專利名稱：頭孢噻呋鈉的一種制備新方法
技術領域：
本發明主要涉及一種頭孢噻呋鈉的制備方法。
背景技術：
自頭孢類抗生素問世以來，經過60多年的研究和發展已經發展為4代60多個品 種的抗生素，大大提高了人類生活水平以及生活質量。但是近些年來抗生素的濫用，尤其是 人畜共用抗生素的濫用，導致很多細菌對抗生素產生了耐藥性，人們不得不加大抗生素的 使用劑量，同時也被迫研究新的抗生素以對抗已產生耐藥性的細菌。在大量資金投入的同 時也增加了環境負擔，因此抗生素濫用問題日益嚴重。人畜共用抗生素的濫用是導致該問 題的關鍵因素之一。因此，畜禽專用抗生素便應運而生，這類抗生素要求代謝迅速，在畜禽 體內殘留時間短，特異性強，在肉制品以及乳制品中殘留較少。頭孢噻呋是一種畜禽專用抗生素，是美國Pharmacia & upjohn公司開發的頭孢菌 素類獸藥，1988年通過美國藥品與食品管理局(FDA)批準，正式用于牛、羊、豬、禽等動物細 菌性疾病的治療。頭孢噻呋鈉在水中有良好的溶解性，易于制備注射用制劑，已經得到廣泛 的應用。近年來，該藥成為全球主要獸藥產品中銷售增長最快的藥品。目前由頭孢噻呋鹽酸制備頭孢噻呋鈉鹽的方法主要有以下幾種1)US20060094872中介紹了一種方法，在縮合反應結束后以堿調節pH = 5. 0-8. 0， 加入異辛酸鈉等有機弱酸鈉鹽，從而使頭孢噻呋鈉從溶劑中析出。這種方法的優點在于操 作簡單，但是反應中的三乙胺、氯化鈉等不易出去造成了產品質量不純的現象。2)US4937330提供了一種方法，先將頭孢噻呋鹽酸鹽懸浮在有機溶劑中，以陰離子 交換樹脂交換掉頭孢噻呋鹽酸鹽中的氯離子，得到游離酸后使用異辛酸鈉等有機弱酸鈉反 應，生成頭孢噻呋鈉從溶劑中析出。該方法的缺點在于產品純度由于鹽酸交換不徹底使產 品中含有氯化鈉而受到影響，而且使用離子交換樹脂操作相對復雜，而且涉及到離子交換 容量和回收率等因素使該方法成本相對較高。3)US6555679介紹了一種方法將頭孢噻呋鹽酸鹽轉化為鈉鹽。將頭孢噻呋鹽酸鹽 懸浮與有機溶劑中，同N，0-雙三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅脲、六甲基二硅氮烷等試劑作 用，得到自由酸后同乳酸鈉等試劑作用得到頭孢噻呋鈉，該方法由于使用硅烷試劑成本也 相對較高，而且存在頭孢噻呋鈉難以烘干、穩定性不好的問題4)CN200710087836中提供了一種方法，這種方法是在縮合反應后先制備得到雙芐 基二乙胺鹽，然后以陽離子交換樹脂處理后以有機弱酸鈉鹽作用得到頭孢噻呋鈉。該方法 優點在于純度有所保證，收率相對較高，但是成本難以控制，并且產品的純度和溶解性達不 到藥用要求。5)US20080221076中介紹了一種方法，將頭孢噻呋鹽酸鹽懸浮在水相中使用堿直 接制備得到頭孢噻呋鈉水溶液，然后通過添加氯化鈉增大溶劑離子強度，使頭孢噻呋鈉從 溶液中析出，該方法成本低廉，產品純度非常高，但是美中不足的是，由于頭孢噻呋鈉的水 溶性很好，使這種方法收率偏低，而且由于有氯化鈉的殘留，產品的含量相對較低。
綜上所述，現有工藝路線在合成頭孢噻呋鈉中通常存在產物純度不足，收率不高， 生產成本高等缺點。本工藝通過對現有工藝路線的研究改進，得到了一條工藝成熟，轉化收 率較高可達90 %左右，成本低廉的制備路線。
發明內容
本發明的目的在于，提供一條化合物(6R，7R)-7-[2-0-氨基噻 唑-4-基)-(Z) -2-(甲氧亞胺基)乙酰氨基]-3- [ (2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧 酸鈉即頭孢噻呋鈉(II)的成鹽新方法。為了使頭孢噻呋鈉更好的進行工業化大生產，本發明提供的制備方法，解決了產 品收率低，容易變質，純度低等問題；選用合適的堿以及選用合適的溶劑提高了反應收率， 同時大大降低了生產成本。為了實現上述發明目的，本發明采用以下兩種技術方案路線一選擇一種有機溶劑將頭孢噻呋鹽酸鹽(III)溶解于其中，以含鈉的有機 堿或無機堿進行游離并成鹽，只需一步反應即從頭孢噻呋鹽酸鹽制備得到頭孢噻呋鈉鹽 (II)，最后加入大量頭孢噻呋鈉不溶的有機溶劑，或減壓蒸除溶劑，以高收率得到頭孢噻呋 鈉。路線二 選擇使用醚與醇的混合溶劑或其他有機混合溶劑，將頭孢噻呋鹽酸鹽溶 解于這種混合溶劑中，加入含鈉的有機堿或無機堿進行反應，過濾出去不溶物，得到頭孢噻 呋的游離酸(I)，最后加入異辛酸鈉等鈉轉移試劑的有機溶劑，得到頭孢噻呋鈉，低溫條件 下析出大量固體得到頭孢噻呋鈉。
權利要求
1.一種由頭孢噻呋鹽酸鹽制備頭孢噻呋鈉即(6R，7R)-7-[2-Q-氨基噻 唑-4-基)-(Z) -2-(甲氧亞胺基)乙酰氨基]-3- [ (2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧 酸鈉的方法，它包括頭孢噻呋鹽酸鹽在有機溶劑中于_30°C到40°C的溫度下與堿反應，一 步得到頭孢噻呋的鈉鹽溶液或者游離酸溶液，頭孢噻呋游離酸可以使用用2-乙基己酸鈉 等鈉交換試劑處理得到頭孢噻呋鈉，通過加入大量析晶溶劑使頭孢噻呋鈉析出或者通過其 他方法濃縮除去溶劑，經過濾干燥得到頭孢噻呋鈉。
2.根據權利要求1由頭孢噻呋鹽酸鹽制備頭孢噻呋游離酸溶液的方法，其特征在于 頭孢噻呋鹽酸鹽和無機堿反應中所說的有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷、乙 二醇單甲醚等醚類、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等二甲基酰胺類、丙酮等酮類、乙醇、甲 醇、異丙醇等醇類的單一溶劑體系，或上述合適比例的混合溶劑。混合溶劑的混合比例在 1 0. 3 至Ij 1 3 之間。
3.根據權利要求2制備頭孢噻呋游離酸溶液的溶劑用量，其特征在于頭孢噻呋鹽酸鹽 與溶劑的質量比在1 5到1 40之間。最優選1 10到1 20。
4.根據權利要求1制備頭孢噻呋游離酸溶液的方法，其特征在于頭孢噻呋鹽酸鹽和堿 反應中所說的堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等無機堿類，2-乙基己酸鈉等有機堿類。
5.根據權利要求4由頭孢噻呋鹽酸鹽制備頭孢噻呋游離酸溶液中使用的堿的用量，其 特征在于頭孢噻呋鹽酸鹽與堿的當量比為1 0.8到1 5之間，優選1 1.2到1 3 之間。
6.根據權利要求1制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑 反應中使用的鈉交換試劑包括2-乙基己酸鈉、乙酸鈉、乙酰乙酸鈉等有機酸鈉鹽，還可以 包括碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機酸鈉鹽。
7.根據權利要求6由頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑的反應中鈉交換試劑的用量，其特 征在于頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑的當量比在1 0.8到1 5之間。
8.根據權利要求1頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑成鹽反應后加入大量析晶溶劑促使 頭孢噻呋鈉析出，其特征在于所使用的析晶溶劑包括四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷、 乙醚等醚類，丙酮等酮類，乙酸乙酯等酯類，二氯甲烷等鹵代烷烴類，乙醇、甲醇、異丙醇等 醇類，甲苯、苯、二甲苯等芳香族衍生物。
9.根據權利要求8頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑成鹽反應后所加入的析晶溶劑的量， 其特征在于頭孢噻呋鹽酸鹽與析晶溶劑的質量比為1 15到1 100之間，最優選1 30 到1 70之間。
10.根據權利要求1頭孢噻呋鹽酸鹽和堿的反應，其特征在于頭孢噻呋鹽酸鹽與無機 堿在有機溶劑中，可以從頭孢噻呋鹽酸鹽不經游離、再成鹽等步驟，直接一步制備得到頭孢 噻呋鈉，在析晶溶劑中直接析晶得到頭孢噻呋鈉。
11.根據權利要求10頭孢噻呋鹽酸鹽和堿的一步反應制備鈉鹽，其特征在于使用的堿 包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等無機堿、2-乙基己酸鈉等有機弱酸鈉鹽。
12.根據權利要求11頭孢噻呋鹽酸鹽與堿的一部反應制備鈉鹽，其特征在于頭孢噻呋 鹽酸鹽與使用的堿的當量比為1 1.8到1 5之間，優選1 2.2到1 4之間。
13.根據權利要求10頭孢噻呋鹽酸鹽和堿的一部反應制備鈉鹽，其特征在于使用的有 機溶劑包括乙二醇單甲醚、一縮二乙二醇等縮醇醚類、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等甲基酰胺類，或者以上兩類溶劑與甲醇、乙醇、異丙醇等醇類的互配混合溶劑。
14.根據權利要求13頭孢噻呋鈉的一步法成鹽反應中，使用的頭孢噻呋鹽酸鹽與有機 溶劑的質量比為1 2到1 30之間，最優選1 5到1 20之間。
15.根據權利要求10頭孢噻呋鹽酸鹽和堿的一步反應制備鈉鹽，其特征在于使用的析 晶溶劑包括四氫呋喃、乙醚、二氧六環等醚類、丙酮等酮類，乙酸乙酯等酯類，二氯甲烷等鹵 代烷烴類，乙醇、甲醇、異丙醇等醇類，甲苯、苯、二甲苯等芳香族衍生物。
16.根據權利要求15頭孢噻呋鈉的析晶過程，其特征在于頭孢噻呋鹽酸鹽與析晶溶劑 的質量比為1 15到1 100之間，最優選1 30到1 70之間。
17.根據權利要求1頭孢噻呋鹽酸鹽制備頭孢噻呋鈉鹽的溫度，其特征在于可以從-30 度到40度，優選溫度在低于室溫0到20度條件下進行操作。
全文摘要
本發明提供了一種由頭孢噻呋鹽酸鹽制備鈉鹽的新方法，選用了一種合適的溶劑，使用碳酸氫鈉等無機弱堿或有機弱酸鹽與頭孢噻呋鹽酸鹽反應，只需一步即從頭孢噻呋鹽酸鹽以高收率得到鈉鹽，產品質量達到農業部質量標準。與現有工藝路線相比，該工藝路線具有選擇的原料與試劑廉價易得，工藝成本低，環境污染小，產品收率高(90％左右)等特點，適于工業化生產。
文檔編號C07D501/36GK102093391SQ20091020022
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月9日 優先權日2009年12月9日
發明者俞曉東, 吳范宏, 楊兵, 王飛, 趙敏 申請人:上海華理生物醫藥有限公司