專利名稱：：精氨酸阿司匹林及其粉針劑的制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物化學領域，具體的說，涉及一種精氨酸阿司匹林及其粉針劑的制備方法。
背景技術：
：精氨酸阿司匹林為阿司匹林和精氨酸的復鹽，也稱為阿司匹林精氨酸鹽，可抑制環氧酶，減少前列腺素的合成，具有解熱、鎮痛、抗炎作用。精氨酸阿司匹林不僅保持了阿司匹林的原有藥效，而且改變了其不溶于水的性質，使其具有良好的水溶性、使這一抗風濕止痛的老藥可制成針劑，不僅減少了用量，而且更速效，迄今為止，精氨酸阿司匹林已成為應用更為方便的止痛新藥。目前，國內精氨酸阿司匹林的生產方法主要有以下兩種1)將精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，進行攪拌使精氨酸和阿司匹林在60-8(TC反應溫度下在水中充分反應，反應后加入三氯甲烷，低溫保存，析出沉淀，過濾，對沉淀物進行洗滌和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品，然后無菌分裝或復溶后冷凍干燥，得到注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。2)將阿司匹林的醇溶液滴加于精氨酸醇的混懸濁液中，常壓/室溫反應，生成阿司匹林精氨酸鹽晶體，所述晶體經過濾、干燥得阿司匹林精氨酸鹽。但方法1)采用的反應溫度太高，易造成阿司匹林在水中快速水解，生成很難控制的游離水楊酸，而且步驟特別繁瑣，不利于工業化生產；方法2)是將阿司匹林直接溶于含水乙醇中，也容易造成阿司匹林在水中快速水解，生成很難控制的游離水楊酸，而且此反應過程是一個滴加過程，在工業化生產中既延長了時間又增加了所需設備；另外結晶溫度也過低，加大了生產成本。基于上述缺點，本發明提出了一種制備精氨酸阿司匹林的方法。
發明內容本發明的目的是提供一種工藝簡單、生產周期短、成本低的精氨酸阿司匹林的制備方法。本發明采用的制備方法的合成路線如下所示精氨酸阿司匹林精氨酸阿司匹林本發明所述的制備方法，包括以下步驟l)將阿司匹林溶解于無水乙醇中，在330-4(TC時加入精氨酸粉末反應；2)加入蒸餾水使溶液澄清，無菌過濾；3)降溫結晶，過濾；4)干燥，即得無菌精氨酸阿司匹林。步驟3)中所述降溫結晶如下進行緩慢降溫至15-29t:，保溫攪拌2-10小時，然后進一步緩慢降溫，待溫度降至5-l(TC時，過濾。所述緩慢降溫的速度可由本領域技術人員根據結晶情況來決定，本發明優選采用每小時0.5-2t:的速度進行降溫。所述步驟l)中，阿司匹林與無水乙醇的質量體積比為1:3-8;精氨酸與阿司匹林按摩爾比為1:1-1.1;所述反應在下述條件進行常壓，反應時間為15-40分鐘。所述蒸餾水與無水乙醇的體積比為1:6-19。步驟4)所述干燥為真空干燥，干燥4-8小時。所述步驟3)之后，步驟4)之前，還包括3')用無水乙醇清洗1-3次。所述步驟4)之后，還包括5)將無菌精氨酸阿司匹林無菌分裝。無菌分裝的產品即為注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。因此，本發明還提供一種精氨酸阿司匹林粉針劑的制備方法，包括以下步驟1)將阿司匹林溶解于無水乙醇中，在30-4(TC時加入精氨酸粉末，在常壓反應15-40分鐘，其中阿司匹林與無水乙醇的質量體積比為1:3-8;精氨酸與阿司匹林按摩爾比為l:1-1.l;2)加入蒸餾水使溶液澄清，無菌過濾，其中蒸餾水與無水乙醇的體積比為1:6-19;3)按每小時O.5-2t:的速度降溫到15-29t:，保溫攪拌2-10小時，然后進一步按每小時O.5-2t:的速度降溫，待溫度降至5-l(TC時，過濾；4)真空干燥4-8小時，即得無菌精氨酸阿司匹林；5)將無菌精氨酸阿司匹林無菌分裝，即為注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。與現有技術相比，本發明所述的制備方法具有以下優點1.本反應中精氨酸粉末無需溶解，直接加入阿司匹林的醇溶液中即可，反應過程短。2.本發明中阿司匹林與精氨酸為一步成鹽反應，操作簡單，反應溫度不需太高，收率較高，易于工業化生產。3.本發明中制備的精氨酸阿司匹林水溶性較大，產品質量較高(尤其是游離水楊酸這項指標控制的較低)，且穩定性較好。圖1為本發明所述的精氨酸阿司匹林的制備方法的工藝路線圖。具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。實施例1將40.0g阿司匹林溶于120ml無水乙醇中，在攪拌條件下，4(TC時加入35.2g精氨酸使其反應20分鐘，然后加入20ml蒸餾水，待溶液澄清，經無菌過濾，降溫至29t:保溫攪拌5小時，然后緩慢降溫至l(TC時抽濾，再用無水乙醇充分洗滌2次，35t:真空干燥6小時，得無菌精氨酸阿司匹林57.5g，總收率約為75.2%，且產品質量完全符合國家標準。然后無菌精氨酸阿司匹林經無菌分裝即得注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。對所得的精氨酸阿司匹林粉針劑進行檢測，結果見表1:表1實施例1的檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2將80g阿司匹林溶于400ml無水乙醇中，在攪拌條件下，3(TC加入77.3g精氨酸使其反應30分鐘，然后加入44ml蒸餾水，待溶液澄清，經無菌過濾，降溫至25t:保溫攪拌6小時，然后緩慢降溫至『C時抽濾，再用無水乙醇充分洗滌2次，35t:真空干燥8小時，得無菌精氨酸阿司匹林122.2g，總收率約為77.7%，且產品質量完全符合國家標準。然后無菌精氨酸阿司匹林經無菌分裝即得注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。對所得的精氨酸阿司匹林粉針劑進行檢測，結果見表2:表2實施例2的檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例3將60g阿司匹林溶于480ml無水乙醇中，在攪拌條件下，3(TC加入55.2g精氨酸使其反應40分鐘，然后加入25ml蒸餾水，待溶液澄清，經無菌過濾，降溫至2(TC保溫攪拌8小時，然后緩慢降溫至5t:時抽濾，再用無水乙醇充分洗滌晶體3次，3(TC真空干燥8小時，得無菌精氨酸阿司匹林93.3g，總收率約為81.0%，且產品質量完全符合國家標準。然后無菌精氨酸阿司匹林經無菌分裝即得注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。對所得的精氨酸阿司匹林粉針劑進行檢測，結果見表3:表3實施例3的檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>顯然，根據本發明的方法制備得到的粉針劑的游離水楊酸的含量很低，有效成分含量高；干燥失重低，穩定性強。權利要求一種精氨酸阿司匹林的制備方法，包括以下步驟1)將阿司匹林溶解于無水乙醇在30-40℃時加入精氨酸粉末反應；2)加入蒸餾水使溶液澄清，無菌過濾；3)降溫結晶，過濾；4)干燥，即得無菌精氨酸阿司匹林。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中所述降溫結晶如下進行緩慢降溫至15-29t:，保溫攪拌2-10小時，然后再緩慢降溫，待溫度降至5-l(TC時，過濾。3.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟l)中，阿司匹林與無水乙醇的質量體積比為l:3-8。4.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟l)中，精氨酸與阿司匹林的摩爾比為1:1-1.1。5.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟l)中，所述反應在下述條件進行常壓，反應時間為15-40分鐘。6.如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述蒸餾水與無水乙醇的體積比為i:6-19。7.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟3)中，緩慢降溫是按每小時0.5-2t:的速度降溫。8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)所述干燥為真空干燥，干燥4-8小時。9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3)之后，步驟4)之前，還包括3')用無水乙醇清洗1-3次。10.—種精氨酸阿司匹林粉針劑的制備方法，包括以下步驟1)將阿司匹林溶解于無水乙醇中，在30-4(TC時加入精氨酸粉末，在常壓反應15-40分鐘，其中阿司匹林與無水乙醇的質量體積比為1:3-8;精氨酸與阿司匹林按摩爾比為l:1-1.l;2)加入蒸餾水使溶液澄清，無菌過濾，其中蒸餾水與無水乙醇的體積比為1:6-19;3)按每小時0.5-2t:的速度降溫至15-29t:，保溫攪拌2-10小時，然后進一步按每小時0.5-2t:的速度降溫，待溫度降至5-l(TC時，過濾；3')用無水乙醇清洗1-3次；4)真空干燥4-8小時，即得無菌精氨酸阿司匹林；5)將無菌精氨酸阿司匹林無菌分裝，即為注射用精氨酸阿司匹林粉針劑。全文摘要本發明涉及一種精氨酸阿司匹林及其粉針劑的制備方法。本發明所述的精氨酸阿司匹林的制備方法包括以下步驟1)將阿司匹林溶解于無水乙醇中，在30-40℃時加入精氨酸粉末反應；2)加入蒸餾水使溶液澄清，無菌過濾；3)降溫結晶，過濾；4)干燥，即得無菌精氨酸阿司匹林，然后將無菌精氨酸阿司匹林無菌分裝，得到精氨酸阿司匹林粉針劑。與現有技術相比，本發明所述的制備方法反應過程短，操作簡單，反應溫度不需太高，易于工業化生產；而且反應收率高，產品質量好(尤其是游離水楊酸較低)，穩定性好。文檔編號C07C279/14GK101704766SQ20091021067公開日2010年5月12日申請日期2009年11月5日優先權日2009年11月5日發明者候飛,汪洪湖申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司