吡啶-5-甲酸甲酯； 實施例EE 2-{3-異丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-羧基-噻唑-2-基氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸 (途徑28)
按照實施例B途徑2a的標準方法，水解2-{3-異丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基]氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸乙酯，得到2-{3-異丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-羧基-噻唑-2-基氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.22(d，6H)，1.61(s，6H)，4.58-4.64(m，1H)，6.62(s，1H)，7.19(s，1H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.12(s，1H)，m/z 533 (M-H)-.
按照實施例A途徑1的標準酰氯方法，以3-異丙氧基-5-[(1-甲基-1-羧基)乙氧基]苯甲酸為原料，制得所需的2-{3-異丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基]氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸乙酯原料。

按照Corey等，JACS 91第4782頁(1969)描述的方法，由3-異丙氧基-5-羥基苯甲酸甲酯制備所需的3-異丙氧基-5-[(1-甲基-1-羧基)]乙氧基]苯甲酸原料。所述甲酯在反應條件下水解，用碳酸氫鈉水溶液萃取分離產物，接著酸化，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到淺黃色固體狀的粗產物。在己烷中重結晶，得到無色固體狀的題述化合物。
1H NMR δ(d6DMSO)1.15(d，6H)，1.5(s，6H)，4.55(hept，1H)，6.55(dd，1H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，13.0(br s，1H)；m/z 283(M+H)+，281(M+H)-. 實施例FF 按照上述類似方法，還制備以下實施例FF1至FF5的噠嗪化合物。


*對于實施例15，所述酯中間體按照途徑1制備，如實施例12所示。

實施例GG 按照上述類似方法，還制備以下實施例GG1至GG7的化合物。


*對于GG1，所述酯中間體按照途徑1制備
1H NMR δ(d6-DMSO)3.80(3H，s)；5.23(1H，m)；6.61(1H，d)；6.95(1H，s)；7.33-7.43(7H，m)；7.50-7.55(2H，m)；7.60-7.63(2H，m)；11.90(1H，br s). 實施例HH 按照上述類似方法，還制備以下實施例HH1至HH33的化合物。







實施例II 按照上述類似方法，制備以下實施例II1至II166的化合物。部分化合物按照途徑1b(多平行合成法)制備，如實施例T所示。對于按照途徑2a(酯水解)制備的化合物，所需原料可按照途徑1或1b制備。























注 *按照水解方法2a制備的最終產物；按照通用烷基化方法，接著進行偶合(途徑1)制備的所需原料。
**按照還原胺化方法6制備的最終產物；按照通用烷基化方法，接著進行偶合(途徑1)和水解(途徑2a)制備的所需原料。
***經水解(途徑2a)或酰氯偶合(途徑1)制備的最終產物；按照通用烷基化方法，接著進行偶合(途徑1)制備的所需原料。
****對于實施例II2、II7、II8、II15和II26，各酯中間體按照途徑1制備

1H NMR δ(d6-DMSO)1.3(3H，t)；4.3(2H，q)；5.25(4H，s)；7.0(1H，t)；7.4(6H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.2(1H，s).
如實施例II3所示。


1H NMR δ(d6-DMSO)1.3(3H，t)；4.3(2H，q)；5.2(4H，s)；6.95(1H，t)；7.2-7.5(12H，m)；8.2(1H，s)；13.05(1H，br s)； 波譜還包含痕量的2-氨基噻唑的信號。

未表征。

MH+＝389，391 M-H＝387，389 實施例JJ 按照上述類似方法，還制備以下實施例JJ1至JJ57的化合物。










*按照水解方法2a制備的最終產物；按照通用烷基化方法，接著進行偶合(途徑1)制備的所需原料。
**按照還原胺化方法6制備的最終產物；按照通用烷基化方法，接著進行偶合(途徑1)和水解(途徑2a)制備的所需原料。
***經水解(途徑2a)或酰氯偶合(途徑1)制備的最終產物；按照通用烷基化方法，接著進行偶合(途徑1)制備的所需原料。
實施例KK 按照上述類似方法，還制備以下實施例KK1至KK7的化合物。


*對于實施例KK1和KK5，各酯中間體按照途徑1制備
1H NMRδ(d6-DMSO)3.8(3H，s)；5.25(4H，s)；6.95(1H，t)；7.25(2H，d)；7.4(4H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.0(4H，q)；10.6(1H，br s).
1H NMRδ(d6-DMSO)1.2(3H，t)；3.6(2H，s)；4.1(2H，q)；5.25(4H，s)；6.95(1H，t)；7.2(4H，m)；7.4(4H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；7.7(2H，m)；10.15(1H，br s). 實施例LL 按照上述類似方法，還制備以下實施例LL1至LL3的化合物。

實施例MM 按照上述類似方法，制備以下實施例編號MM1至MM2的化合物。

生物學測試 式(I)、(IA)或(IB)的各種化合物的生物活性按照以下方法測定 (1)通過培養GLK、ATP和葡萄糖來測定GLK的酶活性。通過將本測試系統與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH系統偶合并測定340nm下的光密度的提高來確定產物形成的速率(Matschinsky等，1993)。
(2)采用GLK/GLKRP結合測試確定GLK和GLKRP間的結合相互作用。該方法可用于鑒定通過調節GLK和GLKRP間的相互作用而調節GLK的化合物。將GLKRP和GLK與抑制濃度的F-6-P一起培養，任選在受測化合物存在下一起培養，接著測定GLK和GLKRP間相互作用的程度。由形成的GLK/GLKRP復合物的量的降低，可檢測存在置換了F-6-P或以某些其它方式減少GLK/GLKRP相互作用的化合物。由形成的GLK/GLKRP復合物的量的增加，可檢測存在促進F-6-P結合或以某些其它方式增強GLK/GLKRP相互作用的化合物。這種結合測試的具體實例在以下描述， GLY/GLKRP閃爍親近測試 當按如下所述進行GLY/GLKRP閃爍親近測試時，發現化合物A至S(在實施例A至S中描述)和1至118(在實施例T至Y中描述)在10μm具有至少40％的活性。
按照WO01/20327(該專利的內容通過引用結合到中文中)的描述，使用重組的人GLK和GLKRP來進行″混合和測定″96孔SPA(閃爍親近測試)。在抑制濃度的放射性標記的[3H]F-6-P(Amersham CustomSynthesis TRQ8689)的存在下，將GLK(生物素化)和GLKRP與鏈霉抗生物素連接的SPA珠粒(Amersham)一起培養，得到信號。置換F-6-P或以某些其它方式干擾GLK/GLKRP結合相互作用的化合物會使該信號消失。
在室溫下進行結合測試2小時。使含50mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、重組生物素化的GLK(0.1mg)、重組GLKRP(0.1mg)、0.05m Ci[3H]F-6-P(Amersham)的反應混合物的最終體積為100ml。培養后，通過加入0.1mg/孔抗生物素蛋白連接的SPA珠粒(Amersham)并在Packard TopCount NXT上計算閃爍數，測定GLK/GLKRP復合物形成的程度。
(3)用于測定GLKRP和F-6-P結合相互作用的F-6-P/GLKRP結合測試。該方法可用于提供有關所述化合物作用機理的更多的信息。在GLK/GLKRP結合測試中鑒定的化合物可通過置換F-6-P或以某些其它方式改變GLK/GLKRP相互作用來調節GLK和GLKRP間的相互作用。例如，通常認為蛋白質-蛋白質的相互作用通過多結合位點進行。因此，調節GLK和GLKRP間相互作用的化合物有可能可通過結合至幾個不同結合位點中的一個或多個而起作用。
F-6-P/GLKRP結合測試僅僅鑒定那些通過將從GLKRP上的結合位點中置換F-6-P而調節GLK和GLKRP相互作用的化合物。
將GLKRP與受測化合物和抑制濃度的F-6-P，并在GLK不存在下一起培養，測定F-6-P和GLKRP間相互作用的程度。可通過所形成的GLKRP/F-6-P復合物的量的變化來檢測置換與GLKRP結合的F-6-P的化合物。這種結合測試的具體實例在如下給出。
F-6-P/GLKRP閃爍親近測試 按照WO01/20327(該專利的內容通過引用結合到中文中)的描述，使用重組的人GLKRP來進行″混合和測定″96孔SPA(閃爍親近測試).在抑制濃度的放射性標記的[3H]F-6-P存在下，將FLAG標記的GLKRP與蛋白A包衣的SPA珠粒(Amersham)和抗FLAG抗體一起培養，得到信號.置換F-6-P的化合物會使該信號消失.將該測試與GLK/GLKRP結合測試組合，可使觀察者鑒定出通過置換F-6-P干擾GLK/GLKRP結合相互作用的化合物. 在室溫下進行結合測試2小時。使含50mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、重組FLAG標記的GLKRP(0.1mg)、抗FLAG M2抗體(0.2mg)(IBI Kodak)、0.05mCi[3H]F-6-P(Amersham)的反應混合物的最終體積為100ml。培養后，通過加入0.1mg/孔蛋白A連接的SPA珠粒(Amersham)并在PackardTopCount NXT上計算閃爍數，測定F-6-P/GLKRP復合物形成的程度。
重組GLK和GLKRP的制備 mRNA的制備 按照Sambrook J，Fritsch EF & Maniatis T，1989中的描述，在4M異硫氰酸胍、2.5mM檸檬酸鹽、0.5％Sarkosyl、100mM b-巰基乙醇中，進行polytron均化接著在135,000g(最高速率)下與5.7M CsCl、25mM乙酸鈉一起離心，制備人肝臟總mRNA。
使用FastTrac kTM mRNA分離試劑盒(Invitrogen)直接制備Poly A+mRNA。
GLK和GLKRP cDNA序列的PCR擴增 使用Sambrook，Fritsch & Maniatis，1989中描述的現有技術，由人肝臟mRNA，經PCR得到人GLK和GLKRP cDNA。按照Tanizawa等人(1991)和Bonthron，D.T等人(1994，Warner，J.P.，1995隨后修正)所示的GLK和GLKRP cDNA序列設計PCR引子。
在Bluescript II載體上克隆 使用pBluescript II(Short等1998)在大腸桿菌(E.coli)上克隆GLK和GLKRP cDNA，其中pBluescript II為重組的克隆載體系統，與Yanisch-Perron C等人(1985)所用的類似，包括帶多接頭DNA片斷的colEI-基復制子，所述多接頭DNA片斷含多個獨特的限制位點，被噬菌體T3和T7啟動子序列(一種復制的絲狀噬菌體和一種抗氨芐青霉素藥的標記基因)從側面攻擊。
轉化 大腸桿菌的轉化通常通過電穿孔來進行。使400ml DH5a或BL21(DE3)株培養液在L-肉湯中生長至OD 600為0.5，并通過在2,000g下離心收獲。將細胞在冰冷卻的去離子水中洗滌兩次，再次懸浮于1ml 10％甘油中，在-70℃下分成幾部分貯存。使用Millipore VseriesTM膜(0.0025mm孔徑)將連接混合物脫鹽。在0.2cm電穿孔比色杯中，將40ml細胞與1ml連接混合物或質粒DNA一起在冰中培養10分鐘，隨后使用Gene PulserTM設備(BioRad)在0.5kVcm-1、250mF，250？下進行脈沖。在補充有10mg/ml四環素或100mg/ml氨芐青霉素的L-瓊脂中進行選擇轉化。
表達 從大腸桿菌BL21細胞的pTB375NBSE載體上表達GLK，得到含緊鄰于N-末端甲硫氨酸的6-His標記的重組蛋白。或者，另一種合適的載體為pET21(+)DNA，Novagen，編號697703。使用6-His標記，從而可以在填充有鎳-次氨基三乙酸瓊脂糖的柱(購自Qiagen(編號30250))上對重組蛋白進行純化。
從大腸桿菌BL21細胞的pFLAG CTC(IBI Kodak)載體上表達GLKRP，得到含C-末端FLAG標記的重組蛋白。將所述蛋白首先經DEAE瓊脂糖離子交換純化，接著利用FLAG標記，在購自Sigma-Aldrich(編號A1205)的M2抗-FLAG免疫親合柱上進行終純化。
GLK的生物素化 通過使GLK與生物素酰氨基己酸N-羥基丁二酰亞胺酯(生物素-NHS)(購自Sigma-Aldrich(編號B2643))反應，進行GLK的生物素化。簡單地講，使標靶蛋白(GLK)的游離氨基與生物素-NHS 定量的摩爾比反應，形成穩定的酰胺鍵，得到含共價鍵結合的生物素的產物。通過透析，將過量、非共軛的生物素-NHS除去。具體地講，將7.5mg GLK加入0.31mg生物素-NHS在4mL 25mM HEPES pH7.3、0.15M KCl、1mM二硫蘇糖醇、1mM EDTA、1mM MgCl2(緩沖液A)中的溶液內。將該反應混合液對100mL含22mg生物素-NHS的緩沖液A滲析。4小時后，通過對緩沖液A進行徹底透析除去過量的生物素-NHS。
藥用組合物 以下說明用于人體治療或預防的本文定義的本發明的代表性的藥用劑型(活性成分被稱為“化合物X”) (a)片劑I mg/片 化合物X 100 乳糖Ph.Eur 182.75 交聯羧甲基纖維素鈉 12.0 玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b)片劑IImg/片 化合物X50 乳糖Ph.Eur 223.75 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 玉米淀粉 15.0 聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (c)片劑III mg/片 化合物X1.0 乳糖Ph.Eur 93.25 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75 硬脂酸鎂 1.0 (d)膠囊劑 mg/膠囊 化合物X10 乳糖Ph.Eur 488.5 硬脂酸鎂 1.5 (e)注射劑I (50mg/ml) 化合物X5.0％w/v 1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v 0.1M鹽酸(調節pH至7.6) 聚乙二醇4004.5％w/v 加注射用水至100％ (f)注射劑II(10mg/ml) 化合物X1.0％w/v 磷酸鈉BP 3.6％w/v 0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v 加注射用水至100％ (g)注射劑III (1mg/ml，緩沖至pH6) 化合物X0.1％w/v 磷酸鈉BP 2.26％w/v 檸檬酸 0.38％w/v 聚乙二醇4003.5％w/v 加注射用水至100％ (h)氣溶膠I mg/ml 化合物X10.0 脫水山梨糖醇三油酸酯 13.5 三氯氟甲烷 910.0 二氯二氟甲烷 490.0 (i)氣溶膠IImg/ml 化合物X0.2 脫水山梨糖醇三油酸酯 0.27 三氯氟甲烷 70.0 二氯二氟甲烷 280.0 二氯四氟乙烷 1094.0 (j)氣溶膠III mg/ml 化合物X2.5 脫水山梨糖醇三油酸酯 3.38 三氯氟甲烷 67.5 二氯二氟甲烷 1086.0 二氯四氟乙烷 191.6 (k)氣溶膠IVmg/ml 化合物X2.5 大豆卵磷脂 2.7 三氯氟甲烷 67.5 二氯二氟甲烷 1086.0 二氯四氟乙烷 191.6 (l)軟膏劑 ml 化合物X40mg 乙醇 300μl 水 300μl 1-十二烷基氮雜環庚-2-酮50μl 丙二醇 至1ml 注釋 以上制劑可通過藥學領域熟知的常用方法制備。片劑(a)-(c)可通過常用方法包制腸溶衣，如乙酸苯二甲酸纖維素包衣。可將氣溶膠(h)-(k)與標準的、計量劑量的氣霧分散劑結合使用，而且混懸劑脫水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用其它的混懸劑如脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸代替。
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權利要求
1.式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療或預防由GLK介導的疾病或醫學癥狀的藥物中的用途
式(I)
其中
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
且n+m＞0；
R1各自獨立選自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任選被C1-6烷基取代的苯基或雜環基；
R2各自為Y-X-
其中X各自獨立選自以下的連接基-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化學鍵；
Z各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式
-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團；
Y各自獨立選自芳基-Z1-、雜環基-Z1-、C3-7環烷基-Z1-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)1-4CH3-aFa或-CH(OH)CH3-aFa；其中Y各自獨立任選最多被3個R4基取代；
R4各自獨立選自鹵基、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、OH或任選被C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基、
或R5-X1-，其中X1獨立如上述X中的定義，R5選自氫、C1-6烷基、-CH3-aFa、苯基、萘基、雜環基或C3-7環烷基；R5任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOH或-C(O)OC1-6烷基，
Z1各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式
-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基團；
R3選自苯基或雜環基，且R3任選被一個或多個R7基取代；
R6獨立選自氫、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R6a獨立選自氫、鹵基、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R7各自獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3雜環基、(CH2)0-3C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、鹵基、C1-6烷基-鹵基、OC1-6烷基、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、硫代基、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8和(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；其中R7中的烷基鏈、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基和OC1-4烷基；
R8選自氫、C1-6烷基、芳基、雜環基、C3-7-環烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；其中R8中的烷基鏈或芳基、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)和OC1-4烷基；
a各自獨立為1、2或3；
p為0至3的整數；
q為0至3的整數；
且p+q＜4；
條件是當R3為2-吡啶基且X不為-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-時，則R3不能在5位上被選自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基單取代。
2.一種用于制備治療或預防由GLK介導的疾病或醫學癥狀的藥物的藥用組合物，所述藥用組合物含有權利要求1的式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
3.一種式(Ib)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥
式(Ib)
其中
m為0、1或2；
n為1、2或3；
且n+m為2或3；
R1各自獨立選自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、鹵基、OCH3、C2H5O、CH3C(O)O-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任選被C1-6烷基取代的苯基或雜環基；
R2各自為Y-X-
條件是Y-X-不為CH3O、C2H5O或CH3C(O)O-；
其中X各自獨立選自以下的連接基-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化學鍵，其中Z不為C1-6烷基；
Z各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式
-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團；
Y各自獨立選自芳基-Z1-、雜環基-Z1-、C3-7環烷基-Z1-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)1-4CH3-aFa或-CH(OH)CH3-aFa；其中Y各自獨立任選最多被3個R4基取代；
R4各自獨立選自鹵基、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-4烷基、-OC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、OH或任選被C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基、
或R5-X1-，其中X1獨立如上述X中的定義，R5選自氫、C1-6烷基、-CH3-aFa、苯基、萘基、雜環基或C3-7環烷基；R5任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOH或-C(O)OC1-6烷基，
Z1各自獨立為化學鍵、C2-6亞烯基或式
-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基團；
R3為雜環基，其中相對于與R3連接的酰氨基的雜環基環的兩個位置上的原子為雜原子，當所述雜環上相對于酰氨基的兩個位置上的原子為氮原子時，該氮原子為SP2雜化的氮原子，R3任選最多被2個R7基取代；
R6獨立選自氫、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R6a獨立選自氫、鹵基、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R7各自獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3雜環基、(CH2)0-3C3-7環烷基、OH、C1-6烷基-OH、鹵基、C1-6烷基-鹵基、OC1-6烷基、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、硫代基、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8和(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；其中R7中的烷基鏈、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基和OC1-4烷基；
R8選自氫、C1-6烷基、芳基、雜環基、C3-7-環烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；其中R8中的烷基鏈或芳基、環烷基環或雜環基環任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、OH、鹵基、CN、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)和OC1-4烷基；
a各自獨立為1、2或3；
p為0至3的整數；
q為0至3的整數；
且p+q＜4；
條件是
(i)當R3為2-吡啶基且X不為-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-時，則R3不能在5位上被選自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基單取代；
(ii)苯環(與R1和R2連接)上相對于酰胺鍵的3、5位被取代，并且3、5位上的至少一個基團為R2基團；
(iii)非支鏈化、非取代的C1-6烷基鏈長度不超過C6烷基；
(iv)當n為2或3時，只能有一個X基為-NHC(O)-；
(v)當R3為吡啶基且R7為鹵基或甲基時，與R2連接的苯環不能在相對于酰胺鍵的2位上被R2取代，其中X為-C(O)NH-且Y為任選取代的苯基、任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基；
(vi)當n+m為2，m為0或m為1，R1為OH，n為1和X為-NHC(O)-或n為2和X獨立選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-S(O2)NH-或化學鍵，其中一個X基為-NHC(O)-，Y選自苯基、環己基、4，5-二氫-5-氧代-吡唑基、噻吩基、1，3-二氫-1，3-二氧代-異二氫吲哚基、2-氧代-1-苯并吡喃或吡啶基，且Y任選被R4取代時，則R3不能為非取代的噻唑、被三氯苯基取代的4，5-二氫-5-氧代-吡唑基、被乙氧基羰基或吡啶基取代的4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩，其中所述吡啶基任選獨立被甲基、乙氧基或丙基羰基氨基單或二取代；和
(vii)當n+m為3，m為0或2，R1獨立選自甲基、甲氧基或羥基，n為1、2或3，X獨立選自-O-、-S(O2)NH-、-C(O)-、-S(O2)-、-CH2-或化學鍵，Y選自吡咯烷基、嗎啉-4-基、苯基、四唑基或丙基，其中Y任選被R4取代且R4選自二-羥基、甲氧基、C1-4烷基時，則R3不為非取代的四唑基、非取代的噻唑基或被乙氧基羰基甲基取代的噻唑基。
4.權利要求3的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R1各自獨立選自OH、甲酰基、CH3-aFa、OCH3-aFa、鹵基、C1-6烷基、NH2、CN、(CH2)1-4OH或任選被C1-6烷基取代的雜環基。
5.權利要求3或4的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R2各自為Y-X-基團，各X獨立選自-Z-、-CH＝CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-，Y各自獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、芳基-Z1-、雜環基-Z1-、C3-7環烷基(CH2)0-2、-(CH2)1-4CH3-aFa且Y各自獨立任選被R4取代。
6.權利要求3至5中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R4各自獨立選自鹵基、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任選被一個或多個R5基取代的苯基，其中R5選自氫、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基。
7.權利要求3至6中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3為含氮雜環基，其任選被一個或多個R7基取代。
8.權利要求7的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3選自噻唑、苯并噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、吡唑、咪唑、嘧啶、噁唑和吲哚。
9.權利要求3至8中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R3未被取代或被一個R7基取代。
10.權利要求3至9中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R7各自獨立選自OH、CN、NH2、SO3、硫代基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、O-C1-4烷基、C1-4烷基-鹵基、(CH2)0-1COOH、(CH2)0-1C(O)OR8、(CH2)0-1NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、-(CH2)0-2S(O)0-2R8、-(CH2)0-1N(R6)SO2R8、(CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-1雜環基。
11.權利要求3至10中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中Y為苯基-Z1-，其任選被鹵基或C1-6烷基取代。
12.權利要求3至11中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其中R2各自為基團Y-X-，X定義中的Z為化學鍵，Y定義中的Z1為式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基團。
13.一種藥用組合物，所述藥用組合物含有權利要求3至12中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
14.權利要求1的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥在制備用于聯合治療或預防糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。
15.權利要求3的式(Ib)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥作為藥物的用途。
16.一種制備權利要求1的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥的方法，所述方法包括
(a)使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物反應
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中X1為離去基團；或
(b)為制備其中R3為氫的式(I)的化合物，將式(IIIc)的化合物脫保護
式(IIIc)
其中P1為保護基；
(c)為制備式(I)中n為1、2、3或4的化合物，使式(IIId)化合物與式(IIIe)化合物反應
Y-X″
式(IIId) 式(IIIe)
其中X′和X″包括一起反應形成X基的基團；
(d)為制備式(I)中n為1、2、3或4且X或X1為-SO-Z-或-SO2-Z-的化合物，將式(I)中X或X1分別為-S-Z-的對應的化合物氧化；
(e)使式(IIIf)化合物與式(IIIg)化合物反應
式(IIIf) 式(IIIg)
其中X2為離去基團；
隨后，如需要
i)將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；
ii)除去任何保護基；
iii)形成所得化合物的鹽、前藥或溶劑合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療或預防由葡糖激酶(GLK)介導的疾病或醫學病癥(如2型糖尿病)的藥物中的用途，其中R1、R2、R3、n和m如說明書中所述。本發明還涉及一組新的式(I)化合物及制備式(I)化合物的方法。
文檔編號C07D239/47GK101704797SQ200910224498
公開日2010年5月12日 申請日期2002年8月15日 優先權日2001年8月17日
發明者S·博伊德, P·W·R·考爾克特, R·B·哈格雷維斯, S·S·鮑克, R·詹姆斯, C·約翰斯通, C·D·瓊斯, D·麥克雷徹爾, M·H·布洛克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司