專利名稱：一種2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3， 5-三溱的制備方法，其主要 用作肽偶合試劑。
背景技術：
2-氯-4， 6-二甲lL^-l, 3， 5-三嗪(下文簡稱二取代三嗪)最早在1987 年被用作合成肽鍵過程中的偶合試劑，其偶合效率和收率高，而且能夠保持 反應物原有的旋光性，被認為是一種穩定的而且活性極強的肽(縮氨酸)偶 合試劑，也可用于復雜天然產物中酰胺鍵的合成。相比較于其他種類的偶合 試劑，二取代三嗪的價格相當低廉。
授權公告為CN100379729C，名稱為《硝基化合物及其在培美曲塞制備 中的應用》的中國發明專利公開了培美曲塞二鈉的合成方法，路線中用二取 代三溱作為肽偶合試劑，并且收到了良好的效果。目前，國內有兩家乂>司有 二取代三溱產品出售1、北京精益化工有限7〉司，其產品為小量試劑級，沒 有給出技術指標；2、常州武進卜戈化工有限公司，產品含量不高，沒有達到 合成培美曲塞原藥的標準。國外除禮來公司以外，其他公司一般都是實驗室 自己合成小試使用，未見大量生產的報道。禮來公司最早將二取代三嗪用于 合成培美曲塞，從而大大拓展了二取代三嗪的市場，因為這個發現，4吏得后 來很多包含多肽或者有類似結構的新藥合成中，如依替米貝，都應用二取代 三溱作為偶合試劑，并且收到很好的效果。依替米貝(ezetimibe,艾澤庭， Ezetrol)是一種新型的降脂藥，美國FDA于2002年批準上市。2004 ^l替 米貝榮獲在波士頓舉行的第3屆美國藥理學年度頒獎大會授予的"年度心血 管藥物"。到2008年底，依替米貝銷售額至少可達5億美元。鑒于國內外市 場對于二取代三嗪的需求，急需開發一種生產方〗更，成本低的工藝方法來生 產2-氯-4, 6-二甲lL^-l, 3， 5-三溱，以滿足市場的需求。
目前的二取代三溱的合成方法主要有兩種， 一種是用三聚氯氰、碳酸鈉、 甲醇和水作為原料合成2-氯-4， 6-二曱氧基-l， 3， 5-三嗪的方法 (J.Am.Chem.Soc.，1995，117，20.)。此合成反應過程需加熱回流，副產物單取 代三溱和三取代產物三溱的含量高，因此合成目標產物的成本加大，不能滿 足工業化需求。
另一種是用三聚氯氰，甲醇鈉作為原料，曱苯作溶劑合成2-氯-4， 6-二曱
31^-1， 3， 5-三漆的方法(J.Mater.Chem.，2000,10,867-871.)。此方法缺點是 單取代三臻和三取代三,的產物含量高，反應過程需要降溫，用作溶劑的曱 苯毒性大，后處理也比乾寐煩。此方法也不適合工業化生產。
本發明提供一種2-氯-4, 6-二甲狄-1， 3， 5-三溱的制備方法，目的是 解決現有2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3, 5-三溱的制備方法副產物含量高和不適 合工業化生產的問題。
為達到上述目的，本發明采用的技術方案是 一種2-氯-4, 6-二甲lt^-l， 3， 5-三溱的制備方法，主要由下列步驟構成
第一步將碳酸氫鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-P-環糊精混合均勻， 得到反應液，其中，水與碳酸氫鈉的質量比為1:3 ~ 1:10;
第二步在0~30*€條件下，向第一步得到的反應液中緩慢滴加溶有三聚 氯氰的曱醇溶液，生成單取代三溱，反應方程式如下
其中，三聚氯氰與曱醇的質量比為0.3 ~ 0.6:1，三聚氯氰與碳酸氬鈉的質 量比為0.7 ~ 0.9:1;
第三步將溫度升高至35 70X:，使第二步生成的單取代三溱繼續反應 生成二取代三溱，得到含有二取代三嗪的混合物，其反應方程式如下
上述技術方案中的有關內容解釋如下
1、 上述方案中，將所述K戈三溱的混合物冷卻至25X:,用水洗不溶性 物質，然后離心得到固體即為二取代三噪粗品。
2、 上述方案中，將所述二取代三噪粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其 完全溶解，然后水洗分液兩次，分掉7jc層，有機相冷卻結晶后干燥得二取代 三嚷，其中二取代三溱與石油醚的質量比例為32 ~ 38:100。
由于上述技術方案運用，本發明與現有技^M目比具有下列優點和效果 1、本發明加入羥丙基-P-環糊精作為催化劑，由于羥丙基-P-環糊精對
發明內容反應物起到了助溶作用，使三聚氯氰完全溶于水，加快了反應。并且羥丙基-P-環糊精作為一種添加劑，對反應起到了催化作用。因此產物二取代三溱收 率大幅度上升，單取代三溱和三取代三溱顯著降低，并且縮短了反應時間， 對反應溫度的要求也沒有不加入羥丙基-P-環糊精時那么嚴格。
2、 本發明通過改變原料、新增一種新型環狀大分子催化劑羥丙基-P-環 糊精(HP- P -CD )和改變加料方式，降低溫度和反應時間，將目標產物含量 提高到99.0%以上。關^i控制了雜質單取代、三取代三嗪的含量小于0.1%, 使得產品可以直接用于原藥的合成。這種直接生產高純度的二取代三嗪的技 術填補國內這方面技術的空白。
3、 本發明在加料方式上選用先加入水、碳酸氫鈉和催化劑羥丙基-P-環 糊精，然后在室溫(0~300下滴加三聚氯氰的曱醇溶液，不需要人為降溫。
4、 本發'明本工藝采用新的跟蹤反應方法(氣相跟蹤)，使得單取代三取 代雜質小于0.1%,產物二取代三溱可直接用于制造原藥和成藥。
5、 本發明采用重結晶的純化方法，使用石油醚作為溶劑，產品純度大于 99%，石油醚可以回收再利用。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述
實施例一 一種2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三溱的制備方法 所用材料三聚氯氰240kg;羥丙基-P-環糊精(HP-P-CD): 18Kg; 曱醇600kg;碳酸氫鈉327kg;水100kg;石油醚600kg
工藝流程(l)合成反應2000L反應釜潔凈，尾氣吸收裝置到位，溫 度計等顯示正常。向反應釜中加入碳酸氫鈉327kg,水100kg，催化量的 催化劑HP- P -CD 18Kg，然后將240kg三聚氯氰溶于600Kg曱醇中，攪拌使 三聚氯氰完全溶解。(25-30C)下往反應體系中慢慢滴加三聚氯氰的甲醇溶 液，滴加過程始終控制反應溫度為25-30"C。這時反應體系有大量氣泡生成(緩 慢滴加，控制反應溫度以免反應過于劇烈，因為反應體系有大量C02生成， 會引起沖料)。全部加完后，在25 30"C下反應1小時，(同時氣相跟蹤原料 反應情況)，當原料已經反應完全(為單取代產物)時，慢慢升高反應體系的 溫度到40*C (40-70X:)度，M體系中有大量白色粘稠物生成，反應3小時 后氣相 反應情況，若單取代產物未全部反應為雙取代產物則每1個小時 氣相跟蹤檢測反應一次。當單取代產物含量達到3"/。以下時，每半小時氣相跟 蹤反應一次，直到單取4JC^應產物含量在0.1。/。左右(結束反應，整個期間的反應時間約為8-9小時，根據氣相的檢測結果來定)。
(2) 水洗離心將反應混合物冷卻到251C左右，然后將^混合物(分 批水洗)加入7JC解釜中(2000L蚤中加入約600L水降溫到IOC (0-10度) 以下水洗，反應混合物中會有大量白色不溶物。然后用大量水不斷沖洗不溶 物，水洗完畢后攪拌10-15分鐘后離心。離心后7jC層除去反應體系的無機鹽， 回收催化劑HP-P-CD。離心后的白色固體即為二取代三秦粗品。合并幾次分 批水洗，離心后的粗品，然后進行重結晶。
(3) 重結晶離心完畢后，將二取代三溱粗品加入到600kg石油醚中， 加熱升溫使其完全溶解，水洗分液兩次，分掉水層，有M目冷卻結晶，有大 量白色固體析出，過濾得白色產品。然后將白色產品加入雙錐中干燥。石油 醚母液蒸發濃縮得粗品，然后加入反應釜中，再加入適量的石油醚加熱升溫 使其溶解，水洗分液兩次，分掉水層，有機相冷卻結晶，過濾得白色產品， 加入雙錐中千燥后得產品(石油醚母液常壓蒸餾回收，約能回收石油醚 400kg)。兩次產品總重量214kg左右，產率為93%，含量>99%。產品為白 色固體！(干燥時間約為12小時~15小時)。
實施例二 一種2-氯-4, 6-二曱|^-1, 3， 5-三溱的制備方法 一種2-氯-4, 6-二甲lL基-l， 3, 5-三溱的制備方法，由下列步驟構成 第一步將碳酸氳鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-0-環糊精混合均勻，
得到反應液，其中，水與碳酸氫鈉的質量比為1:9;
第二步在10 15X:條件下，向第一步得到的反應液中緩慢滴加^T三
聚氯氰的甲醇溶液，生成單取代三溱，反應方程式如下
其中，三聚氯氰與曱醇的質量比為0.35:1，三聚氯氰與碳酸氫鈉的質量 比為0.9:1;
第三步將溫度升高至65t:，使第三步生成的單取代三溱繼續反應生成 二取代三喚，得到含有二取代三溱的混合物，其反應方程式如下
6第四步將所述二取代三嗪的混合物冷卻至25C用水洗不溶性物質， 然后離心得到固體即為二取代三溱粗品。
第五步將所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其完全溶 解，然后水洗分液兩次，分掉水層，有機相冷卻結晶后干燥得二取代三溱， 其中二取代三溱與石油醚的質量比例為35:100。
實施例三 一種2-氯-4, 6-二曱lL^-l， 3， 5-三溱的制備方法
一種2-氯-4， 6-二甲|^-1, 3, 5-三溱的制備方法，由下列步驟構成
第一步將碳酸氳鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-P-環糊精混合均勻， 得到反應液，其中，水與碳酸氳鈉的質量比為1:4;
第二步在20X:糾下，向第一步得到的反應液中緩慢滴加絲三聚氯 氰的曱醇溶液，生成單取代三嗪,；
其中，三聚氯氰與甲醇的質量比為0.6:1，三聚氯氰與碳酸氬鈉的質量比 為0.7:1;
第三步將溫度升高至40C使第三步生成的單取代三噪繼續^^應生成 二取代三溱，得到^^有二取代三溱的混合物。
第四步將所述二取代三溱的混合物冷卻至25X:,用水洗不溶性物質， 然后離心得到固體即為二取代三溱粗品。
第五步將所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其完全溶 解，然后水洗分液兩次，分掉7jc層，有才;i^目冷卻結晶后干燥得二取代三溱，
其中二取代三溱與石油醚的質量比例為38:100。
上述實施例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項 技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保 護范圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明 的保護范圍之內。
權利要求
1、一種2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制備方法，其特征在于主要由下列步驟構成第一步將碳酸氫鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-β-環糊精混合均勻，得到反應液，其中，水與碳酸氫鈉的質量比為1∶3～1∶10；第二步在0～30℃條件下，向第一步得到的反應液中緩慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成單取代三嗪，反應方程式如下其中，三聚氯氰與甲醇的質量比為0.3～0.6∶1，三聚氯氰與碳酸氫鈉的質量比為0.7～0.9∶1；第三步將溫度升高至35～70℃，使第二步生成的單取代三嗪繼續反應生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反應方程式如下
2、 根據權利要求1所述的2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三喚的制備方法， 其特征在于將所述二取代三漆的混合物冷卻至25"C，用水洗不溶性物質，然 后離心得到固體即為二取代三嗪粗品。
3、 根據權利要求2所述的2-氯-4， 6-二曱lL^-l， 3, 5-三溱的制備方法， 其特征在于將所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其完全溶解， 然后水洗分液兩次，分掉水層，有機相冷卻結晶后干燥得二取代三溱，其中二 取4戈三漆與石油醚的質量比例為32~38:100。
全文摘要
一種2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制備方法，主要由下列步驟構成第一步將碳酸氫鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-β-環糊精混合均勻，得到反應液，其中，水與碳酸氫鈉的質量比為1∶3～1∶10；第二步在0～30℃條件下，向第一步得到的反應液中緩慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成單取代三嗪，其中，三聚氯氰與甲醇的質量比為0.3～0.6∶1，三聚氯氰與碳酸氫鈉的質量比為0.7～0.9∶1；第三步將溫度升高至35～70℃，使第三步生成的單取代三嗪繼續反應生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。本發明所使用的原料價格低廉，生產材料成本降低。本發明與現有技術相比，其工藝操作簡單，目標產物收率更高，更適合工業化生產。
文檔編號C07D251/26GK101624379SQ20091018198
公開日2010年1月13日 申請日期2009年7月29日 優先權日2009年7月29日
發明者萬學明, 于清萍, 立 章, 莉 許 申請人:蘇州永拓醫藥科技有限公司