專利名稱：：一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-對甲氧基芐基頭孢菌素的合成方法
技術領域：
：本發明涉及化學藥中間體的一種合成方法。
背景技術：
：7-苯乙酰氨基-3_乙烯基-4-對甲氧基芐基頭孢菌素(簡稱GVNE)是合成頭孢克肟、頭孢地尼等的其中一個中間體。頭孢克肟與頭孢地尼均是第三代口服頭孢菌素，具有廣譜、高效、低毒等特點。GVNE其結構式如下制備GVNE—般采用Wittig法，用GCLE(7-苯乙酰氨基_3_氯甲基_4_對甲氧基芐基頭孢菌素酸)為原料，先與三苯基膦和碘化鉀(或碘化鈉)反應生成膦鹽，再與甲醛反應即生成GVNE。通過萃取，將有機相與水相分離后，蒸餾出有機溶劑，用甲醇純化即得GVNEA口廣PRo目前制備GVNE，因所用溶劑不同，工藝略有差異。傳統工藝都采用混合有機溶劑法，所用溶劑一般為丙酮+二氯甲烷、丙酮+三氯甲烷、丙酮+DMA(N，N-二甲基乙酰胺)+氯代甲烷、丙酮+匿F(N，N-二甲基甲酰胺)+氯代甲烷、DMA(或匿F)+氯代甲烷等。制備GVNE分兩步(但現在都使用一鍋法，將兩步反應合為一步反應)第一步GCLE+碘化物+三苯基膦，生成膦鹽。這步反應所用溶劑一般為丙酮、DMF(DMA)、丙酮+DMF(DMA)、氯代甲烷+DMF(DMA)或氯代甲烷+丙酮。選丙酮或DMF，是因為碘化物為無機鹽，只有這兩種溶劑能較好將其溶解，選氯代甲烷做溶劑，也須同時加入DMF或丙酮，達到溶解碘化物的目的。第二步膦鹽與甲醛和氫氧化鈉水溶液反應，生成GVNE，若上步反應采取丙酮或DMF(DMA)作為溶劑，這步即必須加入氯代甲烷，因為只有如此，才可在后處理時，使溶于有機相中的GVNE與大量水溶性副產物分離，達到純化作用。若上步反應采用的是氯代甲烷作為主溶劑，則這步須補加丙酮等，因為單是氯代甲烷，無法與水溶液的甲醛相混溶，為兩相反應，因此收率低。若加入丙酮或DMA等，由于它們即能溶于氯代甲烷，也能溶于甲醛水溶液，使反應成為均相反應，收率提高。因此以往此類反應，無論怎樣變換溶劑，都擺脫不了須使用混合溶劑的路線。混合溶劑的回收有一定難度如易產生共沸，須進行預處理，回收率低等，致使成本難以下降，環保問題突出。具文獻報道，一般制備GVNE采用以下工藝GCLE+KI(或NJ)+PPh3+第一種有機溶劑(1)—生成膦鹽，加入氫氧化鈉、甲醛、第COOCH7PhOCH二種有機溶劑，再反應，經分層萃取一減壓蒸餾一甲醇純化一制得GVNE。
發明內容本發明的目的在于提供一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-對甲氧基芐基頭孢菌素的合成方法，它是一種工藝簡便，適合工業化生產，能有效回收溶劑，低污染，收得率高，成本低的制備GVNE的合成法。本發明的技術解決方案是A:GCLE在僅有一種有機溶劑存在條件下，所指有機溶劑是丙酮、丁酮_2、DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氫呋喃，其溶劑用量為GCLE與溶劑重量比是l:l至l:50，通過加入碘化鉀與三苯基膦，使GCLE生成相應的膦鹽，以及而后加入氫氧化鈉與甲醛進行反應，經減壓蒸餾，通過加入甲醇，使產品純化除去有機雜質；B:產品經離心甩濾即可去除有機雜質，用原料GCLE與洗滌產品的水的重量比為1:2至1:100的室溫水沖洗去除水溶性雜質，甩干后再用不少于2倍GCLE投料量的5t:的50%甲醇水溶液泡洗甩干除去殘留有機雜質并使產品易于烘干。以上所述僅有一種有機溶劑是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或者是乙腈。本發明所述僅有一種有機溶劑是丙酮、丁酮-2、DMA或者是DMF。以上所述僅有一種有機溶濟是丙酮。本發明所述的溶劑用量為GCLE與溶劑重量比是1:3至1:25。以上所述的溶劑用量為GCLE與溶劑重量比是1:4.7。本發明所述的原料GCLE與洗滌產品用水量的重量比是1:IO至I:60。以上所述的原料GCLE與洗滌產品的用水量的重量比是1:30。本發明將此工藝簡化為GCLE+KI+PPh3+丙酮一膦鹽，在氫氧化鈉、甲醛存在條件下進行反應，再經減壓蒸餾，及經甲醇純化，制得GVNE，即在丙酮存在下，通過加入碘化鉀與三苯基膦，使GCLE生成相應的膦鹽，而后加入氫氧化鈉與甲醛反應，反應完成，減壓蒸餾除去丙酮，通過加入甲醇，使產品純化除去有機雜質，離心后用大量水沖洗除去水溶性雜質。本發明整個反應只使用單一有機溶劑-丙酮，此方法不存在與水互溶問題，但丙酮無法與水相分離，不能通過分層、萃取達到去除水相中的雜質之目的。本發明在后處理方面進行了相應的改造，克服由于改換成單一溶劑而產生的一系列問題，如將產品的去雜步驟改在離心之后，使用大量的水進行沖洗(無需打漿洗滌，不增加操作難度)，即可達到分層萃取之同等效果，在產品質量不受影響的情況下，收率還有所提高，穩定在80%以上，達80-82%(重量收率)。本發明與使用混合有機溶劑技術相比。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發明由于蒸餾過程可控性強，操作簡便，因此在生產上失誤少，收率、質量易于穩定在較優水平上。傳統方法蒸餾濃縮的操作步驟的可控性較差，終點難于準確判斷，生產上難以避免產生失誤，導致收率與質量不易穩定。本發明具有以下優勢1、有機溶劑單一化，利于溶劑的回收套用，回收率與純度均高，降低原料成本。2、減少了有機溶劑的總使用量，降低原料成本。3、省去分層萃取步驟，生產上可極大縮短了生產周期與反應罐的使用，降低制造成本。4、反應總體積減少，利于擴大生產的批投料量，降低制造成本。5、無須進行多次蒸餾；無須為防結塊預加甲醇，致使蒸出液不單含有丙酮與二氯甲烷等混合溶液，還含有一定量的甲醇，造成甲醇不必要的損耗，蒸出液為多種混合體，極大地增加了回收套用的技術難度與成本。傳統方法的蒸餾終點難以準確控制，若蒸出液不足，收率低、若蒸出液過多，質量差。本發明可將丙酮一次性全部蒸出(蒸出液為單一丙酮液)，因反應的水液仍保留在體系中，故不存在產品結塊之隱患，可一次性將丙酮全蒸出，避免蒸餾過程須加入甲醇造成不必要的甲醇損失與增加回收溶劑的難度，如此使得蒸餾終點易于控制，使收率與質量的穩定性增加，降低了產品的質量和收率波動大的風險。總蒸餾時間縮短了三分之一，操作簡化，提高了生產效率。具體實施方式實施例1在反應罐內加入470公斤丙酮、100公斤GCLE、12公斤碘化鉀、33公斤三苯基膦，于2(TC反應1.5小時，同溫下加入110升37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90升，反應1小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500升，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000升室溫水沖洗，甩干后再用5t:的50%(v/v)甲醇水溶液200升泡洗，甩干.45t:真空干燥得白色GVNE82公斤，重量收率為82%，純度98%。實施例2在反應瓶內加入300g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20。C反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE77g，重量收率為77%，純度92%。實施例3在反應瓶內加入2500g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于2(TC反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應l小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45。C真空干燥得白色GVNE82g，重量收率為82%，純度98%。實施例4在反應瓶內加入100g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于2(TC反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應2小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE65g，重量收率為65%，純度89%。實施例5在反應瓶內加入5000g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于2(TC反應2.0小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應3小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45。C真空干燥得白色GVNE80g，重量收率為80%，純度98%。實施例6在反應瓶內加入470g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于2(TC反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用1000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE83g，重量收率為83%，純度89%。實施例7在反應瓶內加入470g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于2(TC反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用6000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE82g，重量收率為82%，純度98%。實施例8在反應瓶內加入470g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20。C反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用200ml室溫水沖洗，甩干后再用5°C的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE85g，重量收率為85%，純度85%。實施例9在反應瓶內加入470g丙酮、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20。C反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丙酮蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用10000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE82g，重量收率為82%，純度98%。實施例10GVNE的制備在反應瓶內加入900ml丁酮-2、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20°C反應2小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內，慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應l小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無丁酮-2蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45。C真空干燥得白色GVNE78g，重量收率為78%，純度96%。實施例11GVNE的制備在反應瓶內加入800ml二氯甲烷、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20。C反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應l小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無二氯甲烷蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45。C真空干燥得白色GVNE65g，重量收率為65%，純度89%。在反應瓶內加入1000ml三氯甲烷、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20°C反應2.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應3小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無三氯甲烷蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5°。的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，離心，甩干，45t:真空干燥得白色GVNE62g，重量收率為62%，純度88%。實施例13GVNE的制備在反應瓶內加入800ml乙腈、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20。C反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應l小時。于25-3(TC下進行減壓蒸餾至無乙腈蒸出為止。加入甲醇500ml，室溫攪拌1小時，降溫至5t:再攪拌1小時，離心甩干，用3000ml室溫水沖洗，甩干后再用5"的50%(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，離心，甩干，45。C真空干燥得白色GVNE66g，重量收率為66%，純度80%。實施例14GVNE的制備在反應瓶內加入800ml二氯甲烷、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于2(TC反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。加水1000ml，攪拌20分鐘，靜止30分鐘，分出水液，用500ml的二氯甲烷萃取后，合并二氯甲烷液，于25-3(TC下進行減壓蒸餾至總體積為700ml時，加入2000ml甲醇，攪拌1小時，繼續減壓蒸餾至總體積為1500ml時，停止蒸餾，降溫至5t:再攪拌2小時，離心，甩干，用5t:的50%(v/v)甲醇水溶液100ml泡洗，甩干.45。C真空干燥得白色GVNE65g，重量收率為65%，純度89%。實施例15GVNE的制備在反應瓶內加入1000ml三氯甲烷、100gGCLE、12g碘化鉀、33g三苯基膦，于20°C反應1.5小時，同溫下加入110ml37%的甲醛水溶液，在1小時內慢慢加入6%(g/g)的氫氧化鈉水溶液90ml，反應1小時。加水1000ml，攪拌20分鐘，靜止30分鐘，分出水液，用500ml的三氯甲烷萃取后，合并三氯甲烷液，于25-3(TC下進行減壓蒸餾至總體積為700ml時，加入2000ml甲醇，攪拌1小時，繼續減壓蒸餾至總體積為1500ml時，停止蒸餾，降溫至5"再攪拌2小時，離心，甩干，用5"的50%(v/v)甲醇水溶液100ml泡洗，甩干.45。C真空干燥得白色GVNE62g，重量收率為62%，純度88%。權利要求一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-對甲氧基芐基頭孢菌素的合成方法，其特征是AGCLE在僅有一種有機溶劑存在條件下，所指有機溶劑是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氫呋喃，其溶劑用量為GCLE與溶劑重量比是1∶1至1∶50，按常規方法，通過加入碘化鉀或碘化鈉與三苯基膦，使GCLE生成相應的膦鹽，以及而后加入氫氧化鈉與甲醛進行反應，經減壓蒸餾，通過加入甲醇，使產品純化除去有機雜質；B產品經離心甩濾即可去除有機雜質，用原料GCLE與洗滌產品的水的重量比為1∶2至1∶100的室溫水沖洗去除水溶性雜質，甩干后再用不少于2倍GCLE投料量的5℃的50％甲醇水溶液泡洗甩干除去殘留有機雜質并使產品易于烘干。2.根據權利要求1所述合成方法，其特征是所述僅有一種有機溶劑是丙酮、丁酮_2、DMA、DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或者是乙腈。3.根據權利要求2所述合成方法，其特征是所述僅有一種有機溶劑是丙酮、丁酮_2、DMA或者是匿F。4.根據權利要求3所述合成方法，其特征是所述僅有一種有機溶濟是丙酮。5.根據權利要求1所述合成方法，其特征是溶劑用量為GCLE與溶劑重量比是1:3至i:25。6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征是溶劑用量為GCLE與溶劑重量比是i:4.7。7.根據權利要求1所述合成方法，其特征是原料GCLE與洗滌產品用水量的重量比是i:io至i:60。8.根據權利要求7所述合成方法，其特征是原料GCLE與洗滌產品的用水量的重量比是i:30。全文摘要本發明涉及一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-對甲氧基芐基頭孢菌素的合成方法，它是化學藥中間體的合成領域，本發明是GCLE在僅有一種有機溶劑存在條件下，接常規方法通過加入碘化鉀與三苯基膦而生成相應的膦鹽，爾后加入氫氧化鈉與甲醛反應，經減壓蒸餾，通過加入甲醇，使產品純化除去有機雜質，經離心甩濾，再用大量的水沖洗去除水溶性雜質，甩干后用5℃的50％甲醇水溶液泡洗，甩干。本發明是一種工藝簡便，適合工業化生產，能有效回收溶劑，低污染，收得率高，成本低的合成方法。文檔編號C07D501/00GK101698669SQ20091019329公開日2010年4月28日申請日期2009年10月26日優先權日2009年10月26日發明者傅海燕申請人:廣州白云山制藥股份有限公司