專利名稱：一種利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，更具體地，涉及通過相轉移反
應來制備7-氯喹哪啶的方法，適于工業化生產。
背景技術：
7隱氯喹哪啶，化學名2-甲基-7-氯喹啉，英文名7-Chloroquinaldine， CAS No.: 4965-33-7，其化學結構式為
7-氯喹哪啶是合成止喘藥孟魯斯特(Montelukast)、選擇性白細胞三烯D4 受體拮抗劑MK-0679的重要中間體。7-氯喹哪啶屬于喹啉類化合物，合成制 造7-氯喹哪啶一般都采用間氯苯胺與巴豆醛(Crotonaldehyde)通過 Skraup-Doebner-Von Miller反應來進行，但由于副反應很多，反應所得產物 成分復雜，要得到目標主產物必須通過多步繁雜的分離手段，收率低，困難 重重。因此不斷有人對此反應進行研究，試圖通過合成反應的方式方法、工 藝條件的改變來提高反應主產物的收率，簡化后續的提純手段。
美國專利US51266456提出在通入無水氯化氫的非水醇類溶劑中用間氯 苯胺和巴豆醛進行Skmup反應，采用四氯對苯醌作氧化劑，收率較高，7-氯 相對5-氯異構體的選擇性也很好。但是該技術方案需要先向醇中通入定量的 無水氯化氫，安全性難保障，且操作復雜，工藝控制難度大，加之使用的氧 化劑較貴，后處理工序也較復雜，在反應結束減壓蒸餾除去酸性醇類溶劑后 還需加入大量甲苯再減壓蒸餾，再加入大量四氫呋喃沉析7-氯喹哪啶鹽酸鹽 粗品，固液分離得到7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品結晶后還需以大量四氫呋喃洗滌 除去其中所含的其它雜質，然后還需在少量甲醇、大量四氫呋喃組成的混合 溶劑中將所得到的7-氯喹哪啶鹽酸鹽重結晶，方能得到高純度的7-氯喹哪啶鹽酸鹽，收率61%，該方案所大量消耗的價格高且易揮發的四氫呋喃的溶劑 量和使用的氧化劑成本以及能耗制造成本是大規模工業化生產時難以承受 的，因此此項技術必須在進一步改進后才有工業化的價值。
中國專利CN 101367762A提出了一種7-氯喹哪啶的制備方法，在非水溶 劑中進行，將間氯苯胺無機酸鹽溶于醇類-芳烴類的混合溶劑中，與巴豆醛進 行閉環反應，得到7-氯喹哪啶的鹽，加堿中和后得到7-氯喹哪啶，優選的醇 類溶劑為甲醇，優選的芳香族化合物溶劑為鄰硝基甲苯，實際上鄰硝基甲苯 起到氧化劑的作用。使用的混合溶劑量也較大，提出的最佳的物料比，間氯
苯胺鹽巴豆醛混合溶劑二l: 1.2: 30，反應的最佳溫度為65°C 。有研究 表明，如果在反應體系中所使用的作為傅-克(Friedel-Crafts)縮合反應所必 須的路易斯酸催化劑如鹽酸的用量^.0當量時，7-氯喹哪啶的收率比較低； 鹽酸的用量必須大于1.0當量，才能得到正常的收率。而該中國專利CN 101367762A采用間氯苯胺無機酸鹽作為反應起始原料，沒有另外再添加路易 斯酸催化劑，顯然用酸量不夠。而且除了在苯環上帶有強供電子基團如甲氧 基等而不得不降低反應溫度之外，適當較高的反應溫度可得到相對較高的反 應收率。因此制備7-氯喹哪啶時，所選擇的反應溫度一般都以IO(TC左右為 好，.而CN 101367762A的技術方案中，優選反應溫度卻為65°C (甲醇的沸 點)。另外7-氯喹哪啶鹽酸鹽在甲醇中有一定的溶解度，該專利所描述的當 反應結束后，在溶劑量尚較大的情況下直接冷卻反應液即有白色7-氯喹哪啶 鹽酸鹽析出，這種可能性是比較小的。因此張振明等人所提出制備7-氯喹哪 啶的技術尚有待實踐驗證。
發明內容
本發明提出了通過相轉移催化反應來制備抗哮喘藥物孟魯斯特鈉 (Montelukast Sodium)的關鍵原料7-氯喹哪啶的方法，采用兩相溶劑體系， 在強路易斯酸催化條件下完成合成反應，能大幅度減少巴豆醛的聚合副反應， 解決因副反應過多造成的反應收率過低及雜質過多造成的提純困難的問題。
為了達到上述目的，本發明提供了一種在兩相體系中通過相轉移催化反 應來制備7-氯喹哪啶的方法，包括以下具體步驟
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中；
6步驟2，合成反應
步驟2.1，向稀酸水溶液中加入相轉移催化劑、氧化劑；
步驟2.2，攪拌下，將步驟1所得的間氯苯胺溶液滴加到上述配置好的稀酸溶液，加熱到98 103。C;
步驟2.3,在充分攪拌下，向步驟2.2中的溶液中滴加巴豆醛，滴加完畢后，保溫攪拌；
步驟3，提純反應產物
步驟3.1，冷至室溫，靜置分層，下層水相通過減壓蒸餾除去大部分鹽酸，得到濃的7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液；
步驟3.2，將該濃7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液再溶于水中，堿中和至pH8 10，析出7-氯喹哪啶粗品；
步驟3.3，該7-氯喹哪啶粗品經減壓蒸餾，重結晶精制，可得高純度的產物7-氯喹哪啶結晶。
Skraup-Doebner-Von Miller喹啉合成法可能的反應歷程被認為按如下方式進行
以本發明的7-氯喹哪啶的合成為例，按上述反應歷程，間氯苯胺先與巴豆醛發生邁克爾(Michael)加成反應而結合，然后在較強的路易斯酸的催化下醛基與芳環發生傅-克(Friedd-Crafts)反應縮合；再經過消除反應脫掉一分子水得到7-氯一二氫喹哪啶，最后經過氧化反應生成所需的目標產品7-氯喹哪啶。在上述過程中，副反應所產生的雜質有許多種，可例舉如下其中，主要的副反應異構產物是5-氯喹哪啶(1)，經研究表明，在鹽酸
一仲丁醇體系中反應則可最大限度地限制5-位異構體的生成；此外還有大量因巴豆醛在反應中自身聚合而形成的焦油狀雜質產物，在本發明的技術方案中采用的兩相反應體系可以大大減少這種雜質。
本發明中涉及的溶解間氯苯胺的有機相的溶劑選自與水不相溶的C4 C9低碳醇、烴類溶劑或該C4 C9低碳醇與烴類化合物組成的混合溶劑。
具體地，本發明中涉及的溶解間氯苯胺的有機相的溶劑選自正丁醇、仲
丁醇、異丁醇、正戊醇、仲戊醇、異戊醇、2-甲基-2-丁醇、己醇、異己醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、2-庚醇、辛醇、2-乙基己醇、仲辛醇、精制雜醇油、C4 CV混合低碳醇、磺化煤油、航空煤油、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰硝基甲苯、間氯硝基苯中的一種或一種以上的混合物。
本發明中涉及的稀酸溶液包括10% 37%濃度的鹽酸或10% 50%濃度的硫酸水溶液。
進一步地，本發明的技術方案優選仲丁醇作為有機相溶劑，且，稀酸溶液優選20%-31%鹽酸水溶液。
本發明中涉及的相轉移催化劑選自垸基酚聚氧乙烯醚OP-IO、烷基酚聚氧乙烯醚OP-7、氯化芐基三乙胺、溴化芐基三乙胺、四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丁基氟化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨及四丁基溴化銨中的一種或一種以上的混合物；
本發明中涉及的相轉移催化劑優選為烷基酚聚氧乙烯醚OP-10:氯化節基三乙胺=8: 2按質量比組成的混合物。
本發明中涉及的氧化劑選自四氯對苯醌、鄰硝基甲苯、間硝基氯苯及碘-碘化鉀中的一種或一種以上的混合物；
本發明中涉及的氧化劑優選為四氯對苯醌碘化鉀碘二9: 0.6: 0.4按
質量比組成的混合物。
本發明中涉及的助催化劑選自對二甲氨基吡啶、溴化鈉及其混合物。本發明中涉及的步驟3.2中，中和酸性溶液用的無機堿選自氨、氫氧化
鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物。
本發明中涉及的步驟3.3中，重結晶精制7-氯喹哪啶用的溶劑選自石油醚、甲醇、乙醇、環己垸、正己烷及乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合物；
本發明中涉及的重結晶7-氯喹哪啶用的溶劑優選為環己垸乙酸乙酯二9: l按質量比組成的混合物。
本發明技術方案的特點是使得Skmup-Doebner-Von Miller喹啉合成反應在包括有機相和酸性水溶液的兩相溶劑體系內進行，從而降低了巴豆醛聚合副反應的幾率；因為反應在兩相體系中平穩順利進行，可相當程度地提高反應收率，降低在反應產物中7-氯喹哪啶與雜質分離的難度。此反應方式可以下圖表示
<formula>formula see original document page 9</formula>
此外，Doebner-Miller反應本來要求嚴格控制醛的滴加速度和方式，由于反應在兩相中進行，巴豆醛的滴加速度對反應收率就不再產生什么大的影響，因此這一特征對大規模的工業化生產就特別有利。采用兩相反應方式后，只要在回收稀鹽酸后簡單地中和產物水相溶液即可得到顏色很淺接近白色的粗產物；再進一步精制后可得到高純度閃亮的白色鱗片狀結晶7-氯喹哪啶。本發明提供的方法反應過程溫和，安全，無危險操作，是適合規模化的工業生產方法。
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發明作進一步說明，但實施例并不限制本發明的保護范圍。實施例1
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中
將192克(1500mmo1)間氯苯胺溶解于250毫升2-乙基己醇、150毫升甲苯中，攪拌均勻。步驟2，合成反應
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機械攪拌、溫度計、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質量分數(580Ommo1)的工業級鹽酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、2.5克氯化芐基三乙胺、185克(750mmo1)四氯對苯醌、12克(72mmo1)碘化鉀、8.2克(32mmo1)碘、1.2克(lOmmol)對二甲氨基吡啶(DMAP)。然后在15分鐘內于室溫攪拌下通過滴液漏斗向燒瓶中滴加已經配好的間氯苯胺溶液。由于中和反應放熱，反應液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺鹽酸鹽析出。反應混合物攪拌加熱至100°C左右，滴加126克(1800mmo1)工業級巴豆醛，在1小時內滴加完畢。然后在98 103'C繼續保溫攪拌2小時。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應液。
步驟3，提純反應產物
將分出的水相反應液放在旋轉蒸發器內真空濃縮至余留約350毫升體積時，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到80。C左右攪拌脫色。趁熱過濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在l(TC左右，攪拌下向此水溶液滴加澄清的工業級18。/。質量分數的氨水中和酸性至pH8 10,析出大量淺棕色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反應生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，收集130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體220克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于7(TC溶解在由198毫升環己烷與22毫升乙酸乙酯組成的混合溶劑中，冷卻冰凍至一5。C左右，析出大量結晶，采用離心機離心甩干，再在真空烘箱中50°C干燥，可得高純度的產物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結晶200克，熔點為76.8 78°C, HPLC含量為99.8%，收率為75.1%。實施例2
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中
將192克(1500mmol)間氯苯胺溶解于250毫升C4 CV混合低碳醇、150毫升仲丁醇中，攪拌均勻。步驟2，合成反應
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機械攪拌、溫度計、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質量分數(5800mmo1)的工業級鹽酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-IO、 86克(627mmo1)鄰硝基甲苯、1.2克(lOmmol)對二甲氨基妣啶(DMAP)。然后在15分鐘內于室溫攪拌下通過滴液漏斗向燒瓶中滴加已經配好的間氯苯胺溶液。由于中和反應放熱，反應液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺鹽酸鹽析出。反應混合物攪拌加熱至10(TC左右，滴加126克(1800mmo1)工業級巴豆醛，在1小時內滴加完畢。然后在98 103。C繼續保溫攪拌2小時。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應液。
步驟3，提純反應產物
將分出的水相反應液放在旋轉蒸發器內真空濃縮至余留約350毫升體積時，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到8(TC左右攪拌脫色。趁熱過濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在l(TC左右，攪拌下向此水溶液滴加澄清的工業級18。/。質量分數的氨水中和酸性至pH8 10，析出大量淺棕色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反應生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，截取130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體200克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于70。C溶解在由180毫升bp.60 9(TC石油醚與20毫升乙醇組成的混合溶劑中，冷卻冰凍至一5"C左右，析出大量結晶，在小離心機內離心甩干，再在真空烘箱中5(TC干燥，可得高純度的產物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結晶180克，
ii熔點為76.9 78.1°C， HPLC含量為99.9%，收率為67.6%。
實施例3
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中
將192克(1500mmol)間氯苯胺溶解于250毫升仲辛醇、150毫升精制雜醇油中，攪拌均勻。步驟2，合成反應
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機械攪拌、溫度計、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質量分數(580Ommo1)的工業級鹽酸、IO克烷基酚聚氧乙烯醚OP-IO、 100克(635mmo1)間硝基氯苯、12克(72mmo1)碘化鉀、8.2克(32mmo1)碘。然后在15分鐘內于室溫攪拌下通過滴液漏斗向燒瓶中滴加已經配好的間氯苯胺溶液。由于中和反應放熱，反應液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺鹽酸鹽析出。反應混合物攪拌加熱至10(TC左右，滴加126克(1800mmo1)工業級巴豆醛，在1小時內滴加完畢。然后在98 103'C繼續保溫攪拌2小時。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應液。
步驟3，提純反應產物
將分出的水相反應液放在旋轉蒸發器內真空濃縮至余留約350毫升體積時，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到8(TC左右攪拌脫色。趁熱過濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在1(TC左右，攪拌下向此水溶液滴加澄清的工業級18。/。質量分數的氨水中和酸性至pH8 10，析出大量淺棕色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反應生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，截取130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體210克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于7(TC溶解在由198毫升bp.60 90。C石油醚與22毫升乙醇組成的混合溶劑中，冷卻冰凍至一5。C左右，析出大量結晶，在小離心機內離心甩干，再在真空烘箱中5(TC干燥，可得高純度的產物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結晶195克，熔點為76.6 77.8°C, HPLC為含量99.7%,收率為73.2%。實施例4步驟l，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中
將192克(1500mmol)間氯苯胺溶解于400毫升工業甲苯中，攪拌均勻。 步驟2，合成反應
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機械攪拌、溫度計、球形回流冷凝管、滴 液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質量分數(580Ommo1)的工業級鹽 酸、IO克垸基酚聚氧乙烯醚OP-IO、 370克(150Ommo1)四氯對苯醌。然后 在15分鐘內于室溫攪拌下通過滴液漏斗向燒瓶中滴加已經配好的間氯苯胺 溶液。由于中和反應放熱，反應液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺 鹽酸鹽析出。反應混合物攪拌加熱至IO(TC左右，滴加126克(1800mmo1) 工業級巴豆醛，在l小時內滴加完畢。然后在98 103'C繼續保溫攪拌2小 時。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應液。
步驟3，提純反應產物
將分出的水相反應液放在旋轉蒸發器內真空濃縮至余留約350毫升體積 時，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶 鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到8(TC左右攪拌脫色。趁熱過 濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在1(TC左右，攪拌下向此水溶液 滴加澄清的工業級18。/。質量分數的氨水中和酸性至pH8 10，析出大量淺棕 色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗 除去中和反應生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒 瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，截取130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體192克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于 70。C溶解在由198毫升環己烷與22毫升乙酸乙酯組成的混合溶劑中，冷卻冰 凍至一5"左右，析出大量結晶，在小離心機內離心甩干，再在真空烘箱中 50。C干燥，可得高純度的產物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結晶182克，熔點 為77 77.8°C， HPLC含量為99.9%,收率為68.3%。
盡管本發明的內容已經通過上述優選實施例作了詳細介紹，但應當認識 到上述的描述不應被認為是對本發明的限制。在本領域技術人員閱讀了上述 內容后，對于本發明的多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發明的 保護范圍應由所附的權利要求來限定。
權利要求
1.一種利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟步驟1，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中；步驟2，合成反應步驟2.1，向稀酸水溶液中加入相轉移催化劑、氧化劑；步驟2.2，攪拌下，將步驟1所得的間氯苯胺溶液滴加到上述步驟2.1配置好的稀酸溶液，加熱到98～103℃；步驟2.3，在充分攪拌下，向步驟2.2中的溶液中滴加巴豆醛，滴加完畢后，保溫攪拌；步驟3，提純反應產物。
2. 如權利要求1所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步驟l中所述的有機溶劑選自與水不相溶的C4 C9低碳醇、烴類 溶劑或該C4 C9低碳醇與烴類化合物組成的混合溶劑。
3. 如權利要求2所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的有機相溶劑選自正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇、仲戊醇、 異戊醇、2-甲基-2-丁醇、己醇、異己醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、2-庚醇、 辛醇、2-乙基己醇、仲辛醇、精制雜醇油、磺化煤油、航空煤油、甲苯、 二甲苯、氯苯、鄰硝基甲苯、間氯硝基苯中的一種或一種以上的混合物。
4. 如權利要求1所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟2.1中所述的稀酸溶液選自10% 37%濃度的鹽酸或10% 50%濃度的稀硫酸。
5. 如權利要求4所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述有機相溶劑為仲丁醇，且，稀酸溶液為20%-31%鹽酸水溶液。
6. 如權利要求1所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步驟2.1中所述的相轉移催化劑選自垸基酚聚氧乙烯醚OP-IO、烷 基酚聚氧乙烯醚OP-7、氯化芐基三乙胺、溴化芐基三乙胺、四甲基氟化 銨、四乙基氟化銨、四丁基氟化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丁 基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨及四丁基溴化銨中的一種或一種 以上的混合物。
7. 如權利要求6所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的相轉移催化劑選自烷基酚聚氧乙烯醚OP-10與氯化節基三乙 胺的質量比為8: 2的混合物。
8. 如權利要求1所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟2.1中所述的氧化劑選自四氯對苯醌、鄰硝基甲苯、間硝基氯 苯及碘—碘化鉀中的一種或一種以上的混合物。
9. 如權利要求8所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述氧化劑為四氯對苯醌碘化鉀碘=9: 0.6: 0.4按質量比組成的混合物。
10. 如權利要求1所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟2.1中還添加有助催化劑。
11. 如權利要求10所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的所述的助催化劑選自對二甲氨基吡啶、溴化鈉及其混合物。
12. 如權利要求1所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述步驟3還包括步驟3.1，冷至室溫，靜置分層，下層水相通過減壓蒸餾除去大部分鹽酸，得到濃的7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液；步驟3.2，將該濃7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液再溶于水中，堿中和至pH8 ,10，析出7-氯喹哪啶粗品。
13. 如權利要求12所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在所述步驟3.2中，中和酸性溶液所用的堿選自氨水、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物。
14. 如權利要求12所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述步驟3還包括步驟3.3，步驟3.2所得的7-氯喹哪啶粗品經減壓蒸餾，重結晶精制， 可得高純度的產物7-氯喹哪啶結晶。
15. 如權利要求14所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟3.3中，所述的重結晶7-氯喹哪啶用的溶劑選自石油醚、甲醇、 乙醇、環己烷、正己烷及乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合物。
16. 如權利要求15所述的利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的重結晶7-氯喹哪啶用的溶劑所述重結晶7-氯喹哪啶用的溶劑 優選為環己垸乙酸乙酯=9: l按質量比組成的混合物。
全文摘要
本發明涉及一種利用相轉移反應制備7-氯喹哪啶的方法，該方法包括步驟1，將間氯苯胺溶解于有機溶劑中；步驟2，合成反應向稀酸水溶液中加入相轉移催化劑、氧化劑；攪拌下，將步驟1所得的間氯苯胺溶液滴加到上述配置好的稀酸溶液，加熱到98～103℃；在充分攪拌下，滴加巴豆醛，滴加完畢后，保溫攪拌；步驟3，提純反應產物。本發明采用兩相溶劑體系，在強路易斯酸催化條件下完成合成反應，有效地減少副反應，降低提純難度，提高收率，本發明的技術方案適于工業化生產。
文檔編號C07D215/18GK101638382SQ20091019460
公開日2010年2月3日 申請日期2009年8月26日 優先權日2009年8月26日
發明者琦 周, 虞人杰 申請人:上海益民化工有限公司