專利名稱：Xyloketals類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一類海洋真菌代謝產物Xyloketals類化合物的合成技術。
背景技術：
Xyloketals類化合物是本研究小組2001年從南海海洋真菌Xylarias
sp. (#2508)分離出來一系列全新骨架、結構珍奇的縮酮化合物，其結構式為
<formula>formula see original document page 3</formula> 初期活性研究表明，Xyloketals系列化合物顯示較強的L_鈣離子通道抑制活性 (0. 2 g/ml ，抑制率60 % )，并有一定的構效關系。而且還表現出了良好的乙酰膽堿酯酶抑 制活性。鑒于其結構珍奇及良好的生物活性，引起了國內外的廣泛關注，這些化合物被列入 Nat. Prod. Res. 2001年出版熱點(Hot offthe press)。尤為重要的是德國和加拿大等研究 組獲得其國家資助立專項，不惜投入人力物力進行合成研究。 德國的Karstem Krohn小組由2，4_ 二羥基苯乙酮與烯酮經邁克爾型加成反應實 現了最簡單的Xyloketal D的不對稱合成，通過同類型的反應還合成了 XyloketalA、B的多 種立體異構體的混合物，但它們的立體構型問題仍沒獲得解決。加拿大的Peter D.Wilson 小組開辟了兩條路線，第一條路線由次甲基化鄰苯醌與甲基二氫呋喃經Diels-Alder型反 應合成了 Xyloketal D，并解決了立體構型問題，但使用此法只合成了 Xyloketal A的類似 物而不能合成Xyloketal A ;第二條路線是由間苯三酚與二氫呋喃醇在BF3 *Et20的介導下 進行親電芳環三取代反應，最終成功合成了光學純的Xyloketal A。這些合成方法存在工藝 復雜、生產成本高的問題。
發明內容
本發明的目的在于提供一種工藝簡單，成本低的Xyloketals類化合物的合成方 法。 為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案
—種Xyloketals類化合物的合成方法，包括如下步驟 (1)、色滿的合成以間苯三酚為原料，加入摩爾數1. 5-3倍的丁烯酮，加入1-30倍 的無水硫酸鎂，加入摩爾數1-8倍的路易斯酸催化劑，在0-10(TC的條件下進行反應，反應 時間為1-30小時，反應使用的溶劑選自甲醇、乙醇中的一種； (2)、色滿酚羥基的保護以色滿為原料，加入酚羥基保護劑，在0-10(TC的條件下 進行反應，反應時間為1-24小時，反應使用的溶劑選自丙酮、DMF， THF中的一種。
(3)、色烯的生成以酚羥基保護的色滿為原料，加入摩爾數0. 3-4倍的P205，在 100-13(TC的條件下進行反應，反應時間為0. 5-8小時，反應使用的溶劑選自苯、甲苯、二甲 苯中的一種； (4)、縮酮的生成以上述色烯為原料，加入摩爾數2-3倍的N-碘代丁二酰亞胺 (NIS)或N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，摩爾數為10-100倍的丙烯醇，在-20-25"的條件下進 行反應，反應時間為2-10小時，反應使用的溶劑為二氯甲烷； (5)、自由基環化以上述縮酮為原料，加入摩爾數為10-100倍的自由基環化試 劑，摩爾數為O. 5-6倍的自由基引發劑，若在水相中反應加入10-100倍的相轉移催化劑，在 70-10(TC的條件下進行反應，反應時間為6-48小時，反應使用的溶劑為苯，甲苯，二甲苯、 水中的一種。 其反應過程如式(I)所示
C I ) 在上述合成方法中，所述的路易斯酸優選為三氟化硼乙醚、氯化亞錫、對甲苯磺 酸、二氧化硅或強酸性陽離子交換樹脂。最優選為對甲苯磺酸。 在上述合成方法中，步驟(5)所述的自由基引發劑優選為偶氫二異丁腈(AIBN)、 偶氮二異丙基咪唑啉(AIP)中的一種。 在上述合成方法中，步驟(5)所述的相轉移催化劑優選為十六烷基三甲基溴化銨 (CTAB)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、 Triton X-100中的任一種。 在上述合成方法中，步驟(5)所述的自由基環化試劑優選為三叔丁基錫烷
4(B SnH)、三(三甲基硅)硅烷[(Me3Si)3SiH]或次磷酸鹽。次磷酸鹽為1_乙基哌啶次磷
酸鹽(1-EPHP)或氧化二乙基亞磷酸(DEPO)，優選1-乙基哌啶次磷酸鹽(1-EPHP)。 與現有技術相比，本發明具有如下有益效果本發明以間苯三酚為原料，加入無水
硫酸鎂，以無水甲醇為溶劑，在路易斯酸的介導下與丁烯酮發生反應生成苯并吡喃環醚，苯
并吡喃環醚再經脫甲醇成苯并環烯醇醚，縮酮化，最后經自由基環化生成Xyloketals類化
合物。本發明的工藝簡單、產品易純化、純度高且生產成本低，非常適合工業化生產。本發明
的合成方法可以實現定量的轉化，且產品無需純化即可用于下一步反應。本發明以38. 68%
的總產率合成了 Xyloketal B(以間苯三酚計)。 下面結合實施例對本發明做進一步的說明。 實施例1 :三取代苯并吡喃環醚的合成 在50ml圓底燒瓶中加入1. 0g (7. 94,1)間苯三酚和2. 2g(31. 75,1) 丁 烯酮，2. 0g無水硫酸鎂，后加入30ml無水甲醇，(TC下攪拌使之溶解，后緩慢的加入
2. 56g(15.88mmo1)的對甲苯磺酸，繼續攪拌反應，讓其慢慢升到室溫，反應8h， TLC跟 蹤反應結束后，在0°C下加入飽和NH4C1 10ml，停止反應，加入100ml Et0Ac，飽和 NH4C1 (IX 10ml)、飽和鹽水(2X 10ml)洗滌，無水MgS04干燥，減壓濃縮.柱層析得2. 85g白 色固體，產率95%。 mp 134-135°C ,H NMR(CDC13， 400MHz) S :3. 255 (s， 3H) ， 3. 242 (s， 3H)，
3. 237 (s， 3H) ， 2. 641 (m， 6H) ， 2. 058 (m， 3H) ， 1. 746 (m， 3H) ， 1. 524 (s， 6H) ， 1. 518 (s， 3H);
實施例2 : 1、二取代苯并吡喃環醚(2)的合成 在50ml圓底燒瓶中加入1. 0g (7. 94mmo1)間苯三酚和1. 3g (18. 26mmo1) 丁 烯酮，1.5g無水硫酸鎂，后加入30ml無水甲醇，(TC下攪拌使之溶解，后緩慢的加入 1. 43g(7. 94mmol)的對甲苯磺酸，繼續攪拌反應，讓其慢慢升到室溫，反應8h， TLC跟蹤反應 結束后，在(TC下加入飽和NH4C1 10ml，停止反應，加入100ml Et0Ac，飽和NH4C1 (1 X 10ml)、 飽和鹽水(2X10ml)洗滌，無水MgS04干燥，減壓濃縮.柱層析得1.68g白色固體，產率 72 %。 mp 170-171 。C，1！1 NMR(CDCl3，400MHz) S :5. 977 (s， 1H) ， 5. 167 (s， 1H) ， 3. 270 (s， 3H) ， 3. 260 (s， 3H) ， 2. 649 (m， 2H) ， 2. 604 (m， 2H) ， 2. 101 (m， 1H) ， 2. 069 (m， 1H) ， 1. 792 (m， 1H)， 1. 730 (m， 1H) ， 1. 542 (s， 3H) ， 1. 518 (s， 3H);
2、二取代苯并吡喃環醚的保護(3) 在50ml圓底燒瓶中加入1. 0g(3. 4mmo1) 2，溴化芐0. 87g(5. lmmol)，無水碳酸鉀 1. Og，后加入20ml丙酮，室溫下攪拌反應8小時，TLC跟蹤反應結束后，加入10ml水，停止 反應，加入100ml EtOAc，飽和NH4Cl(lX10ml)、飽和鹽水(2X10ml)洗滌，無水MgS04干燥， 減壓濃縮。柱層析得1. 28g無色糖漿物，產率98X。 ^ NMR(CDCl3，400MHz) S :7.366(m， 5H) ， 6. 131 (s， 1H) ， 4. 990 (s， 1H) ， 3. 269 (s， 3H) ， 3. 257 (s， 3H) ， 2. 704 (m， 4H) ， 2. 059 (m， 2H)， 1. 743 (m， 2H) ， 1. 532 (s， 3H) ， 1. 523 (s， 3H);
3、二取代苯并環烯醇醚(4)的合成 在150ml圓底燒瓶中加入O. 5g(1.30mmol)3，后加入100ml甲苯攪拌使其溶解， 后小心的加入56. 4g(0. 4mmo1)五氧化二磷，加熱回流lh，過濾，加壓濃縮得0. 42g黃色固 體，產率97%，目標物不穩定，要快速用于下一步反應。^ NMR(400MHz， CDC13) :7.414(m， 5H) ， 6. 156 (s， 1H) ， 5. 004 (s， 2H) ， 4. 713 (dd， J = 2. 4， 0. 8， 2H) ， 3. 275 (dd， J = 3. 2， 1. 8， 2H)，3. 205 (dd， J = 3. 2， 1. 8， 2H) ， 1. 891 (s， 3H) ， 1. 887 (s， 3H);
4、二取代碘縮酮(5)的合成 于50ml圓底燒瓶中加入100.0mg(0.31mmo1)的4禾P 181. 3mg(3. lmmol)丙烯 醇，后加入10ml 二氯甲烷，_20"下攪拌使之溶解，后緩慢加入139. 5mg(0.62mmo1)的 NIS， -20°〇下繼續攪拌反應處，TLC跟蹤反應結束后，加入50ml 二氯甲烷沖稀，后用飽和 NH4Cl(lX10ml)、飽和鹽水(1X10ml)洗滌，無水MgS04干燥，過濾，減壓濃縮.柱層析得 198. 4mg白色固體，產率93%。 ^NMR(400MHz， CDC13) :7. 410(m，5H) ，6. 227 (s， 1H) ， 5. 756(s， 2H) ， 5. 198 (m， 2H) ， 5. 083 (m， 2H) ， 5. 013 (m， 2H) ， 4. 528 (m， 2H) ， 4. 150 (m， 2H) ， 4. 052 (dd， J = 5. 6， 17. 6， 2H) ， 3. 613 (m， 2H) ， 3. 221 (m， 2H) ， 1. 789 (s， 6H);
5、自由基環化(6)的合成 于50ml圓底燒瓶中加入200mg(0. 29,1)5和518. 8mg(2. 9mmol)N-乙基哌 啶次磷酸鹽，十六烷基三甲基溴化銨(CTAB) 42. 3mg (0. 12mmo 1)，偶氮二異丙基咪唑啉 (AIP)72. 5mg(0. 29mmol)，后加入30ml水，在80°C下反應6h后再加入72. 5mg(0. 29,1) 的AIP，繼續加熱攪拌反應6h， TLC跟蹤反應結束后，冷卻到室溫，加入50ml乙酸乙酯沖稀， 后用飽和NH4C1 (1 X 10ml)、飽和鹽水(1 X 10ml)洗滌，無水MgS04干燥，過濾，減壓濃縮.柱 層析得78. 4mg糖槳狀物，產率62 %。丄H NMR(CDC13， 300MHz) S :7. 391 (m， 5H) ，6. 127 (s， 1H) ， 5. 000 (s， 2H) ， 4. 196 (m， 2H) ， 3， 560 (m， 2H) ， 2. 898 (m， 2H) ， 2. 694 (m， 2H) ， 2. 173 (m， 2H)， 1. 923 (m， 2H) ， 1. 543 (s， 6H) ， 1. 081 (d， J = 6. 4， 6H);
6、Xyloketal B(7)的合成 將化合物6100mg(0. 23mmo1)溶于30ml乙醇中，后加入50mg 10% Pd-C的催化 劑，常溫常壓下催化氫化3h，過濾，減壓濃縮的白色固體77. 8mg，產率98% .力NMR(CDC13， 300MHz) S :5. 943(s， 1H) ，4. 105(q， J = 8. 4， 2H) ， 3. 468 (t， J = 8. 4， 2H) ， 2. 775 (d， J = 17. 2， 2H) ， 2. 565 (d， J = 17. 2， 2H) ， 2. 058 (m， 2H) ， 1. 821 (m， 2H) ， 1. 438 (s， 3H) ， 1. 420 (s， 3H) ， 1. 004 (d， J = 6. 4， 3H) ， 0. 963 (d， J = 6. 4， 3H)。
權利要求
一種Xyloketals類化合物的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)、色滿的合成以間苯三酚為原料，加入摩爾數1.5-3倍的丁烯酮，加入1-30倍的無水硫酸鎂，加入摩爾數1-8倍的路易斯酸催化劑，在0-100℃的條件下進行反應，反應時間為1-30小時，反應使用的溶劑選自甲醇、乙醇中的一種；(2)、色滿酚羥基的保護以色滿為原料，加入酚羥基保護劑，在0-100℃的條件下進行反應，反應時間為1-24小時，反應使用的溶劑選自丙酮、DMF，THF中的一種。(3)、色烯的生成以酚羥基保護的色滿為原料，加入摩爾數0.3-4倍的P2O5，在100-130℃的條件下進行反應，反應時間為0.5-8小時，反應使用的溶劑選自苯、甲苯、二甲苯中的一種；(4)、縮酮的生成以上述色烯為原料，加入摩爾數2-3倍的N-碘代丁二酰亞胺或N-溴代丁二酰亞胺，摩爾數為10-100倍的丙烯醇，在-20-25℃的條件下進行反應，反應時間為2-10小時，反應使用的溶劑為二氯甲烷；(5)、自由基環化以上述縮酮為原料，加入摩爾數為10-100倍的自由基環化試劑，摩爾數為0.5-6倍的自由基引發劑，若在水相中反應加入10-100倍的相轉移催化劑，在70-100℃的條件下進行反應，反應時間為6-48小時，反應使用的溶劑為苯，甲苯，二甲苯、水中的一種。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征是所述的路易斯酸為三氟化硼乙醚、氯化 亞錫、對甲苯磺酸、二氧化硅或強酸性陽離子交換樹脂。
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的路易斯酸為對甲苯磺酸。
4. 根據權利要求l所述的合成方法，其特征是步驟(5)所述的自由基引發劑為偶氫二 異丁腈、偶氮二異丙基咪唑啉中的一種。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(5)所述的相轉移催化劑為十六烷 基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、Triton X-100中的任一種。
6. 根據權利要求l所述的合成方法，其特征是步驟(5)所述的自由基環化試劑為三叔 丁基錫烷、三(三甲基硅)硅烷或次磷酸鹽。
7. 根據權利要求6所述的合成方法，其特征是步驟(5)所述的次磷酸鹽為1-乙基哌啶 次磷酸鹽或氧化二乙基亞磷酸。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(5)所述的次磷酸鹽為1-乙基哌啶 次磷酸鹽。
全文摘要
本發明公開了一種Xyloketals類化合物的合成方法，包括(1)色滿的合成；(2)色滿酚羥基的保護；(3)色烯的生成；(4)縮酮的生成；(5)自由基環化。本發明以間苯三酚為原料，加入無水硫酸鎂，以無水甲醇為溶劑，在路易斯酸的介導下與丁烯酮發生反應生成苯并吡喃環醚，苯并吡喃環醚再經脫甲醇成苯并環烯醇醚，縮酮化，最后經自由基環化生成Xyloketals類化合物。本發明的工藝簡單、產品易純化、純度高且生產成本低，非常適合工業化生產。本發明的合成方法可以實現定量的轉化，且產品無需純化即可用于下一步反應。本發明以38.68％的總產率合成了Xyloketal B。
文檔編號C07D493/04GK101747351SQ20091021396
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月18日 優先權日2009年12月18日
發明者盧秉泰, 龐冀燕, 李藝英, 林永成, 許忠良 申請人:中山大學