專利名稱：檸檬酸磷酸酯的合成方法
技術領域：
本發明屬于天然有機化合物合成領域。
背景技術：
檸檬酸磷酸酯(Phosphocitrate，簡稱PC)最早是從人尿液和大鼠肝的線粒體中 提取出來的(W.P.Tew， C.Mahle et al. Biochemistry, 1980， 19 (9) : 1983-1988)，發現它對 磷酸鈣的沉淀和結晶有很好的抑制效果，可以有效的防止含鈣結晶在骨關節和骨組織中沉 淀，用于治療骨關節炎，風濕性關節炎和一些相關的疾病，如人工心瓣的鈣化，軟組織腫 瘤，尿路結石等。而且檸檬酸磷酸酯對大鼠和小鼠劑量達150umol/kg/day也沒有發生任 何顯著的副作用，經研究表明檸檬酸磷酸酯在體內濃度達1. 5mM(4. 5mg/mL)時也不會影響 細胞的正常功能，如DNA和蛋白質合成的功能(P.A. Turhanen，K.D.Demadis et al. J. Org. Chem，2007，72 :1468-1471)。由于PC具有如此顯著的療效，預計將有很好的市場前景。
檸檬酸磷酸酯目前的合成路線主要有以下幾種 1、 J. Meyer， R. J. Bolen et al. J. Am. Chem. Soc， 1959,81 (9) :2094-2096沖公開了 一種合成方法，該合成方法中，第一步反應會有30%未反應的檸檬酸三乙酯，難以分離，即 使改變溫度，延長反應時間等都不能提高產率。第二、三步后處理困難，產率低，而且用到貴 重金屬鉑，DoWex-50-H+價格也昂貴。 2、W. P. Tew， C.Mahle et al. Biochemistry, 1980， 19 (9) : 1983-1988中公開了一種 合成方法，其合成所用原料價格高，不適合工業化生產，而且催化氫化用了貴重金屬鉑，催 化過程只能氫解去除兩個乙基，使得最后一步后處理困難，還得用柱色譜法分離才能得到 PC。 3、 G.Williams and J. D. Sallis. Analytical Biochemistry,1980，102 :365-373
中公開了一種合成方法，其合成路線復雜，操作困難，反應時間長。第一步產率只有30 35% ，所用試劑較多，離子交換樹脂用量大，價格也昂貴。 4、 A. H. Pankowski， J. D. Meehan et al. Tetrahedron Letters. 1994， 35 (6): 927-930中公開了一種合成方法，此合成方法中所用的檸檬酸三芐酯原料我國市場沒有出 售，其第一步反應直接加五氯化磷固體，這樣使得加料不均勻，在空氣中容易水解，產率低， 只有61%，用鈀碳催化的反應也沒有寫明所用反應條件。 5、P. A. Turhanen，K. D. Demadis et al. J. Org. Chem. 2007， 72 :1468-1471中公開了 一種合成方法，此合成方法步驟多，操作不便，產率低。三個乙基很難水解徹底，最后還得用 Dowex-50w離子交換柱，費用高，不適合工業化生產。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺點，提供一種原料便宜，生產成本低，工藝簡 單，操作方便，轉化率和純度高的檸檬酸磷酸酯的合成方法。
本發明所述的合成方法包括以下步驟
1、把檸檬酸與芐醇在145 19(TC，攪拌反應5 12h，反應后在175 185t:減壓 蒸餾出未反應的芐醇，得油狀液體，然后用無水乙醇重結晶得純凈的檸檬酸三芐酯；
優選反應溫度為160 18(TC，反應時間為6 8h。 2、在N2保護下，把檸檬酸三芐酯溶于苯或環己烷溶劑中，至3 5t:冰浴中，往該 溶液中緩慢滴加溶有PC15的苯溶液，反應溫度維持在2 8°C ，滴加1 4. 5h，滴畢，繼續 攪拌反應0.5 lh，再緩慢往溶液中加水，保持溫度不上升，待有白色固體析出，再攪拌反 應0. 5h，最后抽濾，烘干，即得磷酸檸檬酸二芐酯；
優選反應溫度為3-5t:，滴加時間為2-3h。 3、在蒸餾水中加入磷酸檸檬酸二芐酯和重量比為2-5%的10%的Pd/C，常溫常壓
下催化5 ioh，然后再抽濾，用蒸餾水洗滌，再調ra至7，最后蒸干即得檸檬酸磷酸酯鹽。 優選催化時間為6 8h。 與現有技術相比，本發明的有益效果是 本發明中使用的原料便宜，第一步酯化反應產率達93% ;第二步用的固體PCls反 應前先溶于苯中，更好的避免了其在空氣中水解，反應過程用^保護使得整個過程都有效 防止了 PC15的水解，以及便于控制滴加速率，確保溫度不上升是反應的關鍵，這樣使得第二 步產率由報道的61%提高到86. 3% ;最后一步催化氫化用蒸餾水做溶劑，反應條件溫和， 產率可達100%。若用乙酸乙酯做溶劑則很難把兩個芐基氫解完全，若用乙酸乙酯水= 10 : 0.5 0.7的體積比做溶劑，則會引入一個乙基，使得反應不純，難以分離。
具體實施例方式
本發明將通過以下實施例作進一步說明。
實施例1檸檬酸三芐酯的制備 稱取帶一個結晶水的檸檬酸28g，放于100ml的裝有分水器，回流裝置和攪拌器的 三頸瓶中，再稱芐醇70g倒入該三頸瓶，在165°C油浴攪拌反應8h，然后在油浴185t:下減壓 蒸餾出過量的芐醇，最后乘熱把該油狀物溶于無水乙醇，靜置數小時即析出檸檬酸三芐酯， 再抽濾，烘干即得到純凈的檸檬酸三芐酯，稱得61. 3g，收率為91 % 。所得檸檬酸三芐酯的 技術指標如下 白色固體，m. p. 50 51°C . 力NMR(CDC13) ， S :2. 86(d， J= 15，2H) ，2. 94(d， J= 15，2H) ，5. 07(s，4H) ，5. 10(s，
2H) ，7. 25 7. 35(m， 15H)。 ESI-MS m/z(%) :461 ([M-H]—， 100)。 實施例2檸檬酸三芐酯的制備 稱取帶一個結晶水的檸檬酸28g，放于100ml的裝有分水器，回流裝置和攪拌器的 三頸瓶中，再稱芐醇70g倒入該三頸瓶，在180°C油浴攪拌反應8h，然后在油浴185°C下減壓 蒸餾出過量的芐醇，最后乘熱把該油狀物溶于無水乙醇，靜置數小時即析出檸檬酸三芐酯， 再抽濾，烘干即得到純凈的檸檬酸三芐酯，稱量得62. 7g，收率為93%。
實例3磷酸檸檬酸二芐酯的制備 加入30g實施例1得到的檸檬酸三芐酯和25ml精制的苯于100ml裝有溫度計及 攪拌器的三頸瓶中，在冰浴下攪拌冷卻至4t:，再把液體進樣器中溶有的13. 6gPCl5的苯溶
4液100ml緩慢滴加入該溶液中，溫度維持在4°C ，滴加2h，滴畢，反應攪拌0. 5h，再往其中緩
慢滴加4. 9ml蒸餾水，確保溫度不上升(維持在4°C )，等大部分水滴加完后，會有白色沉淀
生成即為磷酸檸檬酸二芐酯，繼續攪拌反應lh，最后抽濾，用苯洗滌3遍，再用K0HWa0H干
燥器抽干，稱量得25. 2g，收率為86. 3% 。 所得磷酸檸檬酸二芐酯的技術指標為 白色固體，m. p. 121-123°C 力NMR(CD3C0CD3) ， S :3. 58 (s， 4H) ， 5. 26 (s， 4H) ， 7. 52 (m， 10H) ， 10. 74 (s， 2H)。
ESI-MS m/z(%) :451 ([M—H]—， 100)。
實施例4磷酸檸檬酸二芐酯的制備 稱取40g檸檬酸三芐酯和35ml精制的苯于250ml裝有溫度計及攪拌器的三頸瓶 中，在冰浴下攪拌冷卻至4t:，再把液體進樣器中溶有的18gPCl5的苯溶液125ml緩慢滴 加入該溶液中，溫度維持在5t:，滴加3. 5h，滴畢，繼續反應攪拌0. 5h，再往其中緩慢滴加 4. 9ml蒸餾水，確保溫度不上升(維持在5°C )，等大部分水滴加完后，會有白色沉淀生成即 為磷酸檸檬酸二芐酯，再攪拌反應0. 5h，最后抽濾，用苯洗滌2遍，再在KOH\NaOH干燥器中 抽干，稱量得32. 54g，收率為83. 12%。
實施例5檸檬酸磷酸酯鈉鹽的制備 將實例2得到的磷酸檸檬酸二芐酯10g，加入到裝有溫度計及攪拌器的50ml三頸 瓶中，再往該三頸瓶中加入30ml蒸餾水和0. lg 10% Pd/C，在常溫常壓下反應7h，再抽濾， 用蒸餾水洗滌三遍，加入等量的NaOH，濃縮，干燥得到白色固體產率100%。
所得檸檬酸磷酸酯鈉鹽的技術指標為 白色固體，m.p. > 250°C'H NMR(D20) ， S :2. 50 (d， J = 12， 2H) ， 2. 63 (d， J = 12，
2H)。 13C NMR(D20) :S :45. 82， 75. 31， 179. 38， 182. 05。 ESI-MS m/z(%) :271 ([M_H]—，80)。
權利要求
檸檬酸磷酸酯的合成方法，其特征是按以下步驟操作(1)把檸檬酸與芐醇在145～190℃，攪拌反應5～12h，反應后在175～185°C減壓蒸餾出未反應的芐醇，然后用無水乙醇重結晶得純凈的檸檬酸三芐酯；(2)在N2保護下，把檸檬酸三芐酯溶于苯或環己烷溶劑中，至3～5℃冰浴中，往該溶液中緩慢滴加溶有PCl5的苯溶液，反應溫度維持在2～8℃，滴加1～4.5h，滴畢，繼續攪拌反應0.5～1h，再緩慢往溶液中加水，保持溫度不上升，待有白色固體析出，再攪拌反應0.5h，最后抽濾，烘干，得磷酸檸檬酸二芐酯；(3)在蒸餾水中加入磷酸檸檬酸二芐酯和重量比為2～5％的10％的Pd/C，常溫常壓下催化5～10h，然后再抽濾，用蒸餾水洗滌，再調PH至7，最后蒸干得檸檬酸磷酸酯鹽。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征是步驟(1)中檸檬酸與芐醇在160 18(TC，攪 拌反應6 8h。
3. 根據權利要求l所述的方法，其特征是步驟(2)中在N2保護下，把檸檬酸三芐酯溶 于苯或環己烷溶劑中，至3 5t:冰浴中，往該溶液中緩慢滴加溶有PC15的苯溶液，反應溫 度維持在3 5°C ，滴加2 3h h，滴畢，繼續攪拌反應0. 5 lh，再緩慢往溶液中加水，保 持溫度不上升，待有白色固體析出，再攪拌反應0. 5h，最后抽濾，烘干。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征是步驟(3)中催化時間為6 8h。
全文摘要
檸檬酸磷酸酯的合成方法，其特征是把檸檬酸與芐醇在145～190℃，攪拌反應5～12h，反應后在175～185℃減壓蒸餾出未反應的芐醇，然后用無水乙醇重結晶；在N2保護下，把上述產物溶于苯或環己烷溶劑中，至3～5℃冰浴中，往該溶液中緩慢滴加溶有PCl5的苯溶液，反應溫度維持在2～8℃，滴加1～4.5h，滴畢，繼續攪拌反應0.5～1h，再緩慢往溶液中加水，保持溫度不上升，待有白色固體析出，再攪拌反應0.5h，最后抽濾，烘干；把上述產物用重量比為2-5％的10％的Pd/C，在蒸餾水中常溫常壓下催化5～10h，然后再抽濾，用蒸餾水洗滌，調pH至7。本發明原料便宜，反應條件溫和，產率高。
文檔編號C07F9/09GK101696223SQ20091018633
公開日2010年4月21日 申請日期2009年10月27日 優先權日2009年10月27日
發明者余勃, 唐楚穎, 洪挺, 陸豫 申請人:南昌大學;