專利名稱：一種α-肟基脂族酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及有機藥物合成化學領域，具體是一種a -肟基脂族酮的制備方法。
背景技術：
迄今為止，有關a-肟基酮制備專利和文獻較少。國內一種已有的制備方法是將 脂肪酮溶于石油醚中，先通入氯化氫氣體使之酸化，再通入亞硝酸甲酯使發生亞硝化J虧化 反應。反應結束后，減壓蒸出溶媒和未反應完全的脂肪酮，即得a-肟基酮粗制品。過程雖 簡便，但其純度和產率較低，需要一個附加的重結晶過程，且精制產率更低。
US3， 697， 597披露了一種制備a -肟基酮的新方法。該方法是將脂肪酮(如二正 丙基酮)溶于正丁基醚中，加入定量的鹽酸后向其中通入約1/8倍的亞硝酸甲酯氣體，于 3(TC以下進行肟化反應。反應畢，加入定量的2mol/L氫氧化鈉溶液攪拌提取、分層，水層經 用鹽酸酸化后，a-肟基二丙酮以輕油狀物形式沉淀析出。分出油狀物層，經過真空蒸餾并 冷卻后獲得高純度的肟化產品。經第一次堿提后的有機層再依照第一次亞硝化、肟化和堿 提、酸化程序重復進行9次實驗。且每一次試驗中亞硝酸鹽、2mo1.氫氧化鈉的加入量為前 一次的90%。經此10次亞硝化J虧化、堿提、酸中和后，目標物總產量為理論產量的91%。 產品純度較高是該發明方法的主要優點。然而，其缺陷也是顯而易見的！即完成一次合成 實驗需要經過9次相同過程的重復實驗，所耗費的時間過于冗長。而且實驗裝置結構復雜， 操作過程十分繁瑣。因而距離工業化生產要求甚遠。
發明內容
本發明提供了一種a-肟基脂族酮的簡便制備方法，改進后使得原本按 US3， 697， 597方法需要重復8_9次的亞硝化、肟化反應和和后續堿提、酸化等操作過程被簡 化為1次，因而使得制備周期大幅縮短。 本發明的技術方案為將具有alpha-活潑氫的脂族酮溶于異丙醚或正丁基醚或
四氫呋喃中，加入適量的礦酸或有機酸將ra調至1. 5左右，然后向反應瓶中均勻而持續地 通入相當于脂族酮1. 5 1. 8倍摩爾量的亞硝酸甲酯氣體。其間分次補加適量的礦酸或有 機酸，使反應液的ra值逐步提高至2. 5 3. 0。反應至終點后，將反應液用一定濃度和體 積的氫氧化鈉_亞硫酸氫鈉混合溶液分次振搖提起。分出有機層，水層用稀鹽酸或稀硫酸 酸化之PH1 2，使a-肟基酮以油狀物形式自水層中析出。再將油狀物與水層同置冷藏 室結晶過夜。趁冷濾出結晶物，經用冷水洗滌后真空干燥至干，得到高純度的白色鱗片狀結 晶一 a -肟基酮。被堿水提起后的有機相可作為下一批亞硝化_肟化反應溶媒，并可反復 循環套用。
—種a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)、亞硝酸甲酯的制備將亞硝酸鈉水溶液、甲醇放入反應容器內，并不斷滴加稀 硫酸參與反應，生成亞硝酸甲酯氣體； (2)、肟化反應將脂肪酮、有機溶劑和礦酸或有機酸催化劑放入反應容器中，并向反應容器中通入亞硝酸甲酯氣體，在15-35t:下，不斷攪拌，進行肟化反應3-15hr，礦酸或
有機酸催化劑的加入量以維持反應液的ra值為1-3 ; (3)、肟化反應結束后，將反應液移至分液漏斗中，并加入堿溶液進行振搖，靜置，
分出有機層，將堿水層用酸溶液酸化至ra值為2-3，液面出現輕油層，放置過程中輕油層不
斷變厚； (4)、將輕油層和下層的酸化液同置于3-5t:的冷藏室靜止結晶過夜，然后將粗結
晶濾出，并用冷水洗滌至近中性后真空干燥至干，得到白色鱗片狀結晶。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于為使一次肟化反應后少量剩余
的含alpha-活潑氫的脂族酮能夠充分轉化，可將相當于步驟1、2中所用2/5份的亞硝酸
鈉、甲醇、稀硫酸、酸催化劑和反應步驟3中分出的有機層重復進行肟化反應，并重復步驟
(3、4)，得到白色鱗片狀結晶。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于將經歷第一次肟化反應和堿提過程后的并含有少量未作用的含alpha-活潑氫的脂族酮的有機相直接作為下一批肟化反應的有機溶劑，如此實現機溶劑的反復循環套用。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的肟化反應中礦酸或有機
酸催化劑的加入量控制在前2hr內的ra值為1-2，后期肟化反應的ra值為2-3。 所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的脂肪酮選用羰基a-位
炭原子上有活潑氫的脂肪族酮、脂環族酮、芳基脂族酮、雜環基脂族酮和雜環酮；所述的有
機溶劑選用乙醚、甲基乙基醚、正丙基醚、正丁基醚、異丙基醚、叔丁基醚、正戊基醚、四氫呋
喃和/或二氧六環；所述的礦酸或有機酸催化劑溶液選用硫酸、鹽酸、氯化氫氣體、磷酸、甲
酸、乙酸、甲磺酸和/或對甲基苯磺酸；所述的堿溶液選用氫氧化鈉(或鉀)水溶液或氫氧
化鈉(或鉀)+亞硫酸(氫)鹽混合水溶液；所述的酸溶液選用鹽酸、硫酸或磷酸；所述的亞
硝酸甲酯也可用亞硝酸乙酯、亞硝酸丙酯、亞硝酸丁酯或亞硝酸戊酯或亞硝酸戊酯異戊酯代替。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的脂肪酮與亞硝酸甲酯的摩爾比為l : l-2;所述的脂肪酮與有機溶劑的摩爾比為l : 0. 1-20 ;所述的堿溶液與亞硝
酸甲酯的摩爾比為i : i-i.7。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的氫氧化鈉或鉀的濃度為0. 5-5mol/L，亞硫酸氫鹽溶液的濃度為0. 1_5% ;所述的氫氧化鈉或鉀與亞硫酸氫鹽溶液的
摩爾比例為i : o. 002 i : o.i。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選用正丁基醚、異丙基醚或四氫呋喃；所述的礦酸或有機酸催化劑溶液選用硫酸、鹽酸、磷酸或對甲基苯磺酸。 所述的a -肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的脂肪酮與亞硝酸甲酯的摩爾比為i : i. l-i.5 ;所述的脂肪酮與有機溶劑的摩爾比為1 : 0. 5-5 ;所述的堿溶液與
亞硝酸甲酯的摩爾比為i : i-i.4。 本發明的反應式為
_ R-0-N=0
ROH 式中，R為l-n個碳原子的烷基，n = 1，2，3......; R'、R"分別為l-n個碳原子烷基，n = 1，2，3......，且R'=或半R"。 本發明對礦酸或有機酸催化劑的用量實行總量控制和適時、分次加入的辦法，再 輔之以其他相匹配的溫度、通氣速度等條件，使得原本按US 3， 697， 597的方法需要重復9 次相同過程的實驗操作簡化為一次操作完成。使操作步驟變得簡單易行，由于實驗周期被 大幅度縮短(85%以上)，因此，無論是實驗室或工業生產規模，改進后的綜合成本將遠遠 降低；本發明技術對酸化后所形成的輕油層進行直接冷卻結晶，過濾結晶物并經冷水洗滌 后真空干燥至干，使得產物為鱗片狀結晶體，且純度更高。
具體實施方式
實施例1 : a -肟基戊酮-3的制備方法 (1)、制備亞硝酸甲酯將87. 1克(折純1. 25mol.)的亞硝酸鈉和100ml水依次 投入500ml配有密封攪拌器、溫度計、冷凝器(頂部連接氣體導出管)和恒壓滴液漏斗的四 口反應瓶中，攪拌至全溶后再加入55ml甲醇，并向反應瓶中不斷滴加130ml濃度為5mo1 1/ L硫酸，使產生亞硝酸甲酯氣體； (2)、亞硝化 肟化反應；于另一只裝有密封攪拌器、溫度計、亞硝酸甲酯氣體導入 和導出管的500ml四口瓶中，一次投入87. 3克(1. Omol)戊酮_3、230ml異丙醚和5. 0ml對 甲基苯磺酸。亞硝酸甲酯氣體經過氣體導出管、鼓泡器和緩沖瓶后被導入肟化反應瓶中，控 制反應溫度在15-35t:范圍內，使亞硝酸甲酯氣體與戊酮-3發生亞硝化-肟化反應；
(3)、肟化反應結束后，將反應液轉入1000ml分液漏斗中，并用濃度為2. 5mol/L氫 氧化鈉+亞硫酸氫鈉(0.5%)水溶液550ml分次振搖提起、靜置后分出有機層，黃色堿水層 用冷的10%稀硫酸或6mol/L稀鹽酸酸化至ra2-3，液面很快出現黃色輕油層，放置過程中 油層不斷變厚； (4)、將輕油層和酸化水層同置于1(TC以下冷藏室靜止結晶過夜，然后將粗結晶濾 出，并用冷水洗滌至近中性后置于放有五氧化二磷的干燥器中真空干燥至干，得到90. 3克 白色鱗片狀結晶； 純度99. 2% ;熔點57. 9°C -58. 4°C ;
產物元素分析結果 理論值C :52. 13 ;H :7. 88 ;N :12. 21 ;0 :27. 78 ;
測定值C :52. 12 ;H :7. 88 ;N :12. 21 ;0 :27. 27 ; (5)、反應步驟3中堿提后分出有機層中尚有部分未反應的戊酮-3，為使其充分反
6應，重復步驟(1、2)，用相當于步驟(1、2)中2/5份的亞硝酸鈉、甲醇、稀硫酸和對甲基苯磺酸進行第二次肟化反應，并將亞硝化反應液用180ml相同濃度的氫氧化鈉+亞硫酸氫鈉水
溶液振搖提取、靜置，分出有機層，堿水層用稀硫酸酸化至ra值為2-3，液面很快出現輕油
層，放置過程中油層不斷變厚；將將輕油層和下方的酸化水層依次作冷卻結晶、過濾、洗滌和干燥處理，又獲得9. 7克白色鱗片狀結晶；
純度98. 8% ;熔點57. 2-58. 5°C ;
產物總收率86. 1%。
實施例2 : a -肟基戊酮-3的制備方法 為簡化制備操作，在連續制備或生產條件下可以將上一批一次堿提取后的有機層直接作為下一批肟化反應的有機溶媒(若有體積損耗，則補充等量的新鮮有機溶媒)；下一批肟化反應所用各種原料、試劑和助劑的來源、投料量與實例1相同，依照實例1中的步驟(1 4)進行操作，獲得103. 7g克白色磷片狀結晶。純度99. 1% ;熔點57. 7-58. 5°C ;總收率89. 21%。
權利要求
一種α-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、亞硝酸甲酯的制備將亞硝酸鈉水溶液、甲醇放入反應容器內，并不斷滴加稀硫酸參與反應，生成亞硝酸甲酯氣體；(2)、肟化反應將脂肪酮、有機溶劑和礦酸或有機酸催化劑放入反應容器中，并向反應容器中通入亞硝酸甲酯氣體，在15-35℃下，不斷攪拌，進行肟化反應3-15hr，礦酸或有機酸催化劑的加入量以維持反應液的PH值為1-3；(3)、肟化反應結束后，將反應液移至分液漏斗中，并加入堿溶液進行振搖，靜置，分出有機層，將堿水層用酸溶液酸化至PH值為2-3，液面出現輕油層，放置過程中輕油層不斷變厚；(4)、將輕油層和下層的酸化液同置于3-5℃的冷藏室靜止結晶過夜，然后將粗結晶濾出，并用冷水洗滌至近中性后真空干燥至干，得到白色鱗片狀結晶。
2. 根據權利要求l所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于為使一次肟化反 應后少量剩余的含alpha-活潑氫的脂族酮能夠充分轉化，可將相當于步驟1、2中所用2/5 份的亞硝酸鈉、甲醇、稀硫酸、酸催化劑和反應步驟3中分出的有機層重復進行肟化反應， 并重復步驟(3、4)，得到白色鱗片狀結晶。
3. 根據權利要求l所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于將經歷第一次肟 化反應和堿提過程后的并含有少量未作用的含alpha-活潑氫的脂族酮的有機相直接作為 下一批肟化反應的有機溶劑，如此實現機溶劑的反復循環套用。
4. 根據權利要求l所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的肟化反應中礦酸或有機酸催化劑的加入量控制在前2hr內的ra值為l-2，后期肟化反應的ra值為2-3。
5. 根據權利要求l所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的脂肪酮選 用羰基a -位炭原子上有活潑氫的脂肪族酮、脂環族酮、芳基脂族酮、雜環基脂族酮和雜環酮；所述的有機溶劑選用乙醚、甲基乙基醚、正丙基醚、正丁基醚、異丙基醚、叔丁基醚、正戊 基醚、四氫呋喃和/或二氧六環；所述的礦酸或有機酸催化劑溶液選用硫酸、鹽酸、氯化氫 氣體、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸和/或對甲基苯磺酸；所述的堿溶液選用氫氧化鈉(或鉀) 水溶液或氫氧化鈉(或鉀)+亞硫酸(氫)鹽混合水溶液；所述的酸溶液選用鹽酸、硫酸或 磷酸；所述的亞硝酸甲酯也可用亞硝酸乙酯、亞硝酸丙酯、亞硝酸丁酯或亞硝酸戊酯或亞硝 酸戊酯異戊酯代替。
6. 根據權利要求l所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的脂肪酮與亞硝酸甲酯的摩爾比為l : l-2;所述的脂肪酮與有機溶劑的摩爾比為i : 0. l-20;所述的 堿溶液與亞硝酸甲酯的摩爾比為i : i-i.7。
7. 根據權利要求4所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的氫氧化鈉 或鉀的濃度為O. 5-5mol/L，亞硫酸氫鹽溶液的濃度為0. 1_5%;所述的氫氧化鈉或鉀與亞硫酸氫鹽溶液的摩爾比例為i : o. 002 i : o. i。
8. 根據權利要求4所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑 選用正丁基醚、異丙基醚或四氫呋喃；所述的礦酸或有機酸催化劑溶液選用硫酸、鹽酸、磷 酸或對甲基苯磺酸。
9. 根據權利要求5所述的a-肟基脂族酮的制備方法，其特征在于所述的脂肪酮與亞硝酸甲酯的摩爾比為i : 1.1-1.5 ;所述的脂肪酮與有機溶劑的摩爾比為1 : 0.5-5;所述的堿溶液與亞硝酸甲酯的摩爾比為i : i-i.4。
全文摘要
本發明公開了一種α-肟基脂族酮的制備方法，包括以下步驟亞硝酸甲酯氣體的制備、亞硝酸甲酯氣體與脂肪酮在有機溶劑中，在礦酸或有機酸催化劑的作用下一次性地完成亞硝化-肟化反應，反應液通過堿提、酸中和、冷卻結晶、過濾、洗滌和干燥處理，獲得白色鱗片狀結晶產物。本發明對酸催化劑實行總量控制和適時、分次加入的辦法，再輔之以與之匹配的溫度及通氣條件，從而避免了需要反復多次地進行亞硝化-肟化反應和后續分離提純操作，使得實驗周期被大幅度縮短。操作簡便、周期短、成本低、產品純度高是本發明的主要特點。
文檔編號C07C249/00GK101693671SQ20091018485
公開日2010年4月14日 申請日期2009年10月16日 優先權日2009年10月16日
發明者季俊虬, 李孝常, 陳軍, 高美華 申請人:合肥立方制藥有限公司;