專利名稱：锝標記雌二醇類衍生物及其參照化合物及其制備方法、應用和其中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種锝標記雌二醇類衍生物及其參照化合物及其制備方法、應用和其 中間體。
背景技術：
核醫學可以利用某些放射性藥物中標記核素的特殊物理性質，對多種腫瘤及其病 灶進行顯像。這一獨特的腫瘤診斷方法在臨床中已日益受到人們的重視。目前，用于顯像的 放射性核素主要有131I、153Sm、117mSn、186Re、_Re和99mTc等。其中，99mTc更是以其優良的物理 化學性質在腫瘤診斷領域倍受關注。99mTc的半衰期為6. 02小時，γ射線能量為140keV，輻 射損傷小，具有很好的顯像分辨率，而且可以方便地從99Mo-99mTc發生器淋洗得到Na99mTcO4 溶液。正因為其具有價廉易得、輻射損傷小等優點，使其成為目前核醫藥研發時最常用的放 射性核素。現有放射性顯像藥80%以上是與99mTc有關的放射性藥物。99mTc-高锝酸鈉(游 離的99mTc形式)的生物學行為也非常優異。研究表明，實驗動物靜脈注射99mTc-高锝酸鈉 發現，99mTc-高锝酸鈉只有很低的臟器吸收率，并很快地通過尿排泄，它在人體內的生物半 衰期< 10小時，因此即使99mTc標記的放射性藥物在體內發生核素脫落也不會對人體造成 嚴重的輻射損傷。99Ic的優良核性質以及99Mo-99mTc發生器的普遍應用已使99mTc放射性藥 物成為放射性藥物領域中的研究熱點。
近年來，具有動力學惰性的低價氧化態锝化合物[99mTc(CO)3(H2O)3]+的合成取得 了巨大的突破，從而為99mTc放射性藥物的發展注入了新的活力。但[99mTc (CO)3(H2O)3]+并 不能單獨作為放射性藥物，因為其不具有靶向性，且若用它直接標記生物分子時，標記率很 低，標記化合物很不穩定。因此，標記生物分子時，中間需要雙功能螯合劑(bifunctional chelating agents, BFCA)連接。BFCA猶如一座橋梁，一端連接要標記的目標化合物，作為 靶向性分子或用于輔助治療，另一端絡合放射性核素99mTc。BFCA分子中既具有很強螯合力 的基團，又含有可以與靶向性分子、生物大分子、單克隆抗體蛋白等形成共價連接的基團， 即生物分子通過雙功能螯合劑與["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +形成牢固的結合。
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，女性正常乳腺的細胞上存在雌激素受體(ER) 和孕激素受體(PR)，雌激素和孕激素通過雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)對細胞功能 進行調節。當細胞惡變時，腫瘤組織可以部分或全部保留正常的受體系統，其功能與正常細 胞相似。這種腫瘤細胞的生長仍然依賴原來的激素環境調節，稱為激素依賴性腫瘤，臨床上 稱為雌激素受體陽性乳腺癌。研究表明，大約2/3的乳腺癌細胞含有一定量的雌激素受體。 因而，目前臨床上對乳腺癌的治療常采用激素激動劑和激素拮抗劑以調節和抑制腫瘤病灶 的生長。但是由于癌細胞受體狀態的不同，對激素的療效存在很大的個體差異。顯然，監測 乳腺癌組織中的相關雌激素受體的濃度會有利于選擇更合適的治療方法來對乳腺癌患者 進行激素治療。
目前，研究人員正在研制類固醇受體顯像劑以便對這些腫瘤進行示蹤顯像。研究結果顯示，類固醇受體顯像不僅有助于乳腺癌的定位診斷或分期判斷，而且可以指導治療 決策和估計預后。目前已成功用于原發性和轉移性乳腺腫瘤顯像的是18F-雌二醇(FES)，并 通過成像實驗證明其在用選擇性雌激素受體調節劑Tamoxifen治療乳腺癌的效果。但是， 臨床上常用的正電子放射性核素有11C和18F都是由回旋加速器產生的。由于這些放射核素 的半衰期短(其中，11C的半衰期為20. 4分鐘，18F的半衰期為109. 7分鐘)，因而對于放化 標記的要求很高，特別是對于引入標記核素后的反應和處理時間上要求快速和高收率。這 些正電子放射性核素的使用是昂貴的，不具有廣泛的適用性，從而限制了諸如wF-雌二醇 (FES)等放射性藥物在日常臨床研究中的應用。
通過比較發現，99mTc具有很多優良的核素性質，T172為6. 02小時，γ射線能量為 140keV，而且可以很方便的從鉬锝發生器生產，成本較低，是當前最普遍使用的放射性核 素。因此，為開發出一種制備方法簡便，成本較低的雌激素受體顯像的放射性藥物來取代 18F-雌二醇(FEQ以便于具有更充分的時間對乳腺癌進行臨床實驗研究，研究者合成了很 多非放射性的雌二醇類錸配合物和放射性的雌二醇類锝配合物。現有的雌二醇類锝配合 物一般是對母體雌二醇7位或17位上的碳進行取代反應最終制得相應配合物，例如下式J 和式K所示的配合物。但是這些現有雌二醇類锝配合物由于親脂性太高或者快速的體內代 謝，導致其對靶組織的選擇性不好，顯像效果也較差，同時這些化合物的制備方法的放化產 率也不高。
因此，亟待尋找一種親脂性與體內代謝時間適中，且對靶組織的選擇性較好，放化 過程簡單易控，放化產率高的雌二醇類锝配合物。
發明內容
權利要求
1.一種如式νπ所示的锝標記雌二醇類衍生物；
2.如權利要求1所述的锝標記雌二醇類衍生物，其特征在于所述的χ為2、3或4；所 述的m為3;所述的η為1。
3.一種如式ΥΠ所示的锝標記雌二醇類衍生物的制備方法，其特征在于其包含下列步 驟溶劑中，將如式VI所示的化合物與三水合三羰基99m锝進行放射性標記，即可；
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的如式ΥΠ所示的锝標記雌二醇類 衍生物由下述方法制得在溶劑中，在孵育器中，將如式VI所示的化合物與三水合三羰基99m 锝進行放射性標記的反應，即制得化合物ΥΠ ；其中，所述的溶劑為有機惰性溶劑與水的混合 液；所述的三水合三羰基99m锝的放射性活度與化合物VI的摩爾比為ImCi IX ΙΟΛιπιοΙ ImCi 2X10_3mmol ；所述的孵育器的轉速為1000 2000轉/分；所述的反應的溫度為 25 60°C ；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得溶劑 中，將化合物V與化合物T進行親核取代反應，即可；
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得醇 類溶劑中，在堿性催化劑的作用下，將化合物V與化合物T進行親核取代反應，即制得化 合物VI;其中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇和正丙醇中的一種或多種；所述的堿性催化 劑為碳酸鈉、碳酸鉀和氫氧化鈉中的一種或多種；所述的化合物V與化合物T的摩爾比為 1 1. 1 1 1. 5 ；所述的堿性催化劑與化合物V的摩爾比為1 1. 2 1 3 ；所述的 反應的溫度為50°C 80°C ；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得溶劑 中，將化合物IV進行脫羥基的四氫吡喃保護基的反應，即可；
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得醇類 溶劑中，在催化劑作用下，將化合物IV進行脫羥基的四氫吡喃保護基的反應，即制得化合物 V;其中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇和正丙醇中的一種或多種；所述的催化劑為對甲苯 磺酸吡啶鹽、三乙胺和N，N- 二異丙基乙胺中的一種或多種；所述的化合物IV與催化劑的摩 爾比為1 1 4 1;所述的反應的溫度為5°C 50°C;所述的反應的時間以檢測反應完 全為止。
9.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶劑 中，將化合物III進行羰基和酯的還原反應，即可；
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得有 機惰性溶劑中，在負氫還原劑作用下，化合物III進行羰基和酯的還原反應，即制得化合物 IV ；其中，所述的有機惰性溶劑為乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷中的一種或多種；所述的負氫 還原劑為硼氫化鋰和/或氫化鋁鋰；所述的化合物III與負氫還原劑的摩爾比為1 1 1 3;所述的反應的溫度為-10°c 5°C ；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
11.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得溶劑中，將化合物II與化合物R (CH2CH2) XR或化合物R (CH2CH2O) m (CH2CH2) nR進行親核取代反應， 即可；
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下述方法制得 有機惰性溶劑中，在催化劑作用下，將化合物II與化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O) m (CH2CH2)nR進行親核取代反應，即制得化合物III ；其中，所述的有機惰性溶劑為乙醚、四氫 呋喃和二氯甲烷中的一種或多種；所述的催化劑為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和芐基三乙 基氯化銨中的一種或多種；所述的化合物II與催化劑的摩爾比為1 2 1 4;所述的化 合物II與化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR的摩爾比為1 1 1 5 ； 所述的反應的溫度為25°C 60°C ；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
13.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II由下述方法制得溶 劑中，將化合物I羰基α i位上的碳與碳酸二甲酯進行甲氧羰基化反應，即可；
14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II由下述方法制得 有機惰性溶劑中，在催化劑作用下，將化合物I羰基α工位上的碳與碳酸二甲酯進行甲氧羰 基化反應，即制得化合物II ；其中，所述的有機惰性溶劑為四氫呋喃、乙醚和二氯甲烷中的 一種或多種；所述的催化劑為氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣中的一種或多種；所述的化合物I 與催化劑的摩爾比為1 2 1 5;所述的化合物I與碳酸二甲酯的摩爾比為1 2 1 6 ；所述的反應的溫度為60°C 85°C ；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
15.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的化合物I由下列方法制得溶 劑中，使用二氫吡喃將化合物雌酚酮上的羥基進行上四氫吡喃保護基反應，即可；
16.如權利要求15所述的制備方法，其特征在于所述的化合物I由下列方法制得有 機惰性溶劑中，在催化劑作用下，使用二氫吡喃將化合物雌酚酮上的羥基進行上四氫吡喃 保護基反應，即制得化合物I ；其中，所述的有機惰性溶劑為四氫呋喃、乙醚和二氯甲烷中 的一種或多種；所述的催化劑為對甲苯磺酸吡啶鹽、三乙胺和N，N- 二異丙基乙胺中的一種 或多種；所述的雌酚酮與催化劑的摩爾比為3 1 8 1 ；所述的雌酚酮與二氫吡喃的摩 爾比為1 1 1 4;所述的反應的溫度為10°C 30°C ；所述的反應的時間以檢測反應 完全為止。
17.一種如式VDI所示的锝標記雌二醇類衍生物ΥΠ的參照化合物；
18.如權利要求17所述的如式VDI所示的锝標記雌二醇類衍生物ΥΠ的參照化合物的制 備方法，其特征在于其包含下列步驟溶劑中，將如式VI所示的化合物與溴化三羰基錸四 乙基胺配合物進行配合反應，即可；
19.如權利要求18所述的制備方法，其特征在于所述的化合物VDI由下述方法制得在 有機惰性溶劑中，將如式VI所示的化合物與溴化三羰基錸四乙基胺配合物進行配合反應， 即制得化合物VDh其中，所述的有機惰性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一種或多種； 所述的溴化三羰基錸四乙基胺配合物與化合物VI的摩爾比為1.1 1 2.5 1;所述的反應的溫度為15°C 55°C ；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
20. 一種制備化合物ΥΠ的中間體化合物VI、中間體化合物V、中間體化合物IV、中間體 化合物III、中間體化合物II或中間體化合物I ；
21. 一種權利要求1或2所述的如式ΥΠ所示的锝標記雌二醇類衍生物在制備乳腺癌診 斷顯像藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種锝標記雌二醇類衍生物及其參照化合物及其制備方法、應用和其中間體。該锝標記雌二醇類衍生物如式Ⅶ所示；其中，A為基團-(CH2CH2)x-或者基團-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，該x、m、n為整數，x為1～6，m為1～3，n為1～3。該锝標記雌二醇類衍生物具有適中的酯水分配數值，可用于制備乳腺癌診斷顯像藥物，體外實驗表明該類化合物與雌激素受體有很好的親和力，同時在PBS緩沖液、1mM的組氨酸溶液、1mM的半胱氨酸溶液、1mM的DTPA溶液和新生小牛血清中具有很好的體外穩定性代謝速度適中，有望成為一類靶向性好，適合在生物體內繼續深入研究的用于診斷顯像的放射性藥物。
文檔編號C07J17/00GK102030797SQ20091019633
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月24日 優先權日2009年9月24日
發明者朱華, 沈玉梅, 黃立梁 申請人:中國科學院上海應用物理研究所