專利名稱：一種制備雷尼酸鍶的方法
技術領域：
本發明提供了一種適合工業化生產的制備雷尼酸鍶的方法。
背景技術：
雷尼酸鍶(I)具有非常有價值的藥理作用，特別是在抗骨質疏松方面，它既能促進骨形成，同時還能抑制骨重吸收，特別適用于治療絕經后婦女骨質疏松癥。
EP0415850公開了雷尼酸鍶的三種制備方法，其中第二種方法將化合物(V)加入乙醇水混合的氫氧化鈉溶液中水解，水解后將醇和水蒸干得到四鈉鹽的固體，然后再加氯化鍶成雷尼酸鍶。該方法中四鈉鹽吸濕性較強，實際操作也較麻煩，且根據該方法獲得的產品收率少于70％。
CN100554263C提供另一種制備雷尼酸鍶的方法，即將化合物(V)與適量的氫氧化鈉水醇溶液回流5-6小時，保持pH10以上，經水解得到雷尼酸鍶四鈉鹽的水醇溶液，蒸凈乙醇，得到雷尼酸四鈉鹽水溶液，然后再定量加入20-60％乙醇，隨后再加入2-2.5倍的氯化鍶水溶液，析出結晶，過濾，晾干，加水回流，除去粗品中包裹的少量鹽，熱過濾，得到雷尼酸鍶的七水合物，其中有一個單個雜質含量0.22％。
CN101397292A和US2009/0214631A1提供了雷尼酸鍶合成方法，均采用式(II)為原料
其中R和R′(可以是相同的或不同的)每一個均代表C1-C6直鏈或支鏈的烷基，在水或水和有機溶劑的混合物中，將化合物(II)與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應得到化合物(III)，
其中A代表Na、K或Li，然后在水和有機溶劑的混合物中，加入氯化鍶水溶液進行反應，分離后得到雷尼酸鍶或其水合物。
本發明人通過重復CN101397292A和US2009/0214631A1的過程所得到的雷尼酸鍶，其中單個雜質含量約為0.3％，且很難通過精制方法除去。由于雷尼酸鍶臨床應用的日劑量為2g，要求原料藥的單個雜質含量少于0.05％，因此根據上述方法得到的雷尼酸鍶中單個雜質含量約為0.3％是不能接受的。
文獻Bull.Soc.Chim.Fr.1975(7-8)，1786-92報道了通過使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇溶劑、在嗎啉存在下反應得到化合物(IV)，再與溴代乙酸乙酯、碳酸鉀反應得到化合物(II)。該方法中，嗎啉相對較貴，而且收率只有75％。
文獻J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，39-46報道了通過使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇中，在二乙胺存在下反應得到化合物(IV)。本發明人在實驗中發現，用二乙胺為堿時物料很黏，不利于后處理。
發明內容
本發明的目的是提供了一種適合工業化生產的制備雷尼酸鍶的方法，根據本發明提供的方法獲得的雷尼酸鍶，其中單個雜質含量少于0.05％。
具體而言，本發明提供了一種制備式(I)所示的雷尼酸鍶的方法，
其特征在于在水和有機溶劑的混合液中，將式(II)化合物與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，
其中R和R′可以是相同的或不同的，各自代表C1-C6直鏈或支鏈的烷基；R和 R′優選為各自代表甲基或乙基，更優選為R和R′均代表乙基； 其中機溶劑優選為丙酮、乙醇或四氫呋喃，更優選為四氫呋喃； 得到式(III)化合物，
其中A代表Na、K或Li， 然后蒸餾除去有機溶劑后，得到式(III)化合物的水溶液，然后直接在水溶液中與氯化鍶反應，過濾分離得到雷尼酸鍶。
本發明還提供了一種制備雷尼酸鍶(I)的方法，
包含以下步驟 (a)在有機溶劑中，將3-氧代戊二酸二乙酯與丙二腈、有機堿及硫粉反應得到式(IV)化合物，
其中所述有機堿優選為二異丙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺，更優選為三乙胺；有機溶劑優選為C1-C4低級醇，更優選為乙醇。
(b)將步驟(a)所得的式(IV)化合物與碳酸鉀、溴乙酸乙酯反應得到式(V)化合物，
(c)在水和有機溶劑的混合物中，將步驟(b)所得的式(V)化合物與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，得到式(III)化合物，
其中A代表Na、K或Li，其中機溶劑優選為丙酮、乙醇或四氫呋喃，更優選為四氫呋喃。
(d)蒸餾除去有機溶劑后，得到式(III)化合物的水溶液，然后在水溶液中與氯化鍶反應，過濾分離得到雷尼酸鍶。
上述步驟(a)中，當有機堿選用二異丙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺，尤其是三乙胺時，相對使用現有技術提到的嗎啉，收率有明顯的提高。
更具體而言，本發明提供一種的雷尼酸鍶式(I)的合成方法，
包含以下步驟 (a)在C1-C4的低級醇中，將3-氧代戊二酸二乙酯與丙二腈、有機堿在室溫下反應1小時，再加入硫粉，在60-80℃下反應2-6小時得到式(IV)化合物；
其中所述的低級醇優選為乙醇；有機堿為低級烷基胺，優選為二異丙胺、N-甲基嗎啉和三乙胺，更優選為三乙胺； (b)將步驟(a)所得的式(IV)化合物，在丙酮溶劑中，與碳酸鉀、溴乙酸乙酯回流反應。過濾除去無機鹽，減壓濃縮，得到化合物(V)的粗品；
化合物(V)的粗品用1-4倍量的有機溶劑進行重結晶兩次，其中所述重結晶有機溶劑優選為甲醇、乙醇，更優選為乙醇。
(c)將步驟(b)得到的化合物(V)加入到適量的有機溶劑中，再加入適量氫氧化鈉水溶液，在10-40℃反應3-7小時，過濾除去少量不溶物，減壓濃縮除去有機溶劑，再加入2-2.5當量的氯化鍶水溶液，析晶1-15小時； (d)過濾，濾餅在80-100℃熱水中打漿1-10分鐘，乘熱過濾除去雜質氫氧化鍶，濾餅用熱水洗滌，40℃真空干燥12h，得到含15-20％結晶水的雷尼酸鍶。其中打漿使用的熱水為雷尼酸鍶濾餅重量的3-15倍量。
相對于現有技術中的式(III)化合物在有機溶劑和水的混合溶液中與氯化鍶反應得到雷尼酸鍶的方案，根據本發明提供的技術方案獲得的雷尼酸鍶，其中單個雜質含量明顯降低，優選為單個雜質含量少于0.05％，并且本發明的操作方法簡單，適合工業化生產應用。
具體實施例方式 實施例1 在反應瓶中加入3-氧代戊二酸二乙酯(20.2g，0.1mol)、丙二腈(6.6g，0.1mol)、乙醇10mL，冷卻至0±5℃，滴加三乙胺(10.1g，0.1mol)的乙醇混合液10mL，并保持反應體系溫度0～10℃，約30min滴畢，室溫20～30℃反應1h。加入硫粉(3.2g，0.1mol)，升溫至70～78℃回流反應4h。停止加熱，冷卻至室溫。加入水30mL，冷卻至0±5℃，析出晶體。過濾，用乙醇10mL、水20mL依次洗滌濾餅。濾餅烘干后得5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯23.1g(收率85％，純度99.0％)。
實施例2 在反應瓶中加入實施例1得到的5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(80g，0.283mol)、碳酸鉀(98g，0.71mol)、丙酮(600mL)和溴乙酸乙酯(110g，0.658mol)，快速攪拌，升溫至50～58℃，回流反應4h。冷卻至20～40℃，過濾除去無機鹽，40mL丙酮沖洗。濾液合并，減壓濃縮至干。用乙醇重結晶兩次，烘干后得5-[雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯106g(收率82％，純度大于99.5％)。
實施例3 在反應瓶中加入實施例2得到5-[雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、四氫呋喃30mL、氫氧化鈉(8g，0.2mol)的水溶液80mL，攪拌，控制反應溫度在10-30℃，反應5h。過濾除去少量不溶固體，濾液在35℃減壓濃縮除去有機溶劑。攪拌下加入六水氯化鍶(25.8g，0.092mol)的水136mL溶液。室溫析晶15h，過濾。濾餅加入到160mL的熱水中，加熱至95℃保持5min，趁熱過濾除去氫氧化鍶雜質。用20mL沸水洗滌。40℃真空干燥12h，得雷尼酸鍶的七水合物23.1g(收率82％，純度大于99.5％，其中單個雜質含量少于0.05％)。
權利要求
1.一種制備雷尼酸鍶(I)的方法
其特征在于在水和有機溶劑的混合液中，將式(II)化合物與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，
其中R和R′可以是相同的或不同的，各自代表C1-C6直鏈或支鏈的烷基，得到式(III)化合物，
其中A代表Na、K或Li，
然后蒸餾除去有機溶劑后，得到式(III)化合物的水溶液，然后在水溶液中與氯化鍶反應，過濾分離得到雷尼酸鍶。
2.根據權利要求1的制備方法，其特征在于有機溶劑為丙酮、乙醇或四氫呋喃。
3.根據權利要求1的制備方法，其特征在于R和R′，各自代表甲基或乙基。
4.根據權利要求4的制備方法，其特征在于R和R′均代表乙基。
5.一種制備雷尼酸鍶(I)的方法
其特征在于
(a)在有機溶劑中，將3-氧代戊二酸二乙酯與丙二睛、有機堿及硫粉反應得到式(IV)化合物，
(b)將步驟(a)所得的式(IV)化合物與碳酸鉀、溴乙酸乙酯反應得到式(V)化合物，
(c)在水和有機溶劑的混合物中，將步驟(b)所得的式(V)化合物與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，得到式(III)化合物，
其中A代表Na、K或Li，
然后蒸餾除去有機溶劑后，得到式(III)化合物的水溶液，然后在水溶液中與氯化鍶反應，過濾分離得到雷尼酸鍶。
6.根據權利要求6的制備方法，其特征在于步驟(a)所述有機堿為二異丙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺。
7.根據權利要求7的制備方法，其特征在于所述有機堿為三乙胺。
8.根據權利要求6的制備方法，其特征在于步驟(c)所述有機溶劑為丙酮、乙醇或四氫呋喃。
全文摘要
本發明提供了一種制備雷尼酸鍶(I)的方法，其特征在于在水和有機溶劑的混合液中，將式(II)化合物與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，其中R和R′可以是相同的或不同的，各自代表C1-C6直鏈或支鏈的烷基，得到式(III)化合物，其中A代表Na、K或Li，然后蒸餾除去有機溶劑后，得到式(III)化合物的水溶液，然后在水溶液中與氯化鍶反應，過濾分離得到雷尼酸鍶。根據本發明提供的方法獲得的雷尼酸鍶，其中單個雜質含量明顯降低。
文檔編號C07D333/38GK101775002SQ20091021535
公開日2010年7月14日 申請日期2009年12月23日 優先權日2009年12月23日
發明者郭健衛, 甘立新, 蹇鋒 申請人:浙江華海藥業股份有限公司