專利名稱：動力學拆分制備d-絲氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，具體涉及一種以消旋催化劑 進行動態動力學拆分制備D-絲氨酸的方法。
背景技術：
D-絲氨酸是一種重要的醫藥中間體，可應用于生化試劑制備組織培養基，醫藥上
用作氨基酸類營養藥等。其結構式如下
現有文獻《氨基酸和生物資源》2007， 29 (2) :40_41報道了東南大學化學化工系吳 劉洋等"以dl-絲氨酸為原料制備d-絲氨酸的新方法"，以dl-絲氨酸為原料，經酯化、拆分 和水解制備得到D-絲氨酸的方法，即在拆分劑L-2，3-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)的作用下 拆分DL-絲氨酸甲酯，得到D-絲氨酸甲酯*L-DBTA 二鹽，然后經鹽酸解離和水解獲得D_絲 氨酸。但這一經典拆分方法，只能拆分DL-絲氨酸甲酯中半量的D-型物，相對DL-絲氨酸 甲酯而言，拆分收率僅為48.8%。 本發明所要解決的技術問題是提供一種動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，即采 用消旋催化劑進行動態動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，以克服現有技術中的不足。
為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案來實現 —種動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，首先以DL-絲氨酸為原料，在 Amberlyst-15離子交換樹脂的催化下與甲醇酯化得到DL-絲氨酸甲酯；然后DL-絲氨 酸甲酯與拆分劑L-DBTA在消旋催化劑的作用下進行動態動力學拆分，得到D-絲氨酸甲 酯，L-DBTA二鹽；最后用鹽酸對該二鹽進行解離，水解，獲得本發明的目標產物D-絲氨酸。
所述動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，具體包括以下步驟 [ooo9] (1)制備DL-絲氨酸甲酯 DL-絲氨酸、無水甲醇與Amberlyst-15離子交換樹脂，在20_70°C的溫度下，反應 1-4小時，過濾得到的固相物用氨水調節pH = 8，乙酸乙酯萃取，蒸除溶劑后得到DL-絲氨 酸甲酯。 (2)制備D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽: 步驟(1)得到的DL-絲氨酸甲酯，溶劑甲醇，消旋催化劑在35-65t:的溫度下，在 1-3小時內滴入拆分劑L-DBTA，反應0. 5-3小時，反應液經冷卻，過濾，干燥，得到D_絲氨酸 甲酯 L-DBTA 二鹽結晶。
發明內容
3
(3)制備D-絲氨酸 步驟(2)得到的D-絲氨酸甲酯*L-DBTA 二鹽與鹽酸在室溫下反應10-30分鐘，反 應液過濾，濾液與鹽酸在60-10(TC下水解反應0. 5-4小時，然后從反應產物中收集目標產 物D-絲氨酸。 所述消旋催化劑選自2-醛基吡啶、3-醛基吡啶、4-醛基吡啶、2-溴-4-醛基吡啶、 2-溴-5-醛基吡啶中的一種，優選4-醛基吡啶。 所述步驟(1)中的DL-絲氨酸與無水甲醇的重量體積比為1 : 4-8g/ml，DL-絲氨 酸與Amberlyst-15離子交換樹脂的重量比為1 : 2_5。 所述步驟(2)中的DL-絲氨酸甲酯與溶劑甲醇的重量體積比為1 : 2-8g/ml; DL-絲氨酸甲酯、消旋催化劑、拆分劑L-DBTA三者的摩爾比為1 : 0.01-0.1 : 0.5。
所述步驟(2)中還使用L-DBTA甲醇溶液進行滴加，L-DBTA與甲醇溶劑按照重量 體積比1 : 2-5g/ml配制。 所述步驟(3)中的D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽與鹽酸的摩爾比為1 : 6_12。
所述步驟(3)從反應產物中收集目標產物D-絲氨酸還包括如下步驟反應產物除 水，加入乙醇溶劑，三乙胺調節pH = 7，過濾，析出物用乙醇淋洗，干燥后得到D-絲氨酸白色
本發明的化學反應式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 用本發明制備方法得到的D-絲氨酸，熔點220 °C (分解)，比旋光度 [《=-14.66 o(C=10; 2 NHC1)，與ChemicalBook公開的熔點:220 °C，[《=-14.75
。(c=10; 2NHC1)—致。 本發明與現有技術相比較，采用消旋催化劑，實現了在DL-絲氨酸甲酯拆分為 D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽和L-絲氨酸甲酯*L_DBTA 二鹽的同時，L_絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽動態化連續轉化為D-絲氨酸甲酯*L-DBTA 二鹽，理論轉換率接近100% 。本發明方法 得到的D-絲氨酸其光學純度、化學純度均達到99%以上，拆分收率為78-88% ，提高了拆分 收率，大大降低了操作成本，產品質量穩定，適于工業化生產。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但實施例并不限制本發明的保護范圍。
實施例1 (1)制備DL-絲氨酸甲酯
在帶有攪拌、加熱、溫度計的反應器中分別加入84. 0g (0. 80mo 1) DL_絲氨酸， 400ml無水甲醇和252. Og Amberlyst_15離子交換樹脂，攪拌的同時加熱升溫至65°C ，維持 該溫度反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液回收后重復使用，固相物用30%氨水調 節pH二8，用每次200ml乙酸乙酯溶劑萃取3次，蒸除乙酸乙酯溶劑(溶劑回收后重復使 用)，得到DL-絲氨酸甲酯91. 6g，收率96. 2%，純度為99. 36% (HPLC)。
(2)制備D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽 在帶有攪拌、加熱、溫度計的反應器中分別加入23. 8g(0. 20mol)步驟(1)得到的 DL-絲氨酸甲酯，50ml甲醇，1. lg(0. Olmol) 2-醛基吡啶，攪拌的同時加熱升溫至60°C ， 2小 時內滴入拆分劑L-DBTA甲醇溶液[由35. 8g(0. lOmol)L-DBTA和100ml甲醇配制而成]，滴 完后同溫度下反應30分鐘，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液套用，結晶物用每次30ml甲醇溶 劑淋洗3次后干燥，得到結晶狀D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽50. 7g，拆分收率85. 2% ，熔 點:168. 3°C，比旋光度
(3)制備D-絲氨酸 在帶有攪拌、加熱、溫度計的反應器中加入48. 5g(0. 081mol)步驟(1)得 到的D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽，6N鹽酸108ml，室溫下攪拌，進行置換反應30分 鐘。反應液過濾除去拆分劑L-DBTA(回收后重復使用)，濾液攪拌下加熱在85t: 下進行水解反應1小時，反應物除水后加入75ml乙醇，用三乙胺調節pH = 7，析 出D-絲氨酸粗產物，經過濾，乙醇淋洗，烘干得D-絲氨酸白色結晶15. lg，收率 88. 6 % ;純度為99. 48 % (HPLC);光學純度:99. 39 % ;熔點219. 8 。C ， (ChemicalBook 值220 °C );比旋光度[a]^=-14.66 。 (C=10; 2 N HC1)， ChemicalBook值2o0=-14.75。(c=10; 2NHC1)。 實施例2 (1)制備DL-絲氨酸甲酯同實施例1。
(2)制備D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽 在帶有攪拌、加熱、溫度計的反應器中分別加入步驟(1)得到的DL-絲氨酸甲酯 23. 8g (0. 20mol) ， 180ml甲醇，2. lg (0. 02mol) 4-醛基吡啶，攪拌的同時加熱升溫至35 °C ， 3小時內滴入L-DBTA甲醇溶液[由35. 8g(0. 10mol)L-DBTA和72ml甲醇配制而成]，滴完 后同溫度下反應3小時，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液套用，結晶物用每次30ml甲醇溶劑 淋洗3次后干燥，得到結晶狀D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽47. lg，拆分收率79.2%，熔點 168. 5°C，比旋光度[a]2^;79.6。(C-2.5，水)。 (3)制備D-絲氨酸 同實施例1步驟(3)的方法，取45. Og (0. 075mol) D_絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽，用鹽酸解離，水解，得D-絲氨酸白色結晶14. 0g，收率89. 2 % ;HPLC : 99. 35 % ;光學純度99. 18 % ;熔點219. 2 °C (ChemicalBook值220 °C );比 旋光度[a]2D°=-14.63o(C=10; 2NHC1)， ChemicalBook值
(2)制備D-絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽 在帶有攪拌、加熱、溫度計的反應器中分別加入步驟(1)得到的DL-絲氨酸甲酯23. 8g(0. 20mol) ， 180ml甲醇，O. 37g(0. 002mol) 2-溴-4-醛基吡啶，攪拌的同時加熱升溫至55°C， l小時內滴入L-DBTA甲醇溶液[由35. 8g(0. lOmol) L-DBTA和140ml甲醇配制而成]，滴完后同溫度下反應1. 5小時，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液套用，結晶物經每次30ml甲醇溶劑淋洗3次后干燥，得到結晶狀D-絲氨酸甲酯吃-DBTA 二鹽52. 2g，拆分收率87. 8% ，熔點168. rc，比旋光度[a]g;78.9。(C-2.5,水)。 (3)制備D-絲氨酸 同實施例1步驟(3)的方法，取50. Og (0. 084mol) D_絲氨酸甲酯 L-DBTA 二鹽，用鹽酸解離，水解，得到D-絲氨酸白色結晶15. Og，收率85. 9 % ;純度99. 61 %(HPLC);光學純度99. 66 % ;熔點220. 2 °C (ChemicalBook值220 °C );比旋光度[a] ，=-14.70。 (C=10; 2 N HCl)， ChemicalBook值[a] ^=-14.75。 (c=10; 2 N HCl)。
權利要求
一種動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)制備DL-絲氨酸甲酯DL-絲氨酸、無水甲醇與Amberlyst-15離子交換樹脂，在20-70℃的溫度下，反應1-4小時，過濾得到的固相物用氨水調節pH＝8，乙酸乙酯萃取，蒸除溶劑后得到DL-絲氨酸甲酯；(2)制備D-絲氨酸甲酯·L-DBTA二鹽步驟(1)得到的DL-絲氨酸甲酯、溶劑甲醇、消旋催化劑在35-65℃的溫度下，在1-3小時內滴入拆分劑L-DBTA，反應0.5-3小時，反應液經冷卻，過濾，干燥，得到D-絲氨酸甲酯·L-DBTA二鹽結晶；(3)制備D-絲氨酸步驟(2)得到的D-絲氨酸甲酯·L-DBTA二鹽與鹽酸在室溫下反應10-30分鐘，反應液過濾，濾液與鹽酸在60-100℃下水解反應0.5-4小時，然后從反應產物中收集目標產物D-絲氨酸。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述消旋催化劑為2-醛基吡啶、3-醛基 吡啶、4-醛基吡啶、2-溴-4-醛基吡啶、2-溴-5-醛基吡啶中的一種。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述消旋催化劑優選為4-醛基吡啶。
4. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中，DL-絲氨酸與無水甲 醇的重量體積比為l : 4-8g/ml， DL-絲氨酸與Amberlyst-15離子交換樹脂的重量比為 1 : 2-5。
5. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中，DL-絲氨酸甲酯與溶劑 甲醇的重量體積比為1 : 2-8g/ml， DL-絲氨酸甲酯消旋催化劑拆分劑L-DBTA的摩爾比為i : o. oi-o. i : o. 5。
6. 根據權利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中，使用L-DBTA甲醇溶 液進行滴加，L-DBTA與甲醇溶劑按照重量體積比1 : 2-5g/ml配制。
7. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，D-絲氨酸甲酯'L-DBTA 二鹽與鹽酸的摩爾比為l : 6-12。
8. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，從反應產物中收集目標 產物D-絲氨酸包括如下步驟反應產物除水，加入乙醇溶劑，三乙胺調節pH = 7，過濾，析 出物用乙醇淋洗，干燥后得到D-絲氨酸白色結晶。
全文摘要
本發明公開了一種動力學拆分制備D-絲氨酸的方法，以DL-絲氨酸為原料，在Amberlyst-15離子交換樹脂的催化下與甲醇酯化得到DL-絲氨酸甲酯，DL-絲氨酸甲酯與拆分劑L-DBTA在消旋催化劑的作用下進行動態動力學拆分，得到的D-絲氨酸甲酯·L-DBTA二鹽，用鹽酸解離，水解，獲得本發明的目標產物D-絲氨酸。本發明與現有技術相比較，采用本發明的消旋催化劑，實現了L-絲氨酸甲酯·L-DBTA二鹽動態連續轉化為D-絲氨酸甲酯·L-DBTA二鹽，理論轉換率接近100％，大大提高了拆分收率，降低了操作成本，產品質量穩定，適于工業化生產。
文檔編號C07C227/34GK101735085SQ20091020131
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月17日 優先權日2009年12月17日
發明者安國成, 廖本仁, 錢柯君, 顧慧娟 申請人:上海化學試劑研究所