專利名稱：一種制備羅替戈汀及其衍生物的方法
技術領域：
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種制備羅替戈汀及其衍生物的方法。
背景技術：
帕金森氏病(Parkinson disease, PD)又稱震顫麻痹，是中老年人最常見的中樞神
經系統變性疾病。震顫是指頭及四肢顫動、振搖，麻痹是指肢體某一部分或全部肢體不能自
主運動。其典型癥狀包括運動障礙、震顫和肌肉僵直。 一般在50 65歲開始發病，發病率
隨年齡增長而逐漸增加，60歲發病率約為1%。，70歲發病率達3%。 5%。，我國目前大概有
170多萬人患有這種疾病。目前資料顯示，帕金森氏病發病人群中男性稍高于女性，迄今為
止對該病的治療均為對癥治療，尚無根治方法可以使變性的神經細胞恢復。 帕金森氏病的病因現在還不是很清楚。目前公認其病因是神經細胞的退行性變，
主要病變部位在黑質和紋狀體。黑質和紋狀體里黑質細胞數量的逐漸減少、功能的逐步喪
失，致使一種叫多巴胺的物質減少，從而引起上述癥狀。根據動物實驗和流行病學的結果認
為帕金森氏病與遺傳也有一定的關系。根據發病原因，可把震顫麻痹癥狀分為兩類，一類叫
做原發性震顫麻痹，即找不到明確的原因或者發病原因可能跟遺傳有關系，我們將它叫做
帕金森氏病或帕金森病。另一類叫做繼發性震顫麻痹，即因某種腦炎、中毒(如一氧化碳、
錳、氰化物、利血平中毒、吩噻嗪類和丁酰酞苯類藥物以及三環類抗抑郁等藥物中毒等)、腦
血管病、顱腦損傷、腦腫瘤，等引起，又稱為帕金森氏綜合征或帕金森綜合征、震顫麻痹綜合征。 隨著老齡人口比例及用藥結構的調整，帕金森病的患病人數和抗帕金森病藥物市 場近年出現較大的增長勢頭。2000年全球抗帕金森病藥物銷售額總計15億美元，2004年 為25億美元，總的市場消費每年以25%的速度增長。中國的帕金森氏病患病率和市場發展 與歐美國家相仿，2005年全國1412家樣本醫院帕金森病用藥使用情況分析表明，全國實際 帕金森病用藥銷售額約在4. 2億元人民幣，較上年增長了 11. 45%，縱觀帕金森病的中長期 市場，此類藥物將具有非常大的發展潛力。 目前帕金森氏病主要采用藥物治療和手術治療。在疾病的早期，藥物可以很好地 改善癥狀，最常用也是最有效的藥物是左旋多巴制劑，然而該藥物必須長期服用， 一旦停止 治療，病情則會復發。在最初幾年藥物治療效果最佳，雖然多數病人長期應用仍然有效，但 在長期服用以后，病人會感到藥物有效時間縮短，有些病人會產生"劑末"現象和"開、關"波 動。藥物治療有一定的局限性，通常經過3-5年的治療后病情會變得難以控制，藥物的副作 用與其療效會功過相抵，病人感到日常生活能力受到很大限制。手術治療最大的缺點是易 復發，是不可逆治療，應用較為局限。 羅替戈汀是由德國施瓦茨公司(Schwarz Biosciences)研制，可用于早期繼發性 帕金森病和晚期帕金森病的治療，其商品名為Neupro。 2007年5月美國FDA批準其上市， 它是首個用于治療帕金森氏綜合癥的透皮貼片。研究也發現多巴胺受體激動劑羅替戈汀透 皮貼劑治療早期特發性帕金森病有效，患者耐受良好；并且羅替戈汀透皮貼劑治療早期特發性帕金森病具有以下優勢可連續、持續釋放治療藥物，消除首過效應，提供穩態的血藥 水平，避免了對多巴胺受體的脈沖式剌激，阻止和延緩神經元的變性；減少口服藥物治療的 突然"中斷"狀態；減少服用左旋多巴等藥物易引起的運動波動、開關現象等；增加患者的 依從性和看護者的方便性。 羅替戈汀，(-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]_5_羥基_1， 2， 3， 4-四氫萘，結構如下所示，
OH 其CAS登錄號為92206-54-7，藥學中常用的是其鹽酸鹽，結構如下
OH 現有技術中已有報道的羅替戈汀或其鹽酸鹽的合成工藝路線如下
6
在該合成方法中，要大量使用毒性較大的芐胺、碘丙烷和2- 丁酮，并且需要使用 催化加氫，使得合成成本昂貴；使用酒石酸衍生物進行拆分，產物的光學純度不理想；同時 反應過程中生成的副反應較多，產品不易純化，反應應用得到限制，該合成方法不適合工業 化生產。然而鑒于羅替戈汀及其衍生物有著良好的藥學價值和市場前景，尋找一種方便且 易于控制成本的合成方法是非常有意義的。本發明由此而來。
發明內容
本發明目的在于提供一種新的制備羅替戈汀及其衍生物的方法，解決了現有技術
中羅替戈汀制備成本昂貴、工業化生產困難、收率較低難以純化等問題。 為了解決現有技術中的這些問題，本發明提供的技術方案是 —種制備式(I)的化合物 或其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟 (1)以式(II)的化合物
(2)以2-五元雜環取代乙醇為原料，在合適的試劑、溫度和溶劑條件下，反應得到
式(IV)的化合物; (3)使式(III)的化合物手性拆分后與式(IV)的化合物堿性條件下縮合反應得到
式(V)的化合物； (4)使式(V)的化合物在適當的溫度、溶劑條件下脫甲基保護得到式(I)的化合 物； 其中各式中&選自Cl-8烷基或可被任選取代的芳香基；X選自保護醇羥基的鹵原 子或對甲苯磺酸基、甲基磺酸基；Y選自0、S、N。 優選的，所述方法步驟(3)中式(III)的化合物手性拆分方法包括通過適宜的手
性胺制備式(VI)的有機膦酸；
o o vr o>p、OH 并通過式(VI)的有機膦酸手性拆分式(III)的化合物
NHR
MeO 得到具有手性的式(in')的化合物
NHR
MeO 各式中&選自Cl-8烷基或可被任選取代的芳香基；R2、R3均選自Cl-3的烷基、可 被任選取代的芳香基；Z選自鹵素原子、Cl-4的烷基或可被任選取代的芳香基，且Z在苯環 的鄰位或對位上。 優選的，所述方法中手性胺選自(D/L)-苯丙氨酸、(D/L)-脯氨酸、(D/L)-苯甘氨 酸、(D/L)-對羥基苯甘氨酸、(D/L)-苯乙胺、(D/L)-萘乙胺中的至少一種。
優選的，所述方法步驟(1)中還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅粉、鐵粉、水合 肼、氫氣中的至少一種；其還原氨化反應溫度控制在0-10(TC。 優選的，所述方法步驟(3)中所述堿性環境為至少存在以下一種物質氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、DMAP;所述反應在溶劑選自至少選自甲苯、二甲 苯、四氫呋喃、DMF、匿S0的一種溶劑存在的情況下進行；反應溫度控制在0-50°C 。
優選的，所述方法步驟(4)中脫甲基保護反應的溫度控制在100-180°C ;反應采用 的溶劑選自甲苯、二甲苯、DMF、匿S0的至少一種；使用脫甲基試劑選自氫碘酸、氫溴酸、三 氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物、乙硫醇鈉、氯化鋰中的至少一種。
優選的，所述化合物藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、 乙酸鹽、三氟乙酸鹽；所述化合物藥學上可接受的鹽可通過(I)的化合物 其中各式中&選自Cl-8烷基或可被任選取代的芳香基；Y選自0、 S、 N。
與相應的酸反應得到式(VII)化合物
優選的，所述方法中反應溫度范圍在-10-2(TC ;HR4選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺 酸、乙酸、三氟乙酸；反應溶劑選自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃的至少
一種，反應體系ra值范圍在l-4之間。
本發明所采用的羅替戈汀及其衍生物的合成路線如下
本發明的合成路徑中，首先以甲氧基取代的2-四氫萘酮為起始原料，進行還原氨 化得到甲氧基取代2_(N-取代氨基)_四氫化萘，將上述合成的化合物，在新型的膦酸作 用下，拆分得到手性的甲氧基取代2-(^取代氨基)_四氫化萘，將上述中得到的化合物 (III')在一定的溫度和溶劑條件下，與化合物(IV)反應得到化合物(V)，反應溫度范圍在 0-5(TC。將上述中得到的化合物(V)在一定的溫度、溶劑條件下，脫甲基保護得到化合物 (1)。將上述中得到的化合物(VI)在一定的溫度、溶劑條件下，引入相應的酸得到目標產物 (VII)。其中，合成羅替戈汀及其衍生物的關鍵中間體是具有手性的式(III')的化合物；
III, 相對于現有技術中的方案，本發明的優點是 本發明的生產工藝得到的目標產物的光學純度高，操作簡便，成本較低，收率較 高，污染較小，適于工業化生產。本發明制備得到的羅替戈汀及其衍生物，為一類重要的治 療帕金森病藥物，具有很好的社會效益和經濟效益。
具體實施例方式
以下結合具體實施例對上述方案做進一步說明。應理解，這些實施例是用于說明 本發明而不限于限制本發明的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據具體廠家的條件做 進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。
實施例1羅替戈汀的制備 2_(N-正丙基氨基)_5-甲氧基四氫化萘的制備 5-甲氧基_2-四氫萘酮(3.52克，20毫摩爾)和丙胺(3. 3毫升，40毫摩爾)溶 解于50毫升無水乙醇中，然后加入催化量的對甲基苯磺酸，加熱回流攪拌2 5小時；把 反應混合物冷卻到ot:，攪拌下，慢慢加入硼氫化鈉(1. 14克，30毫摩爾)，然后慢慢升溫至 30°C ，在此溫度條件下繼續攪拌24小時。除去有機溶劑，加入100毫升10%的氫氧化鈉溶 液，攪拌1小時，然后用100毫升二氯甲烷萃取，連續萃取三次。有機溶劑用無水硫酸鈉干 燥，過濾，萃取溶劑得到油狀物3. 2克(62% )。
手性有機膦酸的制備 把1當量的氫氧化鉀乙醇溶液慢慢滴加到1當量的鄰氯苯甲醛和2. 5當量的異丁 醛混合物中，在60 65t:反應過夜，經后處理得到的二醇直接用于后面的反應。在1摩爾 的上述二醇的二氯甲烷溶液中，慢慢滴加1. 5摩爾的三氯氧磷，然后加熱回流5小時，經常 規后處理得到外消旋有機膦酸。把等當量的外消旋有機膦酸和手性胺加熱溶解于l : i的乙醇-水溶液中，慢慢冷 卻下來攪拌過夜，抽濾，固體用水洗滌；把所得到的固體和1 : 5的鹽酸攪拌6小時，抽濾， 固體用水多次洗滌，干燥得到手性化合物。經檢測，[a35 = + 41.6 (c 0.96, MeOH)。
光學活性的2_(N-正丙基氨基)_5-甲氧基四氫化萘的制備 在2-(^正丙基氨基)-5_甲氧基四氫化萘(5.47克，25毫摩爾)和(+)-手性膦 酸(6. 92克，25毫摩爾)中，加入50毫升乙醇和20毫升水，加熱使固體全部溶解，攪拌下， 慢慢冷卻到室溫；繼續攪拌6小時，抽濾，濾餅分別用乙醇、乙醚多次洗滌。在濾餅中加入50 毫升水，用20X氫氧化鈉調節pH為IO，室溫攪拌1小時，然后用50毫升二氯甲烷萃取，連 續萃取三次。有機溶劑用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到光學活性的2-(N-正丙基氨 基)-5-甲氧基四氫化萘，1.04克(38% )。
2-噻吩乙基對甲苯磺酸酯的制備 把2-噻吩乙醇(2. 5克，19. 1毫摩爾)和對甲苯磺酰氯(4. 02克，21. 1毫摩爾)
溶解在50毫升二氯甲烷中，并且冷卻至0°C ;攪拌下，在1小時內慢慢把三乙胺(5. 3毫升，
38. 3毫摩爾)和4-N，N- 二甲基氨基吡啶(48毫克，O. 4毫摩爾)的二氯甲烷溶液滴加到上
述反應混合物中。反應24小時后，把反應混合物倒入冰水中，然后加入30毫升2N鹽酸攪
拌1小時，然后用50毫升二氯甲烷萃取，連續萃取三次；合并有機層，食鹽水洗滌二次，有機
溶劑用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到淡黃色油狀物，5. 12克。 手性2_(N-正丙基氨基_N-(2-噻吩乙基))_5_甲氧基四氫化萘的制備 手性2_(N-正丙基氨基)_5-甲氧基四氫化萘(0. 88克，4毫摩爾)和2_噻吩乙基對甲苯磺酸酯(1.24克，4.4毫摩爾)溶解在30毫升二甲苯中，然后加入無水碳酸鈉(0. 26 克，2. 4毫摩爾)；該反應混合物在氮氣保護下，加熱回流36小時，減壓除去有機溶劑，剩余 物直接柱層析得到，1. 08克，(82% )。 手性-2_(N-正丙基氨基_N-(2-噻吩乙基))_5_羥基四氫化萘的制備 在手性-2-(^正丙基氨基-^(2-噻吩乙基))-5_甲氧基四氫化萘(l.OS克)中
加入48%的氫溴酸30毫升，然后加入回流4小時；冰-鹽浴冷卻至0度，用37%的氨水堿
化，然后用100毫升乙酸乙酯萃取，連續萃取三次；合并有機層，食鹽水洗滌二次，有機溶劑
用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到油狀物，0.94克，(91%，99% ee)。 ^NMR(400MHz， CDC13) :7.12(d， J = 5. 88Hz， 1H) ， 6. 99 (t， J = 7.74Hz，lH)，
6. 94-6. 92(m， 1H) ，6. 83(d， J = 1. 76Hz， 1H) ， 6. 69 (d， J = 7. 56Hz， 1H) ， 6. 61 (d， J =
7. 92Hz ， 1H) ， 3. 02-2. 95 (m， 3H) ， 2. 92—2. 84 (m， 4H) ， 2. 60—2. 56 (m， 3H) ， 2. 24—2. 11 (m， 1H)， 1. 68-1. 61 (m， 1H) ， 1. 55-1. 48 (m， 2H) ， 0. 91 (t， J = 7. 32Hz， 3H) 13CNMR(100MHz， CDC13) :154. 29， 142. 19， 137. 27， 126. 82， 126. 43， 124. 94， 123. 57， 123. 32， 121. 01， 112. 26,57. 47,52. 65,52. 49,31. 77,28. 85,25. 42,23. 69,21. 21， 11. 96.
實施例2羅替戈汀鹽酸鹽的制備
2_(N-正丙基氨基)_5-甲氧基四氫化萘的制備 5-甲氧基-2-四氫萘酮(3.52克，20毫摩爾)和丙胺(3. 3毫升，40毫摩爾)溶解 于50毫升無水乙醇中，然后加入催化量的樟腦磺酸，加熱回流攪拌2 5小時；把反應混合 物冷卻到室溫，加入催化量的鈀碳催化劑，加入硼氫化鉀室溫繼續攪拌24小時。抽濾，除去 鈀碳，用50毫升二氯甲烷洗滌，合并有機液，濃縮得到油狀物3. 3克。
手性有機膦酸的制備 把1當量的鄰氯苯甲醛和2. 5當量的異丁醛混合均勻，控制溫度，慢慢把1當量的 氫氧化鉀乙醇溶液滴加其中，然后在60 65t:反應過夜，萃取濃縮得到二醇直接用于后面 的反應。在1摩爾的上述二醇的二氯甲烷溶液中，慢慢滴加1. 5摩爾的三氯氧磷，然后加熱 回流5小時，經常規后處理得到外消旋有機膦酸。 把等當量的外消旋有機膦酸和D-脯氨酸加熱溶解于1 : 1.2的乙醇-水溶液中， 冷卻下來攪拌過夜，抽濾，固體用水洗滌；把所得到的固體和10%硫酸攪拌6小時，抽濾，固 體用水多次洗滌，干燥得到手性膦酸。 光學活性的2_(N-正丙基氨基)_5-甲氧基四氫化萘的制備 在2-(^正丙基氨基)-5_甲氧基四氫化萘(5.47克，25毫摩爾)和(+)-手性膦
酸(6. 92克，25毫摩爾)中，加入60毫升乙醇和25毫升水，加熱使固體全部溶解，攪拌下，
慢慢冷卻到Ot:;繼續攪拌6小時，抽濾，濾餅分別用乙醇、乙醚多次洗滌。在濾餅中加入50
毫升水，用碳酸鈉調節pH為10，室溫攪拌l小時，然后用50毫升二氯甲烷萃取，連續萃取三
次。有機溶劑用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到光學活性的2- (N-正丙基氨基)-5-甲
氧基四氫化萘，1.08克。 2-噻吩乙基甲磺酸酯的制備 把2-噻吩乙醇(2. 5克，19. 1毫摩爾)溶解在50毫升二氯甲烷中，然后加入三乙 胺(5.3毫升，38.3毫摩爾)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(48毫克，0. 4毫摩爾)，并且冷卻至 0°C ;攪拌下，在1小時內慢慢把的甲磺酰氯(2. 74克，21. 1毫摩爾)液滴加到上述反應混合物中。反應24小時后，把反應混合物倒入冰水中，然后加入30毫升2N鹽酸攪拌1小時， 然后用50毫升二氯甲烷萃取，連續萃取三次；合并有機層，食鹽水洗滌二次，有機溶劑用無 水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到淡黃色油狀物。 手性2_(N-正丙基氨基_N-(2-噻吩乙基))_5_甲氧基四氫化萘的制備 手性2-(^正丙基氨基)-5_甲氧基四氫化萘(0.88克，4毫摩爾)和2_噻吩乙
基甲磺酸酯(0. 91克，4. 4毫摩爾)溶解在30毫升甲苯中，然后加入無水碳酸鈉(0. 26克，
2. 4毫摩爾)；該反應混合物在氮氣保護下，加熱回流36小時，減壓除去有機溶劑，剩余物直
接柱層析得到，1.20克。 手性-2_(N-正丙基氨基_N-(2-噻吩乙基))_5_羥基四氫化萘的制備 把手性-2_(N-正丙基氨基_N-(2-噻吩乙基))_5_甲氧基四氫化萘(1. 08克)溶
解于30毫升甲苯，加入5克三氯化硼乙醚絡合物，然后加入回流4小時；冰-鹽浴冷卻至0
度，用飽和碳酸鈉水溶液堿化，然后用100毫升乙酸乙酯萃取，連續萃取三次；合并有機層，
食鹽水洗滌二次，有機溶劑用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到油狀物，1. 0克。 'HNMR(400MHz， CDC13) :7.12(d， J = 5. 88Hz， 1H) ， 6. 99 (t， J = 7.74Hz，lH)，
6. 94-6. 92(m， 1H) ，6. 83(d， J = 1. 76Hz， 1H) ， 6. 69 (d， J = 7. 56Hz， 1H) ， 6. 61 (d， J =
7. 92Hz ， 1H) ， 3. 02-2. 95 (m， 3H) ， 2. 92—2. 84 (m， 4H) ， 2. 60—2. 56 (m， 3H) ， 2. 24—2. 11 (m， 1H)， 1. 68-1. 61 (m， 1H) ， 1. 55-1. 48 (m， 2H) ， 0. 91 (t， J = 7. 32Hz， 3H) 13CNMR(100MHz， CDC13) :154. 29， 142. 19， 137. 27， 126. 82， 126. 43， 124. 94， 123. 57， 123. 32， 121. 01， 112. 26,57. 47,52. 65,52. 49,31. 77,28. 85,25. 42,23. 69,21. 21， 11. 96.
羅替戈汀鹽酸鹽的制備 手性-2-(N-正丙基氨基-N-(2-噻吩乙基))-5-羥基四氫化萘(l克，3.2毫克) 溶于20毫升無水乙醇中，冰水冷卻，慢慢加入3毫升濃鹽酸；減壓除去乙醇，再加入30毫 升乙醇減壓除去，重復二次，剩余物用二氯甲烷重結晶得目標產物羅替戈汀1. 1克(98% )， 上述實例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人是 能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍。凡根據本發明精
神實質所做的等效變換或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
權利要求
一種制備式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)以式(II)的化合物為原料與適宜的還原劑還原氨化反應得到式(III)的化合物；(2)以2-五元雜環取代乙醇為原料，在合適的溫度和溶劑條件下，反應得到式(IV)的化合物；(3)使式(III)的化合物手性拆分后與式(IV)的化合物堿性條件下縮合反應得到式(V)的化合物；(4)使式(V)的化合物在適當的溫度、溶劑條件下脫甲基保護得到式(I)的化合物；其中各式中R1選自C1-8烷基或可被任選取代的芳香基；X選自保護醇羥基的鹵原子或對甲苯磺酸基、甲基磺酸基；Y選自O、S、N。F2009101861948C00011.tif,F2009101861948C00012.tif,F2009101861948C00013.tif,F2009101861948C00014.tif,F2009101861948C00015.tif
2.根據權利要求l的方法，其特征在于所述方法步驟(3)中式(III)的化合物手性拆分方法包括通過適宜的手性胺制備式(VI)的有機膦酸；<formula>formula see original document page 3</formula>并通過式(vi)的有機膦酸手性拆分式(in)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>得到具有手性的式(nr )的化合物；<formula>formula see original document page 3</formula>各式中&選自Cl-8烷基或可被任選取代的芳香基；R2、R3均選自Cl-3的烷基、可被任選取代的芳香基；Z選自鹵素原子、Cl-4的烷基或可被任選取代的芳香基，且Z在苯環的鄰位或對位上。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述方法中手性胺選自(D/L)-苯丙氨酸、(D/L)-脯氨酸、(D/L)-苯甘氨酸、(D/L)-對羥基苯甘氨酸、(D/L)-苯乙胺、(D/L)-萘乙胺中的至少一種。
4. 根據權利要求l的方法，其特征在于所述方法步驟(1)中還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅粉、鐵粉、水合肼、氫氣中的至少一種；其還原氨化反應溫度控制在0-10(TC。
5. 根據權利要求1的方法，其特征在于所述方法步驟(3)中所述堿性環境為至少存在以下一種物質氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、DMAP ;所述反應在溶劑選自至少選自甲苯、二甲苯、四氫呋喃、DMF、匿S0的一種溶劑存在的情況下進行；反應溫度控制在0-50°C。
6. 根據權利要求l的方法，其特征在于所述方法步驟(4)中脫甲基保護反應的溫度控制在100-180°C ;反應采用的溶劑選自甲苯、二甲苯、DMF、匿S0的至少一種；使用脫甲基試劑選自氫碘酸、氫溴酸、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物、乙硫醇鈉、氯化鋰中的至少一種。
7. 根據權利要求l的方法，其特征在于所述化合物藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽；所述化合物藥學上可接受的鹽可通過(I)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>與相應的酸反應得到式(VII)化合物 <formula>formula see original document page 4</formula>其中各式中&選自Cl-8烷基或可被任選取代的芳香基；Y選自0、 S、 N。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述方法中反應溫度范圍在-10-20°C ;HR4 選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸；反應溶劑選自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃的至少一種，反應體系ra值范圍在l-4之間。
全文摘要
本發明公開了一種制備式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)以式(II)的化合物為原料與適宜的還原劑還原氨化反應得到式(III)的化合物；(2)以2-五元雜環取代乙醇為原料，在合適的試劑、溫度和溶劑條件下，反應得到式(IV)的化合物；(3)使式(III)的化合物手性拆分后與式(IV)的化合物堿性條件下縮合反應得到式(V)的化合物；(4)使式(V)的化合物在適當的溫度、溶劑條件下脫甲基保護得到式(I)的化合物；其中各式中R1選自C1-8烷基或可被任選取代的芳香基；X選自保護醇羥基的鹵原子或對甲苯磺酸基、甲基磺酸基；Y選自O、S、N。該工藝得到的目標產物的光學純度高，操作簡便，成本較低，收率較高，污染較小，適于工業化生產。
文檔編號C07D333/20GK101717392SQ20091018619
公開日2010年6月2日 申請日期2009年10月9日 優先權日2009年10月9日
發明者張燕飛, 楊進, 沈宗旋, 茅冬燕, 陸軍 申請人:蘇州凱達生物醫藥技術有限公司